胃癌患者是否需要檢測HER2?

靶向治療是胃癌綜合治療的重要組成部分。靶向治療可以簡單的理解為“定點爆破”,即針對胃癌細胞中的一些明確的致癌位點進行藥物治療,使腫瘤細胞特異性死亡而不危及周圍正常細胞。目前我國胃癌靶向治療主要針對哪個靶點進行“定點爆破”呢?我國專家就 HER2 陽性晚期胃癌的分子靶向治療釋出了指導性檔案[1],本文也將通過“3W”來介紹胃癌最重要的靶點——人表皮生長因子受體 2(Human Epidermalgrowth Factor Receptor2,HER2) 。

What:HER2 是什麼?

通俗的說,HER2 就是在細胞表面的一種受體,也是一種蛋白。在正常細胞內,HER2 是盡職盡責的“小信使”,可以將生長訊號從細胞外傳遞至細胞內,通過訊號傳導促進細胞生長和分裂。正常情況下這些“信使”在人體內有條不紊地行使著自己的使命,使得細胞正常“生老病死”完成其增殖、凋亡以及參與血管和淋巴管的新生等。然而,當這些“信使”遭受激惹時,就會變得異常活躍,甚至夥同其他小夥伴(可自身形成二聚體或與家族其他成員形成異二聚體)在體內“為所欲為”,從而使腫瘤細胞內的訊號通路異常活化,導致腫瘤發生發展和侵襲轉移[2]

Who: 哪些患者需要檢測 HER2?

我國胃癌 HER2 檢測指南(2016 版)指出,以下患者應接受 HER2 檢測[3]

  • 所有經病理診斷證實為胃癌的患者均有必要進行 HER2 檢測;對於已經就診卻未接受過 HER2 檢測的胃癌患者,即使錯過了早期檢測機會,也應儘快進行相關檢測,這可能會為胃癌的晚期治療帶來全新的轉機。
  • 對於新輔助治療後的病灶以及復發或轉移的病灶,如能獲得足夠的標本,建議重新進行 HER2 檢測。國外研究證明,對於初診 HER2 狀態陰性的胃癌患者,再次獲得標本後檢測 HER2 狀態,可以提高 5.7%~8.7% 的HER2 陽性檢出率[4],此外,研究顯示,新輔助化療可影響胃癌的 HER2 狀態。複查後 HER2 陽性的患者自化療聯合靶向治療獲益的程度與初次檢測 HER2 陽性的患者相似。

胃鏡活檢的標本和手術標本都可以用來做 HER2 檢測。目前,HER2 檢測主要採用免疫組織化學法 (immunohistochemistry,IHC) 和熒光原位雜交法 (fluorescencein situ hybridization,FISH)。對於確診胃癌的患者首選 IHC 檢查方法,當檢查結果為 3 個加號時,即可確診為 HER2 陽性,如果 IHC 結果為 2 個加號,需進一步行 FISH 檢測,若 FISH 亦陽性,則確診為 HER2 陽性。

Why: 為什麼要檢測 HER2?

HER2 狀態與胃癌的治療選擇、預後等有著重要聯絡,因此,需要對適宜的胃癌患者進行 HER2 檢測[5]

HER2 狀態決定靶向治療獲益與否

目前 HER2 狀態已被證實是靶向藥物曲妥珠單抗(Trastuzumab)治療的明確療效預測因子,簡單說就是 HER2 狀態直接決定著患者是否適合接受靶向治療,HER2 陽性的晚期胃癌患者能夠自曲妥珠單抗靶向治療中獲益,陰性者則不適合接受曲妥珠單抗靶向治療。

作為胃癌靶向治療史上的里程碑,ToGA 研究首次證實曲妥珠單抗聯合化療可改善 HER2 陽性晚期胃癌患者的生存, 對於 HER2 表達 IHC2+/FISH+ 或 IHC3+ 的患者,曲妥珠單抗治療聯合標準化療可使中位生存期自標準化療的 11.8 個月延長至 16.0 個月[6]。更進一步的研究顯示,HER2 基因擴增水平的高低可以用來預測晚期胃癌患者對曲妥珠單抗治療的敏感性,基因擴增水平越高,曲妥珠單抗治療的敏感性越高。

基於此項研究結果,曲妥珠單抗成為美國國立綜合癌症網路(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南推薦用於晚期胃癌的第一個靶向藥物,並且被中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)、美國食品藥物監督管理局(Food and Drug Administration,FDA)和歐盟委員會(European Commission,EC)批准用於初治的 HER2 陽性轉移性胃癌和胃食管交界癌患者。

對於晚期胃癌患者,每多一種治療手段就意味著多了一線生機,因此,通常醫生會檢測和評判患者的 HER 狀態以判斷其是否適合靶向治療。

HER2 某些情況下可提示預後

常常有胃癌患者及家屬在看到 HER2 陽性後心中一陣恐慌:“HER2 陽性是不是意味著預後不好?”僅僅根據 HER2 這一指標來判斷預後欠妥,而且缺乏相關循證醫學證據。目前多項研究結果顯示,HER2 可能與早期胃癌患者的不良預後有關,但並非晚期胃癌的獨立預後因素;胃癌患者的腫瘤分期越早(例如Ⅰ期),則 HER2 陽性相對於 HER2 陰性患者的復發風險越大[7]。當 HER2 狀態與 Lauren 分型聯合時可作為胃癌的預後指標,但僅僅適用於腸型胃癌和瀰漫型胃癌,不適用於混合型胃癌。HER2 陰性的腸型胃癌患者預後最佳,HER2陽性的瀰漫型胃癌患者預後最差[8]

