晚期轉移性腎癌：目前和未來的治療選擇

腎癌是一種臨床常見的癌症，在全球範圍內約佔新發癌症的 4%，佔癌症死亡病例的 2.5%。早期腎癌的區域性病灶可通過手術切除爭取實現根治，不過其中有 25%～40% 仍將進展為遠處轉移。此外，還有 20%～25% 的患者在就診時已處於腎癌晚期，並伴有其他部位的轉移灶。

在過去的 15 年間，針對晚期腎癌的藥物研發取得了諸多進展，多種新藥的上市為臨床提供了新的治療選擇，為患者改善療效、緩解病痛以及延長生存時間帶來了新希望。

靶向治療

酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）

TKI 主要通過抑制血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）訊號通路發揮藥效。自從 2007 年獲批以來，TKI 已經成為治療晚期轉移性腎癌的一線主流用藥。

如表 1 所示，舒尼替尼的療效相較於以往的干擾素療法獲得了顯著改善，病情緩解更為持久，總生存期得以延長（26.4 vs 21.8個月）。隨著各種 TKI 新藥的研發上市，其臨床特性也在不斷優化。

• 帕唑帕尼的療效與舒尼替尼相似，而安全性和耐受性得到改善，嚴重毒副作用的發生率顯著下降；
• 卡博替尼相較於舒尼替尼則在療效方面呈現大幅提升，將患者的中位總生存期延長了 5～6 個月（26.6 vs 21.2個月）。

表 1. TKI 一線方案治療晚期腎癌的療效對比

TKI 類藥物可用於細胞因子一線治療失敗後的二線治療。不過，對於一線 TKI 方案治療失敗者，僅有卡博替尼的二線治療獲益得到了臨床證據支援。臨床指南推薦此類患者最好換用其他抗癌機制的藥物，如納武利尤單抗進行治療。

雷帕黴素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）抑制劑

目前 mTOR 抑制劑僅有坦羅莫司用於晚期腎癌的一線治療，其療效較干擾素方案雖有所改善，但臨床證據尚不充分，仍有待驗證。

依維莫司可用於一線方案治療失敗的後續治療，不過單獨用藥效果不夠理想，通常更推薦採取聯合方案，例如與侖伐替尼聯用以提升療效。

免疫療法

傳統細胞因子療法

白介素-2 和干擾素等細胞因子在過去曾用於晚期轉移性腎癌的治療。然而，由於其療效欠佳，毒副作用明顯，目前正逐步退出歷史舞臺。

歐美專家還嘗試過採用貝伐珠單抗與干擾素聯合方案開展一線治療，但患者的總生存期並未得到延長，嚴重不良反應發生率反而有顯著上升。

免疫檢查點抑制劑

此類藥物可通過阻斷腫瘤細胞 PD-1 系統對人體免疫的干擾作用，重新激發患者免疫系統針對腫瘤的殺傷效應。如表 2 所示，無論作為一線或二線用藥方案，它們對於晚期轉移性腎癌患者都能實現良好的療效。

表 2. 免疫檢查點抑制劑的臨床 3 期研究結果

未來的聯合治療策略

聯合用藥有助於改善療效和安全性，今後可能成為晚期轉移性腎癌的一線標準方案。如表 3 所示，目前有多種新藥聯合方案正處於研發階段。

表 3. 處於研發階段的新藥聯合方案

小結

近年來，隨著對抗腫瘤機制的深入瞭解，新藥陸續上市，使得晚期腎癌的治療方案不斷推陳出新。由早期的細胞因子療法進展至目前的靶向治療和免疫療法，而今後聯合方案將可能成為晚期腎癌的一線標準方案，從而進一步提高臨床療效。

參考文獻

1. Lalani AA, McGregor BA, Albiges L, et al.Systemic Treatment of Metastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma in 2018: Current Paradigms, Use of Immunotherapy, and Future Directions[J].Eur Urol, 2019, 75(1):100-110.