結直腸癌的治療：中國與美國有哪些不同？

精華要點：

• 我國推薦結直腸癌術後輔助化療的時限為 3~6 個月，可酌情縮短化療時間。
• 美國指南認為， EGFR 單抗只能用於左側結腸原發的轉移癌；我國則指出了 VEGF 單抗在右半結腸癌中的優勢。
• 2018 美國指南新增了 PD-1 單抗的二三線免疫療法、BRAF 抑制劑和 EGFR 單抗聯用的三線靶向治療方案。
• 美國指南推薦 I 期直腸癌放化療後完全緩解的患者可觀察等待，不一定手術；但我國直腸癌早期診斷率低，預後差，仍建議行根治手術。

近幾年，隨著循證醫學的發展，臨床指南逐漸成為規範治療的代名詞。各國臨床試驗結果共享，依照證據制定各自的指南，來指導醫生進行臨床診斷與治療。然而由於各國國情不同，指南也存在許多差異，這些差異也導致了各國的患者所接受的治療會有些區別。

2017 年底，我國《中國結直腸癌診療規範》進行了第 3 次修訂^[1]。到 2018 年上半年，美國 NCCN 結腸癌和直腸癌指南已分別更新為 2018 年第 2 版和 2018 年第 1 版^[2][3]。

以上指南的先後釋出，引發了業界人士的激烈討論。那麼在結直腸癌的治療上，中美存在哪些差異呢？

輔助治療時間更加靈活：推薦 3~6 個月

對於結直腸癌的輔助治療，2017 中國規範指出，推薦術後 4 周左右開始輔助化療，化療時限 3~6 個月。治療期間應該根據患者體力情況、藥物毒性、術後腫瘤的分期和患者意願，酌情調整藥物劑量和（或）縮短化療週期”^[1]。

2018 NCCN 結腸癌指南則推薦^[2]：

• 低危 Ⅲ 期（定義為 T1~3N1）：治療推薦包括首選 CAPOX 3個月或 FOLFOX 3~6個月；卡培他濱或 5-FU 6個月。
• 高危 Ⅲ 期（定義為T4 或 N2）：治療推薦包括首選 CAPOX 3~6個月 或 FOLFOX 6個月；卡培他濱或 5-FU 6個月。

以往，包括 NCCN 在內的國內外指南均推薦 6 個月為 III 期結直腸癌化療的最佳時間。然而由於奧沙利鉑具有神經毒性，有將近 12.5% 的患者在接受 6 個月的 FOLFOX 方案後會出現 3 級以上的神經毒性。如果累積毒性達到一定的程度，則存在不可逆的風險。因此，研究者試圖通過縮短輔助治療的時間，來達到保證治療效果的同時減少不良反應的目的^[4]。

此次 2017 中國規範 3~6 個月輔助治療的提出，使得輔助治療時間變得更加靈活，患者接受的治療時間更加個性化，可以說是走在了世界前列。緊隨其後，2018 NCCN 結腸癌指南也做了相應調整。

左右有別：區別對待左右半結腸

在左右半結腸方面，2018 NCCN 結腸癌指南提出了對 RAS 野生型轉移性結直腸癌的一線靶向治療的推薦，建議抗 EGFR 單抗的使用僅限於原發瘤位於左側結腸者^[2]。

而 2017 中國規範則指出，對於 KRAS、NRAS、BRAF 基因野生型患者，一線治療右半結腸癌中 VEGF 單抗（貝伐單抗）的療效優於 EGFR 單抗（西妥昔單抗），而在左半結腸癌中 EGFR 單抗療效優於 VEGF 單抗”^[1]。

近期的研究發現，轉移性結直腸癌原發瘤的部位不但影響預後，還可能在其治療決策中起到關鍵作用^[5]。

2016 年 ASCO 和 ESMO 的一項 III 期臨床研究顯示^[6]，對於全 RAS 野生型的轉移性結直腸癌患者，右半結腸癌使用西妥昔單抗的患者生存期最短，只有 16.7 個月，明顯低於貝伐單抗組 (24.2個月) ；而對於左半結腸癌, 貝伐單抗組生存期（31.4個月）顯著低於西妥昔單抗（36個月）。

