結直腸癌靶向藥物新進展：二線治療靶向藥物

精華要點：

• 貝伐珠單抗+FOLFOX/FOLFIRI、阿栢西普/雷莫蘆單抗+FOLFIRI ，都可作為轉移性結直腸癌二線標準治療方案。
• 一線使用貝伐珠單抗聯合化療後，二線仍推薦貝伐珠單抗跨線使用，換用其他抗 EGFR 靶向藥則效果一般。
• 對於難治性 BRAF V600E 突變型轉移性結直腸癌，二線推薦採用伊立替康+西妥昔單抗+維羅非尼。
• 對於 KRAS 野生型轉移性結直腸癌，一線貝伐珠單抗化療失敗後，二線換用雷莫蘆單抗+西妥昔單抗雙靶聯合，可能有意外的好療效。

結直腸癌的靶向藥物主要包括抗血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF)、抗表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 兩大型別。

• 以抗血管生成為機制的靶向藥物主要包括貝伐珠單抗 (bevacirumab)、阿柏西普 (Aflibercept)、雷莫蘆單抗 (ramucirumab)。貝伐珠單抗已在我國上市，後兩種有二線治療證據，二線效果與貝伐珠單抗療效接近，尚未在中國上市。
• 以抗表皮生長因子受體為機制的靶向藥物主要包括西妥昔單抗 (cetuximab) 和帕尼單抗 (panitumumab)，均有一二三線治療證據，後者尚未在中國上市。

另外，還有針對結直腸癌的多靶點、多激酶抑制劑，瑞戈非尼 (regorafenib) 是結直腸癌領域該類唯一上市的藥物，作用機制涉及抑制腫瘤血管生成、抑制腫瘤微環境、抑制腫瘤生長和免疫調劑，主要為三線及以上使用藥物。

在上一篇文章中，我們介紹了結直腸癌的一線靶向藥物。在這一篇裡，讓我們來聊聊結直腸癌靶向藥物在二線治療中的表現。

抗 VEGF 的靶向藥物

一項大型 III 期臨床研究顯示，與 FOLFOX 單獨化療相比，貝伐珠單抗+FOLFOX 能讓已接受過治療的轉移性結直腸癌總生存期和無進展生存期顯著延長，客觀緩解率明顯提高^[1]。基於這項結果，貝伐珠單抗在美國、歐盟等先後獲批了二線治療轉移性結直腸癌的適應症。

在另一項關於阿柏西普的研究中，和 FOLFIRI+安慰劑相比，轉移性結直腸癌二線使用 FOLFIRI+阿柏西普，能讓無進展生存期（6.9 個月 vs 4.7 個月）和總生存期（13.5 個月 vs 12.1 個月）延長^[2]。

此外，和 FOLFIRI+安慰劑相比，轉移性結直腸癌二線使用 FOLFIRI + 雷莫蘆單抗，也延長了無進展生存期（5.7 個月 vs 4.5 個月）和總生存期（13.3 個月 vs 11.7 個月）^[3]。

根據上面的結果，貝伐珠單抗、阿栢西普、雷莫蘆單抗都可以作為轉移性結直腸癌二線標準靶向藥物。貝伐珠單抗+FOLFOX/FOLFIRI、阿栢西普/雷莫蘆單抗+FOLFIRI ，都可作為二線標準治療。

其中，阿栢西普、雷莫蘆單抗二線治療能比單獨化療延長 1.4~1.6 個月的存活時間，和貝伐珠單抗效果接近，可以作為替代。不過，這兩種藥尚未在中國上市。

還有研究發現，和二線單獨化療相比，轉移性結直腸癌一線治療進展後繼續使用貝伐珠單抗聯合不同化療方案，能並明顯延長二線總生存期（11.2 個月 vs 9.8 個月）。

這裡的化療方案是跟一線化療交叉著來，在奧沙利鉑或伊立替康為基礎的化療方案中二選一。此外，病情進展後繼續使用貝伐珠單抗，不會增加毒副反應的發生率^[4]。

抗 EGFR 的靶向藥物

2016 年，美國臨床腫瘤學會公佈了一項研究，在 RAS 野生型轉移性結直腸癌患者中，經過貝伐珠單抗聯合化療的一線治療後，二線採用 FOLFIRI/FOLFOX+西妥昔單抗和 FOLFIRI/FOLFOX6+貝伐珠單抗，兩種方案的無進展生存期和總生存期都沒有明顯差別。

