家族性膽汁淤積:症狀、病因及如何治療

家族性膽汁淤積是以家族遺傳為特點的慢性複發性膽汁淤積綜合徵,是遺傳性的消化系統疾病。此病發病率約1/10萬,呈世界性分佈,男女發病率無明顯差異。此病多為常染色體隱性遺傳,相關基因突變導致肝細胞毛細膽管面的肝膽膜轉運蛋白功能異常,使肝細胞對膽汁的攝取和排洩障礙,導致慢性膽汁淤積。

檢查

1.實驗室檢查

(1)血生化測定:進行性家族性肝內膽汁淤積症1型和2型患者的γ谷氨醯轉肽酶正常,3型患者此酶升高,良性複發性肝內膽汁淤積症患者水平正常或輕度升高。血清膽紅素升高,且以結合膽紅素升高為主,血清丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶早期即升高,黃疸加重後輕至中度升高,鹼性磷酸酶活性升高。

(2)凝血功能檢測:凝血酶原時間延長,抗纖維蛋白酶減少,抗纖維蛋白溶解酶常增高。

2.影像學檢查

進行性家族性肝內膽汁淤積症患者可見膽結石,晚期可有肝硬化表現。良性複發性肝內膽汁淤積症患者膽管造影顯示肝內、外膽管均正常。

3.肝組織穿刺活檢

進行性家族性肝內膽汁淤積症患者活檢肝小葉結構正常,小葉內膽汁淤積尤以中央區明顯,在擴張的毛細膽管內可見膽栓形成,肝細胞呈灶性壞死,網狀結構塌陷,肝巨噬細胞和肝細胞均有中等程度的鐵質沉積,肝實質可見蜘蛛狀纖維組織廣泛侵襲,有少量淋巴細胞和單核細胞浸潤。良性複發性肝內膽汁淤積症患者活檢可見中心小葉膽汁淤積。

4.基因檢測

基因分析可知突變型別,明確診斷。

診斷

根據患者有明確家族史,或在新生兒期及嬰兒期即發生肝內膽汁淤積,有明顯的黃疸、瘙癢等臨床表現,結合相關檢查結果綜合分析進行診斷,基因檢測可有助於明確診斷。

1.進行性家族性肝內膽汁淤積症治療

(1)藥物治療:熊去氧膽酸可促進膽汁排除,緩解膽汁淤積對肝細胞的損害,是各型別患者的初始選擇,對3型療效更好。苯巴比妥、利福平的療效有待驗證。

(2)手術治療:部分膽汁外分流術對1型效果更好。肝移植是其他方法治療無效者的唯一選擇,也是3型治療最有效的方法。

2.良性複發性肝內膽汁淤積症治療

主要治療方法是對症支援治療。熊去氧膽酸、苯巴比妥、利福平可緩解瘙癢,也可試用紫外線光療,糖皮質激素治療無明顯療效。脂肪吸收不良可行低脂飲食及給予維生素K和短鏈脂肪等治療。肝移植不適用於良性複發性肝內膽汁淤積症。目前並無預防或限制發作的特殊方法。

預後

進行性家族性肝內膽汁淤積症患者可發展成肝硬化、肝癌,預後不佳。良性複發性肝內膽汁淤積症患者可控制症狀,但無特效治療方法,瘙癢等症狀可影響患者生活質量。

家族性膽汁淤積分為進行性家族性肝內膽汁淤積症(PFIC)和良性複發性肝內膽汁淤積症(BRIC)。

1. 進行性家族性肝內膽汁淤積症為常染色體隱性遺傳病,根據突變基因不同分為3型,各型突變基因的位點和發病機制均不同。

(1)1型:ATP8B1基因突變導致家族性肝內膽汁淤積相關蛋白1缺陷,此蛋白是一種位於肝細胞毛細膽管膜上由膽管細胞表達的蛋白質,其引起膽汁淤積的機制尚不明確。

(2)2型:位於常染色體2q24的ABCB11基因突變導致膽鹽排洩泵缺陷。膽鹽排洩泵是位於肝細胞毛細膽管膜上的膽鹽轉運蛋白,其缺陷可導致膽鹽分泌減少、膽流降低,肝細胞內膽鹽聚集,造成肝細胞損傷。

(3)3型:位於常染色體7q21的ABCB4基因突變導致多耐藥糖蛋白3缺陷,該蛋白主要在肝細胞毛細膽管膜表達,是磷脂轉運器。3型是由毛細膽管轉運缺陷導致的典型膽管病。

2.良性複發性肝內膽汁淤積症是常染色體隱性遺傳病,是由於位於常染色體18q21-22的FIC基因突變所致,APT8B1基因突變也與此病有關。口服避孕藥可誘發疾病發作。

臨床表現

家族性膽汁淤積的主要症狀以黃疸為主,因分型不同可有不同表現。

1.進行性家族性肝內膽汁淤積症1型

常表現為進行性加重的黃疸,有突出和特徵性的瘙癢,大便呈白陶土色,還可出現反覆發作的高結合膽紅素血癥。

2.進行性家族性肝內膽汁淤積症2型

初始病情重、進展快,出生數月後出現持續性黃疸,肝臟結構因小葉和門管區纖維化及炎症而破壞,較易出現膽結石,常在出生後1年內迅速發生肝衰竭甚至肝癌。

3.進行性家族性肝內膽汁淤積症3型

膽汁淤積呈慢性和進行性,發病時間個體差異大,1個月至20.5歲不等,2/3患者在出生後幾年甚至成人後發病。

4.良性複發性肝內膽汁淤積症

典型症狀和體徵為瘙癢和黃疸,瘙癢發生2~4周後出現黃疸,可伴有全身不適,噁心、嘔吐、厭食、腹瀉、脂肪瀉等消化道症狀;偶見發熱、關節痛、頭痛、蕁麻疹、紅斑疹、體重下降以及維生素K吸收障礙所致的凝血障礙和出血傾向。半數患者有非特異性的右上腹壓痛。

家族性膽汁淤積均為遺傳性疾病,可通過分子診斷技術在產前提供指導,預防此病發生。

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