色素沉著症：症狀、病因及如何治療

• 血色素沉著症又稱含鐵血黃素沉著症或血色病（hemochromatosis ，HC），遺傳性血色病（Hereditary Hemochromatosis， HH）是一種遺傳因素導致鐵代謝異常的疾病。具體而言，是由於鐵代謝相關基因突變導致鐵調素（Hepcidin）缺陷或鐵調素與鐵轉運蛋白（ferroportin）結合效率降低造成的慢性鐵負荷過高鐵代謝引起的。
• 是由於體內鐵的吸收、儲存量過多，過多的鐵沉積於肝臟、胰臟、心臟、脾臟、面板等組織，導致組織細胞損害、纖維組織增生及臟器功能損害，臨床上表現為面板色素沉著、肝臟腫大、肝硬化、糖尿病、心臟擴大、心律失常、心力衰竭等。
• 根據致病基因的不同，遺傳性血色病有常染色體隱形和顯性兩種遺傳方式。
• 原發性血色病又稱遺傳性血色病，屬常染色體隱性遺傳性疾病。
• 繼發性血色病與基因異常無關，常見的病因有反覆溶血、長期大量輸血、食用或醫用過量鐵劑、長期酗酒、慢性肝臟疾病導致鐵代謝異常等。再生障礙性貧血則由於鐵的利用減少導致鐵在組織中蓄積。
• 遺傳性血色病可以分為以下幾種主要亞型：其中 1 型由 HFE 基因突變引起，2A 型由 HJV 基因突變引起，2B 型由 HAMP 基因突變引起，3 型由 TFR2 基因突變引起，4 型由 SLC40A1 基因突變引起。以上幾種亞型中以 1 型最為常見，因此，有些研究會使用 HFE 型別和 non-HFE 型別的分類方法。

哪些情況需要及時就醫？

如出現以下情況應及時就醫：

• 有遺傳性血色病家族史。
• 不明原因的肝病，肝功能損傷，脾腫大。
• 不明原因的青銅色或灰色面板。
• 出現一般治療措施難以控制血糖水平 的糖尿病。
• 出現無明顯原因的肌無力表現。
• 長期大量輸注紅細胞治療後，定期就診檢查。
• 體檢發現轉鐵蛋白飽和度或鐵蛋白水平異常升高。

如出現以下情況應立即就醫或撥打 120：

• 如果出現急性劇烈的腹痛、腹脹和休克常是併發細菌性腹膜炎，在本病是一種嚴重的致死性併發症。
• 診斷患有擴張性心肌病，出現心力衰竭症狀。
• 出現無明顯誘因的反覆的腸梗阻情況。

建議就診科室

• 血液科。
• 消化內科。
• 內分泌。
• 骨科。
• 心內。

醫生如何診斷血色素沉著症？

HH 的診斷標準參考《2011 年美國肝病學會 HH 診斷和治療指南》：

• 鐵蛋白增高和/或轉鐵蛋白飽和度不低於 45％。
• 鐵調節相關基因突變檢測陽性。
• 結合既往病史及輔助檢查排除繼發性鐵過載的病因，如酒精性肝病、病毒性肝炎、無效造血等。

根據慢性發病、面板色澤逐漸變深、或家族中有類似患者、或有多次輸血病史，在受累臟器所表現症徵基礎上結合實驗室鐵引數變化及 CT 或 MRI 檢查所見即可作出診斷。必要時考慮肝活檢和爭取作患者及家庭成員基因檢測，這是取得最重要的確定診斷的依據。

遺傳性血色病的臨床表現可誤診為糖尿病、特發性心肌病、退行性關節炎、酒精性肝硬化等許多其他疾病。繼發性血色病的診斷要點一是有再障貧血、鐵粒幼貧血、鐮狀貧血、腎性貧血等原發病；二是有長期反覆輸血史。

