治療晚期腎癌的靶向藥物有哪些？

對於侷限性腎癌（即腫瘤侷限於腎臟，尚未轉移），外科手術是首選的治療方法。但當腎癌到了晚期（轉移性腎癌），外科手術的治療價值有限，目前主要使用靶向藥物，以延長患者的生存期。

為什麼靶向藥物能夠治療晚期腎癌？

如果把化療比喻成“炸彈”，不分敵我，對腫瘤和正常組織都有殺傷力。那麼腫瘤靶向治療就好比“生物導彈”，其進入體內後，會特異性地與分子水平上的致癌靶點相結合而發生作用，從而抑制腫瘤生長，對正常組織的傷害大大減少，是一種高效、低毒的理想治療手段。

根據作用機制不同，靶向治療藥物也可以分為好幾類，其所針對的靶點分子或蛋白，必須在腫瘤細胞的生長和增殖中起到至關重要的作用。

75%～85% 的腎細胞癌內部富含腫瘤血管，並且腫瘤細胞表面存在許多生長因子受體過度表達，包括 VEGFR（血管內皮生長因子受體），PDGFR（血小板源性生長因子受體）和 FGFR（成纖維細胞生成因子受體），這些過度表達的受體可以刺激腫瘤細胞的生長，或者刺激腫瘤內部新生血管的生長，導致腫瘤的增殖增大，這些就是有用的靶點。目前腎癌靶向治療主要就是針對上述這些靶點，阻止腫瘤新生血管的生成，從而切斷腫瘤營養供應，達到“餓死”腫瘤的目的。

治療晚期腎癌的靶向藥物有哪些？

目前，美國 FDA 批准治療晚期腎癌的靶向藥物主要有以下幾種：

• 舒尼替尼（Sunitinib）
• 索拉非尼（Sorafenib）
• 帕唑帕尼（Pazopanib）
• 阿昔替尼（Axitinib）
• 依維莫司（Everolimus）
• 替西羅莫司（Temsirolimus）
• 貝伐單抗（Bevacizumab）
• 卡博替尼（Cabozantinib）
• 樂伐替尼（Lenvatinib）

而國內當前能夠獲得的藥物主要為舒尼替尼、索拉非尼、培唑帕尼、阿昔替尼和依維莫司。

索拉非尼

索拉非尼是一種小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可同時作用於腫瘤細胞和腫瘤血管。2005 年經美國 FDA 批准作為治療晚期腎癌的一線藥物上市。

早期一項針對中國晚期腎癌患者的臨床試驗結果顯示，使用索拉非尼治療後有 84% 的患者獲得疾病控制，中位無疾病進展生存期 9.6 個月。

近年國內的臨床研究結果顯示，增加劑量或聯合干擾素-α 能夠提高索拉非尼治療晚期腎癌的有效率，但不良反應也相應增多。

舒尼替尼

舒尼替尼與索拉非尼都屬於小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，兩者作用靶點略有不同，但都具有抗血管生成和抗腫瘤的雙重作用。

國外研究顯示，舒尼替尼與干擾素-α 相比，使晚期腎癌患者的總生存期延長約一倍（28.1 個月 vs 14.1 個月），有效率也顯著提高（47% vs 12%）。

一項針對國內晚期腎癌患者的臨床研究結果顯示，舒尼替尼治療的中位無疾病進展生存期為 14.2 個月，中位總生存期達 30.7 個月，總體有效率 30.7%，且大多數不良反應為輕中度。

依維莫司

依維莫司抑制的蛋白被稱為“m-TOR”，該蛋白同時與腫瘤細胞的增殖和新生血管的形成密切相關。當m-TOR被阻斷後，新生血管形成減少，腫瘤細胞可能停止分裂，還可能出現自發性凋亡。依維莫司於 2009 年被美國 FDA 批准作為索拉非尼和舒尼替尼治療失敗後晚期腎癌患者的二線治療方案。

一項國際臨床試驗結果顯示，在那些使用索拉非尼和（或）舒尼替尼治療失敗的轉移性腎癌患者中，使用依維莫司治療相比安慰劑能夠延長中位無疾病進展生存期約 3 個月，中位總生存期達 14.8 個月。

針對國內患者的多中心臨床研究顯示，二線使用依維莫司治療的中位無疾病進展生存期為 6.9 個月，一年生存率 56%。臺灣的一項研究顯示，二線使用依維莫司治療，中位總生存期達 20.7 個月。

此外，無論患者一線使用索拉非尼和舒尼替尼的治療效果如何，二線使用依維莫司均有效。

阿昔替尼

阿昔替尼是一種口服的、作用於血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）1，2 和 3 的強效和高選擇性酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制血管新生和腫瘤進展。2015 年獲得中國藥監部門批准，在國內主要用於既往細胞因子相關治療方案（白介素-2、干擾素-α 等）失敗的成人進展期腎癌患者；也可用於既往抗血管生成治療藥物失敗或無法耐受的晚期腎癌患者。

一項國際多中心研究表明，阿昔替尼治療那些一線治療失敗的轉移性腎癌患者，無疾病進展生存期為 6.7 個月，有效率 19%。

針對亞洲晚期腎癌患者的臨床試驗中，阿昔替尼的無疾病進展生存期為 6.5 個月，有效率 23.7%。此外，既往接受細胞因子治療的患者中，接受阿昔替尼治療的無疾病進展生存期為 10.1 個月；而既往接受舒尼替尼治療的患者中，阿昔替尼治療的無疾病進展生存期僅為 4.7 個月。提示既往接受細胞因子治療的患者更可能獲益於阿昔替尼治療。

小結

由於靶向藥物能夠有效延長晚期腎癌患者的生存期，因此，自 2006 年起，美國綜合癌症網路（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）、歐洲泌尿外科學會（European Association of Urology, EAU）等權威指南已將分子靶向治療藥物——索拉非尼、舒尼替尼、替西羅莫斯、貝伐珠單抗聯合干擾素-α、帕唑帕尼、依維莫司、阿昔替尼作為轉移性腎癌的一、二線治療用藥。

參考文獻

1. 中華醫學會泌尿外科學分會.中國泌尿外科疾病診斷治療指南[M].人民衛生出版社,2014.