肝癌靶向治療領域的重要突破：甲磺酸侖伐替尼

近年來，新興的分子靶向藥物一直是抗癌圈的潛力股。它們就像是身體裡的“生物導彈”，可以精確地針對某一致癌位點進行“高階定製”。

靶向藥物進入體內後，會瞄準這個特殊位點精準打擊，讓腫瘤細胞特異性死亡，而且極少波及周圍的正常組織細胞，彌補了放化療“殺敵一千，自損一百”的缺陷。

尤其對於無法手術、放化療效果不好的晚期肝癌而言，靶向藥物一直是研究的熱點，但遲遲沒有新的進展出現。

今天要介紹的就是 2018 年剛在肝癌靶向治療領域取得重大突破的“新星”——甲磺酸侖伐替尼（也稱侖伐替尼，lenvatinib）。

侖伐替尼：十年磨一劍的“新晉黑馬”

自 2007 年在美國獲批上市以來，索拉非尼長期佔據著肝癌治療的“霸主”地位，也是目前中國唯一獲批治療晚期肝癌的分子靶向藥物。​

​直到 2018 年 3 月，肝癌治療界突然殺出了一匹“黑馬”，基於 2018 年初發表的一項 III 期臨床試驗，日本批准了甲磺酸侖伐替尼（商品名 Lenvima，樂衛瑪）作為不可手術切除的肝細胞癌的一線治療藥物^[1]。這也是侖伐替尼的“世界首批”。

2018 年 8 月，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准侖伐替尼用於不可切除的肝細胞癌患者的一線治療^[2]。

2018 年 9 月 4 日，中國國家藥品監督管理局 （NMPA） 也正式批准甲磺酸侖伐替尼上市，用於一線治療既往未接受過全身系統治療的無法切除的肝細胞癌患者。我國晚期肝癌患者從此有了新的選擇。

這個藥究竟是何方神聖，竟能先後在日本、美國和國內得到快速審批？

侖伐替尼打破了索拉非尼的壟斷地位

這項發表在國際權威期刊《柳葉刀》上的 III 期臨床試驗，名叫“REFLECT 研究”^[3]，是一項全球性多中心臨床研究，評估了甲磺酸侖伐替尼一線治療不可切除性肝細胞癌的療效和安全性，並與索拉非尼進行了對比。

資料顯示，索拉非尼組的中位總生存期為 12.3 個月，而甲磺酸侖伐替尼組的中位總生存期為 13.6 個月。這說明，甲磺酸侖伐替尼在延長生存時間方面毫不遜於索拉非尼。

同時，與索拉非尼相比，甲磺酸侖伐替尼在無進展生存期（7.4個月 vs 3.7個月）、疾病進展時間（8.9個月 vs 3.7個月）、客觀緩解率 ( 24% vs 9% ) 等指標上，都交出了更優秀的答卷。

也就是說，晚期肝癌患者在使用這個口服藥物後，能有效控制疾病進展、獲得高質量生存的時間幾乎是索拉非尼的兩倍！

此外，甲磺酸侖伐替尼還能有效延緩症狀惡化，手足綜合徵、脫髮、腹瀉等不良反應的發生率也少於索拉菲尼。

一句話總結：甲磺酸侖伐替尼並不比索拉非尼差，甚至在腫瘤控制、提高生存質量方面更勝一籌！從此，甲磺酸侖伐替尼打破了索拉非尼在晚期肝癌靶向治療領域長達 11 年的壟斷地位。

侖伐替尼的作用原理

甲磺酸侖伐替尼是一種口服多受體酪氨酸激酶 (receptor tyrosine kinase, RTK) 抑制劑。

“酪氨酸激酶”就像癌細胞的肥料，與癌細胞的生長密切相關。研究顯示^[4]，超過一半癌基因和癌基因產物都和酪氨酸激酶的活性有關。“酪氨酸激酶抑制劑”便是通過阻斷當中的分子機制，達到抑制腫瘤生長的目的。

甲磺酸侖伐替尼還是個“多面手”，可以同時抑制幾種不同靶點的活性：包括血管內皮生長因子受體 (vascular endothelial growth factor receptor, VEGF) 、成纖維細胞生長因子受體 (fibroblast growth factor receptor, FGFR) ，以及與腫瘤血管生成、腫瘤進展和腫瘤免疫的改變有關的其他途徑相關調節因子。

在用於肝癌治療之前，甲磺酸侖伐替尼已經獲批治療其他癌症。例如，已經獲得全球 50 多個國家批准，用於治療難治性甲狀腺癌；獲美國和歐盟批准，用於既往已接受 VEGF 靶向療法治療的晚期腎細胞癌患者。

當然，甲磺酸侖伐替尼作為一種抗癌藥物，不可避免地有很多副作用。其中，發生率在 10% 以上的副作用多達 28 種^[4]，包括高血壓 (73%)、腹瀉 (67%)、乏力 (67%)、關節痛/肌痛 (62%)、食慾下降 (54%)、體重減輕 (51%)、噁心 (47%) 等。

儘管如此，由於不可手術切除的肝細胞癌治療選擇非常有限，預後極差，醫療需求遠未得到滿足。甲磺酸侖伐替尼有望為肝癌患者們帶來治療的新希望。

參考文獻

1. TOKYO & KENILWORTH, N.J.Anticancer Agent LENVIMA® (lenvatinib mesylate) Approved for Additional Indication of Unresectable Hepatocellular Carcinoma (HCC) in Japan, First Approval Worldwide for LENVIMA for HCC[EB/OL].BUSINESS WIRE,2018-03-23,https://www.businesswire.com/news/home/20180323005179/en/.
2. FDA approves lenvatinib for unresectable hepatocellular carcinoma[EB/OL].https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm617185.htm,2018-08-16.
3. Kudo M, Finn R S, Qin S, et al.Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial[J].The Lancet,2018,391(10126):1163-1173.
4. Le Péchoux C, Dunant A, Pignon JP, et al.Need for a new trial to evaluate adjuvant postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer patients with N2 mediastinal involvement[J].J Clin Oncol. 2007 Mar 1;25(7):e10-1.