腎癌患者,2019年多了哪些新藥可用?

在剛剛過去的上半年,療效突出的新藥不斷獲批上市。針對腎細胞癌(以下簡稱腎癌),美國食品與藥品管理局(FDA)擴充套件了2個免疫藥的適應證。我國在同一時期沒有腎癌新藥上市。

表1  美國FDA擴充套件的腎癌新適應證

藥物型別

藥名或方案名

適應證
免疫藥帕博利珠單抗+阿昔替尼晚期腎癌一線治療
Avelumab+阿昔替尼晚期腎癌一線治療

下面,我們對這些新適應證的應用情況進行介紹。

晚期腎癌的治療非常棘手,手術、放療不能治癒。而絕大多數腎癌是透明細胞癌,對於這類癌症,化療也基本無效,目前主要使用靶向藥,美國目前已經有9種靶向藥用於晚期腎癌,比如舒尼替尼、培唑帕尼等。

根據危險因素進行晚期腎癌的預後分層,通常對於低風險的患者,對靶向治療反應好,通常半數可以生存30個月以上。但臨床上有60%~70%的患者是中高風險,對靶向治療的反應不如低風險患者,特別是高風險患者,生存期短得多。在2015年免疫檢查點抑制劑上市後,這類新藥也被用來探索晚期腎癌的治療。

去年,FDA批准雙免疫藥聯合方案——“納武利尤單抗+ipilimumab”,用於中高風險(靶向藥效果不佳)晚期腎癌的一線治療。

之後,另一個免疫聯合方案——“atezolizumab+貝伐珠單抗(抗血管生成靶向藥)”在研究中證實,對於PD-L1表達≥1%的晚期腎癌患者療效優於靶向藥,無進展生存(PFS)時間比靶向藥延長了3.4個月。PFS是個療效評估指標,代表的是病情好轉穩定,未惡化的生存時間,對患者有非常積極的意義。

通過上表不難看出,今年擴充套件適應證用於腎癌治療的方案,也都是免疫聯合方案,而且都是PD-1/PD-L1單抗聯合抗血管生成靶向藥(阿昔替尼)。

這次的新方案好在哪?

帕博利珠單抗+阿昔替尼,所有晚期腎癌患者均可獲益

帕博利珠單抗+阿昔替尼的獲批是基於KEYNOTE-426研究的結果。在研究中,這一聯合方案1年的總生存率(OS)比靶向藥延長了近50%,客觀緩解率(ORR)提高了近一倍,中位PFS達到了15.5個月。

這是首個在所有腎癌人群中使PFS超過了12個月的方案。這意味著,無論患者的PD-L1表達狀態為何,以及風險分級為何,都可以從該治療中獲益。而之前的其他的免疫聯合方案,針對的不是所有風險的整體腎癌人群。

Alevumab+阿昔替尼,PD-L1表達陽性的晚期腎癌患者又多一個新選擇

今年獲批的另一個免疫聯合方案Alevumab+阿昔替尼,臨床研究主要針對的是PD-L1表達≥1%的晚期腎癌患者,與靶向藥相比,這一聯合方案的無進展生存(PFS)時間延長了5個多月,為這類患者提供了有效的一線治療選擇。

晚期腎癌一線方案怎麼選?

伴隨著這兩個新方案的獲批,目前晚期腎癌的一線治療可真不少了。那麼,這些一線方案到底哪個最好?

表2  晚期腎癌一線方案、適用人群及療效

方案適用人群療效
靶向藥(舒尼替尼等)所有晚期腎癌中位PFS時間7.7~8.4個月
納武利尤單抗+ipilimumab中高風險晚期腎癌中位PFS時間為11.6個月
帕博利珠單抗+阿昔替尼所有晚期腎癌中位PFS時間為15.1個月
Avelumab+阿昔替尼晚期腎癌,特別是PD-L1表達≥1%的晚期腎癌(法定適應證並未限制,指南也不限定PD-L1表達)中位PFS時間為13.8個月

靶向藥作為晚期腎癌的一線治療,持續了近10年。從去年開始,免疫藥物的聯合治療開始進入一線,而通過今年FDA的適應證擴充套件不難看出,免疫聯合靶向(抗血管生成)將會逐漸成為主流。

但問題在於,是否所有人群都適用於免疫聯合抗血管生成靶向藥。

不同風險的晚期腎癌如何選一線治療

首先,我們看看不同風險的腎癌患者。對於中高風險的患者,雙免疫藥聯合,或免疫藥+靶向(抗血管生成),療效都優於單用靶向治療。

那麼,低風險患者怎麼選?這類患者地 IMDC評分為低危,或只有肺轉移總體預後良好。對於這類患者,Checkmate 214研究明確證實,雙免疫聯合療效不如單用靶向藥。那麼,免疫藥+靶向(抗血管生成)適合他們嗎?

上述的所有研究均證實,晚期腎癌的一線治療,即使低危人群免疫聯合靶向治療也要超過單純的靶向藥物治療,但可能不如中高危人群獲益那麼顯著。

因此,對於低危人群,PD-1單抗與CTLA-4單抗免疫與免疫的聯合沒有明顯優勢,但是免疫與靶向的聯合相對於靶向治療也許存在一定優勢的。

不過,聯合方案經濟成本、不良反應比起靶向單藥治療都要更高。因此,臨床上需要綜合考慮。

不同PD-L1表達情況的晚期腎癌如何選一線治療

在免疫聯合靶向(抗血管生成)的批准的2種方案——帕博利珠單抗+阿昔替尼、Avelumab+阿昔替尼,只有帕博利珠單抗+阿昔替尼能使所有患者受益,而對於Avelumab聯合阿昔替尼,PD-L1表達越高的患者,效果越好。

除了PD-L1表達,在未來需要更多有效的生物標記物,來幫助醫生篩選出適合免疫聯合方案的患者,來進行更精準的治療。

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