HER2 與臨床病理特徵可能相關

關於 HER2 狀態與胃癌臨床病理特點的研究眾多,結果卻大相徑庭。但是大多數研究結果顯示:Lauren 分型腸型、高分化胃癌的 HER2 陽性率高於瀰漫型、低分化胃癌;有淋巴血管侵犯、淋巴結轉移、肝轉移的患者具有更高的 HER2 陽性率。研究顯示,HER2 狀態與腫瘤浸潤深度、分期無關[9]

其他

目前有研究顯示,HER2 狀態與晚期胃癌化療敏感性可能相關,HER2 陽性胃癌較陰性胃癌具有更高的化療敏感性[10][11][12]。HER2 狀態也可指導胃癌術後輔助治療獲益人群的篩選,HER2 陰性胃癌患者術後輔助治療可能更加獲益[13][14]

中國胃癌患者中 HER2 陽性率為 12%~13%[15],這意味著我國胃癌患者每 7~8 個人中就有 1 個患者 HER2 陽性。目前我國胃癌患者對 HER2 檢測的認知度普遍較低,導致不少 HER2 陽性的患者錯失治療良機,因此,胃癌患者及家屬有必要對 HER2 檢測予以足夠重視。(中國醫科大學附屬第一醫院腫瘤內科刁彥文參與撰寫)

哪些胃癌患者可以選擇靶向治療
靶向治療的優勢與侷限

參考文獻

  1. HER2 陽性晚期胃癌分子靶向治療的中國專家共識( 2016 版)[J].臨床腫瘤學雜誌 2016, 9:831-839.
  2. Korkaya H, Paulson A, Iovino F, et al.HER2 regulates the mammary stem|[sol]|progenitor cell population driving tumorigenesis and invasion[J].Oncogene, 2008, 27(47):6120-6130.
  3. 胃癌HER2檢測指南(2016版).[J].中華病理學雜誌. 2016, 8:528-532.
  4. Park S R, Park Y S, Ryu M H, et al.Extra-gain of HER2-positive cases through HER2 reassessment in primary and metastatic sites in advanced gastric cancer with initially HER2-negative primary tumours: Results of GASTric cancer HER2 reassessment study 1 (GASTHER1)[J].European Journal of Cancer, 2015, 53:42.
  5. 寇夢瑛, 王朝陽.Her-2和胃癌診療進展[J].現代腫瘤醫學, 2015, 23(8):1139-1141.
  6. Bang Y J, Van C E, Feyereislova A, et al.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesphageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial[J].Lancet, 2010, 376(9742):687-697.
  7. Kurokawa Y, Matsuura N, Kimura Y, et al.Multicenter large-scale study of prognostic impact of HER2 expression in patients with resectable gastric cancer[J].Gastric Cancer, 2015, 18(4):691-697.
  8. Qiu M, Zhou Y, Zhang X, et al.Lauren classification combined with HER2 status is a better prognostic factor in Chinese gastric cancer patients[J].BMC Cancer, 2014, 14(1):823.
  9. Liang J W, Zhang J J, Zhang T, et al.Clinicopathological and prognostic significance of HER2 overexpression in gastric cancer: a meta-analysis of the literature[J].Tumor Biology, 2014, 35(5):4849.
  10. 肖莉, 任建林, 王馨,等.不同HER-2狀態的進展期胃癌行紫杉醇聯合希羅達的療效分析[J].中國腫瘤臨床, 2012, 39(15):1108-1110.
  11. 崔海濱, 葛懷娥, 白希永,等.EGFR、HER2、Ki-67、P53在進展期胃癌新輔助化療療效預測中的應用[J].中國醫藥導報, 2014, 11(2):35-38.
  12. 曲建軍, 石毅然, 郝風雲.進展期胃癌新輔助化療療效預測因子的臨床研究[J].中華胃腸外科雜誌, 2013, 16(3):276-280.
  13. Kei&ndash, Kondo I.Impact of expression of human epidermal growth factor receptors EGFR and ERBB2 on survival in stage II/III gastric cancer[J].Clinical Cancer Research An Official Journal of the American Association for Cancer Research, 2012, 18(21):5992.
  14. Gordon M A, Gundacker H M, Benedetti J, et al.Assessment of HER2 gene amplification in adenocarcinomas of the stomach or gastroesophageal junction in the INT-0116/SWOG9008 clinical trial[J].Annals of Oncology, 2013, 24(7):1754-1761.
  15. Huang D, Lu N, Fan Q, et al.HER2 status in gastric and gastroesophageal junction cancer assessed by local and central laboratories: Chinese results of the HER-EAGLE study[J].Plos One, 2013, 8(11):e80290.

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