這個結果告訴我們，貝伐珠單抗一線化療失敗後，二線換用西妥昔單抗並不比貝伐珠單抗效果好，因此，繼續採用貝伐珠單抗跨線治療才是合理的選擇^[5]。

一項 Ⅱ 期臨床研究發現，在 KRAS 野生型轉移性結直腸癌患者中，一線貝伐珠單抗+FOLFOX 治療進展後，二線繼續用貝伐珠單抗+FOLFIRI ，和換用帕尼單抗+FOLFIRI 相比，無進展生存期和總生存期沒有明顯差異。

只有客觀緩解率方面，帕尼單抗比貝伐珠單抗好一些（32% vs 19%）。總體來看，兩種二線方案的療效都差不多，而帕尼單抗組的不良事件更多。

這個結果告訴我們，一線含貝伐珠單抗方案治療首次進展後，換用含帕尼單抗並不比貝伐珠單抗二線治療好^[6]，結果依然支援貝伐珠單抗繼續“連任”。

至於抗 EGFR 的靶向藥物的跨一二線使用，目前還沒有足夠的研究證據。

BRAF 抑制劑維羅非尼

BRAF V600E 突變型轉移性結直腸癌患者使用標準化療方案療效差，且對 BRAF 抑制劑維羅非尼 (vemurafenib) 反應差。

2017年報告的一項研究發現^[7]，在接受過 1~2 種治療方案的 BRAF V600E 突變型轉移性結直腸癌患者中，再用伊立替康+西妥昔單抗聯合或不聯合維羅非尼繼續治療。結果發現，三藥聯合的方案比雙藥更能延長無進展生存期 （4.4 個月 vs 2 個月），提高客觀緩解率（16% vs 4%），總的存活時間也明顯延長（9.6 個月 vs 5.9 個月）。

基於這個結果， 2018 NCCN 指南將伊立替康+西妥昔單抗+維羅非尼納入了難治性 BRAF V600E 突變型轉移性結直腸癌的二線標準治療方案。

抗 VEGF 、抗 EGFR 雙靶聯合

2018 年的美國臨床腫瘤學會年會，歐洲科學家報告了一項研究^[8]。

在 KRAS 野生型轉移性結直腸癌中，一線貝伐珠單抗聯合化療病情進展後，再用伊立替康+西妥昔單抗聯合或不聯合雷莫蘆單抗繼續治療。結果發現，三藥聯合的方案比雙藥明顯延長了無進展生存期，兩組總生存期則不相上下。

亞組分析顯示，在距離最後一次治療 6 個月以上人群中，雙靶組的總生存期整整延長了一倍（35 個月 vs 15.4 個月）！

科學家選擇雷莫蘆單抗嘗試二線治療的初衷是，雷莫蘆單抗與貝伐珠單抗的抗血管生成機制不同，在貝伐珠單抗之後使用，也許不會產生交叉耐藥。

結果意外發現，抗 VEGFR 和抗 EGFR 雙靶聯合，在特定人群中可以帶來額外獲益！這也是科學家首次證明，原來“雙靶”是可以獲益的。

而在之前的研究中，貝伐珠單抗+西妥昔單抗或貝伐珠單抗+帕尼單抗的雙靶聯合均以失敗告終。

由此可以猜想，不同作用機制的抗血管生成藥物 + 抗 EGFR 跨線治療，也許是未來的探索研究方向。

參考文獻

1. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ et al.Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200[J].J Clin Oncol 2007; 25: 1539-1544.
2. Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R et al.Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen[J].J Clin Oncol 2012; 30: 3499-3506.
3. Tabernero J, Yoshino T, Cohn AL et al.Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study[J].Lancet Oncol 2015; 16: 499-508.
4. Bennouna J, Sastre J, Arnold D et al.Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol 2013; 14: 29-37.
5. Hiret S, et al.2016 ASCO Abstract 3514[J].Journal of Clinical Oncology.
6. Hecht JR, Cohn A, Dakhil S et al.SPIRITT: A Randomized, Multicenter, Phase II Study of Panitumumab with FOLFIRI and Bevacizumab with FOLFIRI as Second-Line Treatment in Patients with Unresectable Wild Type KRAS Metastatic Colorectal Cancer[J].Clin Colorectal Cancer 2015; 14: 72-80.
7. Kopetz S, McDonough SL, Lenz et al.Ramdomized trial of irinotecan and cetuximab with or without vemurafenib in BRAF-mutant metastatic colorectal cancer (SWOG S1406)[J].J clin oncol 2017; 35(suppl;abstr 3505).
8. Howard S, et al.2018 ASCO Abstract 3504[J].Journal of Clinical Oncology.