由此可見，由於 EGFR 單抗在右半結腸中的治療作用有限，故 2018 NCCN 結腸癌指南推薦其作為一線治療只用於左半結腸。然而，此次 NCCN 指南並沒有強調左側轉移性結直腸癌靶向藥物治療的傾向性，這一點極具爭議。

二級預防策略更加謹慎：尚未推薦阿司匹林

2018 NCCN 指南建議將口服小劑量阿司匹林作為結直腸癌術後二級預防的策略^[2]，而 2017 中國規範未推薦此策略^[1]。

關於阿司匹林在結直腸癌術後二級預防的價值，最著名的證據來自 2012 年頂尖的《新英格蘭醫學雜誌》發表一項研究^[7]。

這項研究發現，將阿司匹林用於結直腸癌的二級預防，可延長患者的生存時間。然而，該領域尚缺乏大規模前瞻性隨機對照試驗的研究結果，目前荷蘭及新加坡均在進行相關研究。

在隨機對照試驗尚未發表之前，2018 NCCN 結腸癌指南大膽推薦阿司匹林作為二級預防策略，表明了學術界對阿司匹林的認可。

但是關於該舉措目前仍存在一些問題，例如服用阿司匹林後並非所有患者均獲益、服用阿司匹林的最佳劑量尚不明確、阿司匹林帶來的收益-風險還有待評估等。

愛你在心口難開：PD-1 單抗

2018 NCCN 指南將 PD-1 單抗（派姆單抗和納武單抗）推薦用於 dMMR/MSI-H 分子型的轉移性結直腸癌的二線或三線治療^[2]。但是，由於這類藥物未在國內上市，故尚未被納入 2017 中國規範^[1]。

派姆單抗（也稱帕博利珠單抗）和納武單抗（也稱納武利尤單抗）可以與 PD-1 相結合，讓免疫系統恢復對抗腫瘤的能力，從而起到治療腫瘤的作用。2015 年 5 月，ASCO 公佈了一項 PD-1 免疫治療的研究結果^[8]，證實了其在 dMMR/MSI-H 分子型轉移性結直腸癌中的作用。這項研究為轉移性結直腸癌的治療帶來了突破性進展，開啟了基於基因和標誌物的精準免疫治療，具有里程碑式的意義。

2017 中國規範雖未將 PD-1 單抗納入其中，但推薦 MMR 突變患者積極參加相關臨床試驗。

BRAF 抑制劑與西妥昔單抗/帕尼單抗

對於BRAF V600E 突變的轉移性結直腸癌患者，2017 中國規範指出，如果患者一般狀況較好，可考慮 FOLFOXIRI±貝伐珠單抗的一線治療^[1]。

2018 NCCN 結腸癌指南則推薦伊立替康＋西妥昔單抗或帕尼單抗＋維羅非尼（即 VIC 方案）作為三線治療^[2]。

基礎研究已經明確，BRAF 是人類 EGFR 訊號傳導通路上位於 RAS 下游的一個基因。它的突變會導致 EGFR 通路失活，從而使得 EGFR 單抗的抗瘤活性無法發揮，由此而來的一個治療思路就是聯合使用 BRAF 抑制劑和 EGFR 單抗。

2017 年的一項研究納入了99例 BRAF V600E 突變、RAS 野生型的轉移性結直腸癌患者^[9]，接受過至少一線治療失敗（不含EGFR單抗）後，隨機接受伊立替康/西妥昔單抗加或不加 BRAF 抑制劑維羅非尼治療，結果顯示主要終點無進展生存從 2.0 個月顯著延長至 4.4 個月，次要終點客觀有效率也顯著改善。由此，開啟了一種新的多靶點聯合治療模式。

