靶向藥米哚妥林可用於治療急性淋巴細胞白血病

2017年4月28日，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了一種治療急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）的新藥——米哚妥林（通用名：midostaurin，商品名：Rydapt^®，由諾華公司生產）。這是一個口服多靶向激酶抑制劑，用於治療新診斷的攜帶FLT3突變的急性髓系白血病成人患者^[1]。

與此同時，FDA還批准了FLT3突變檢測試劑盒（LeukoStrat CDx FLT3 Mutation Assay，由Invivoscribe Technologies公司生產），作為伴隨診斷，通過檢測急性髓系白血病患者的FLT3基因突變，篩選出適合米哚妥林治療的患者。

此外，米哚妥林也被批准用於患有某些型別罕見血液障礙的成年患者的治療，包括侵襲性系統性肥大細胞增生症（ASM）、伴有血液腫瘤的系統性肥大細胞增生症（SM-AHN）和肥大細胞白血病（MCL）。

米哚妥林是第一個獲批與化療相結合治療急性髓系白血病的靶向療法，也是20多年來急性髓系白血病領域的首個重大突破。

什麼是FLT3突變的急性髓系白血病？

急性髓系白血病是一種快速進展的癌症，在血液和骨髓中出現過多的白細胞。大約30％的急性髓系白血病攜帶FLT3突變。

FLT3全稱為FMS樣酪氨酸激酶3，又叫CD135。在體內，當FLT3配體與FLT3受體結合後，會導致FLT3受體二聚化或自磷酸化，訊號向下遊傳導，抑制腫瘤細胞凋亡，並刺激腫瘤細胞增殖和分化。因此，FLT3突變在急性髓系白血病中預示著疾病緩解期短、容易復發。而急性髓系白血病一旦復發，患者的生存期會變的非常短。

什麼是米哚妥林？

米哚妥林是吲哚並咔唑和星形孢菌素的直接衍生物，屬於多激酶抑制劑，可以靶向細胞中多種蛋白質，阻斷幾種促進細胞生長的酶，從而發揮抗腫瘤作用。

在急性髓系白血病中，米哚妥林除了靶向FLT3突變，還可以作用於絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶C、VEGFR-2、c-KIT和PDGFRα/β受體等，這些突變都與急性髓系白血病相關。此外，在侵襲性SM中，米哚妥林可靶向一種稱為KIT D816V的蛋白。

在靶向FLT3抗原時，米哚妥林能夠與FLT3配體競爭性結合FLT3受體，從而阻斷FLT3訊號通路，加快腫瘤的凋亡，並促進癌細胞分化，發揮療效。

療效證據：死亡風險降低了22％

米哚妥林的獲批主要基於一項國際多中心III期臨床試驗，研究者在美國血液病學會（ASH）2015年年會上公佈了結果。研究納入717例18歲～60歲、新診斷的FLT3突變陽性急性髓系白血病患者，隨機分配進行米哚妥林+標準化療（柔紅黴素+阿糖胞苷）或安慰劑+標準化療。

結果顯示，與安慰劑相比，米哚妥林使死亡風險降低了23％。診斷4年後，接受米哚妥林治療的患者，超過一半（51.4%）仍然生存。兩組患者治療後，能夠進行幹細胞移植的比例類似，所需治療的時間也類似^[1]。

不良反應：需警惕肺損傷

急性髓系白血病患者中米哚妥林常見的副作用包括髮熱性中性粒細胞減少、噁心、粘膜炎、嘔吐、頭痛、瘀點、肌肉骨骼疼痛、流鼻血、器械相關感染、高血糖和上呼吸道感染。

對藥物中其他成分過敏的患者不應用此藥，孕婦或哺乳期女性也不應服用此藥。

在用米哚妥林單藥治療或聯合化療的患者中，曾發生過間質性肺病，其中一些是致命的。FDA建議醫生注意監測，一旦患者出現肺損傷跡象或症狀，應停止使用米哚妥林。

如何使用米哚妥林？

根據獲批的產品說明書，米哚妥林的推薦用法及用量如下：

推薦給藥劑量：誘導治療中，在第8天至第21天使用阿糖胞苷和柔紅黴素治療，每天口服50 mg米哚妥林2次；鞏固治療中，在第8天至第21天使用高劑量阿糖胞苷和柔紅黴素治療，每天口服50 mg米哚妥林2次。
在口服該藥治療前，可以預防性服用止吐藥以減少噁心和嘔吐。

伴隨著基因檢測技術的進步，急性髓系白血病不再被視作單一疾病，而是一組不同基因突變的疾病。假設兩例急性髓系白血病患者，在顯微鏡下看，也許得的是同樣的白血病，但從基因層面看，他們的基因突變和臨床特徵都完全不一樣，所需要的治療也並不一樣。

儘管米哚妥林尚未在我國上市，但它和其他針對急性髓系白血病相關基因突變的靶向藥，代表了急性髓系白血病精準治療的未來。

參考文獻

Food and Drug Administration.FDA approves new combination treatment for acute myeloid leukemia[DB/OL].https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm555778.htm,2017-04-28/2018-11-20.