區域性切除後發現高危因素：是否手術治療

對於 I 期直腸癌區域性切除後，有高危因素者，2017 中國規範推薦進行根治性手術，如拒絕根治手術者，建議術後放療^[1]。

2018 NCCN 直腸癌指南則提出，此種情況可選擇手術或者放化療，對於放化療後完全緩解的患者，可考慮觀察、手術或者化療^[3]。也就是說，為非常早期的直腸癌區域性切除有高危因素的患者提供了避免手術的選擇，這對於低位直腸癌患者來講意義重大，因為低位手術切除很可能無法保留肛門，即使能保留對功能的影響也比較大。

我國直腸癌早期診斷率低，預後差，且臨床可能存在過低分期的情況，為了保證腫瘤的根治性切除，對於此類患者仍首先推薦手術治療。

部分患者可將單純化療作為新輔助治療

2017 中國規範提出不適合放療的直腸癌患者，可考慮做單純化療作為新輔助治療^[1]。而 2018 NCCN 直腸癌指南則僅考慮將其用作研究用途，未納入臨床實踐^[3]。

FOWARC Ⅲ 期臨床試驗比較了新輔助治療聯合或不聯合放療的治療效果，結果發現新輔助 FOLFOX 治療不聯合放療與聯合放療相比可獲得更低的病理學完全緩解^[10]。

此次我國規範更新為直腸癌的新輔助治療增加了中國特色，這一點很符合我國國情：直腸癌患者多，一些放療設施並不易得，某些患者可能因各種原因不適合放療。

當然不適合放療的指徵把控比較嚴格，應在多學科討論後才考慮單純化療。

結語

在這樣一個精準醫療的時代，2018 NCCN 結腸癌指南緊跟時代前沿，納入多種新型靶向藥物。目前，一些靶向藥物已進入中國市場，如西妥昔單抗、貝伐單抗、瑞格非尼等。相信在不久的將來，其他一些新型的藥物也將進入中國。

由此可見，推薦一個治療方案的背後不光是高質量的臨床研究，還要結合臨床實際、藥物上市情況、基本國情等。

參考文獻

1. 國家衛生計生委醫政醫管局，中華醫學會腫瘤學分會.中國結直腸癌診療規範（2017年版）[J].中國胃腸外科雜誌2018年1月，第21卷，第1期.
2. Colon cancer[J].NCCN guidelines, Version 2.2018.
3. Rectal cancer.[J].NCCN guidelines, Version 1.2018.
4. Andre T, Boni C, Navarro M, et al.Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial[J].J Clin Oncol 2009;27:3109- 3116.
5. Brule SY, Jonker DJ, Karapetis CS, et al.Location of colon cancer (right-sided versus left-sided) as a prognostic factor and a predictor of benefit from cetuximab in NCIC CO.17[J].Eur J Cancer 2015;51:1405- 1414.
6. Cetuximab and/or Bevacizumab Combined With Combination Chemotherapy in Treating Patients With Metastatic Colorectal Cancer[J/OL].https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00265850.
7. Liao X, Lochhead P, Nishihara R, et al.Aspirin use, tumor PIK3CA mutation, and colorectal-cancer survival[J].N Engl J Med. 2012 Oct 25;367(17):1596-606.
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9. Kopetz S, McDonough SL, Lenz HJ, et al.Randomized trial of irinotecan and cetuximab with or without vemurafenib in BRAF-mutant metastatic colorectal cancer (SWOG S1406)[J/OL].http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.3505.
10. Deng Y, Chi P, Lan P, et al.Modified FOLFOX6 With or Without Radiation Versus Fluorouracil and Leucovorin With Radiation in Neoadjuvant Treatment of Locally Advanced Rectal Cancer: Initial Results of the Chinese FOWARC Multicenter, Open-Label, Randomized Three-Arm Phase III Trial[J].J Clin Oncol. 2016;34(27):3300-7.