具體介紹相關檢查：

• 外周血：基礎有貧血，合併肝硬化可出現白細胞和血小板減少。
• 血清鐵（SI）：血清鐵濃度增高，新生兒大於 45 μmol/L、嬰兒大於 18 μmol/L、兒童大於 22 μmol/L。血清鐵對篩查血色素沉著症沒有轉鐵蛋白飽和度可靠，但是可以用於檢測放血療法效果。
• 血清鐵蛋白（SF）含量可反映細胞內、也就是整個機體貯鐵的量，通常 SF 1 μg/L 相當於機體 8~10 mg 貯鐵，或每千克體重 120~150 μg 貯鐵，藉此可以推算機體總貯鐵量。但這一指標在 SF 增高時並不精確，因它常受發熱、感染、炎症、惡性腫瘤等的影響而有異常的增高，分析時要結合臨床情況。血清蛋白水平每增加 1 μg/L 反映體內鐵儲存增加約 65 mg，但是血清蛋白升高還可見於炎症感染、惡性腫瘤、甲亢、慢性肝病。
• 運鐵蛋白飽和度是一項反映鐵增加的敏感、特異性指標，超過 0.55（55％）。雜合子患者超過 0.45 即有意義。但是升高還可見於各種壞死炎症性肝病、某些腫瘤等。聯合血清蛋白和運鐵蛋白飽和度檢測是檢測血色素沉著症的敏感性和特異性較高的方法。
• 肝臟組織檢查：肝活檢曾是診斷本症的金標準。其缺點是不能區別遺傳性及繼發性血色素沉著症患者，而且這種損傷性穿刺有一定危險，特別是肝硬化患者。在不具備 DNA 分析條件而有明確指徵時，仍為臨床協診方法之一；但肝活檢只在必要時作為肝硬化診斷之用，幾乎不用於早期診斷血色素沉著症。
• 骨髓塗片或切片：含鐵血黃素顆粒增多，尿沉渣中也可見這種顆粒。面板活檢可見黑色素和含鐵血黃素顆粒。
• 糖耐量試驗多異常，血糖可增高。肝功轉氨酶常增高。血漿中黃體生成素，卵泡刺激素和睪酮均減少。
• 基因檢測可以使無症狀個體得到診斷，可以進行基因檢測有 C282Y，H63D 等，是確診遺傳性血色素沉著症的最終根據和鑑別遺傳性及繼發性的依據。因此，基因檢測已取代肝活檢而成為診斷及鑑別診斷本症新的金標準。

輔助檢查有：

• 關節 X 線檢查，手、腕部或其他受累關節顯示軟組織腫脹。關節間隙狹窄、關節面不整和骨密度減低。骨質疏鬆及骨皮質囊腫也較常見。軟骨鈣化和關節周圍韌帶鈣化是關節病的晚期表現。
• 胸部 X 線檢查，顯示肺血管紋理增加或有胸膜滲出，可有心臟擴大。
• 約有 30% 病例有心電圖異常，可出現房性或室性心律失常，期前收縮、室上性及室性心動過速、室性顫動、低電壓或 ST-T 段異常等改變。
• 心臟超聲波掃描和心導管檢查可證實有限制性心肌病。
• 肝臟 CT 及核磁共振（MRI）檢查：雙能量 CT 掃描技術及核磁共振（MRI）檢查可較準確地顯示臟器鐵超載，其中以肝臟鐵超載較先發現並最為顯著。CT 掃描可顯示肝密度瀰漫型增高，甚至似增強後肝臟的表現，成為“白肝症”，肝內血管密度相對減低。MRI 是非損傷性定量檢測鐵超載的有用工具，可在少量至 150 mmol/kg 乾重範圍內有效地測出肝鐵含量。它也用於鐵螯合劑及放血療法後的療效定期追蹤及評價。

醫生可能詢問患者哪些問題？

• 有無血色病家族史？
• 有無肝臟方面慢性疾病？
• 有無血液系統疾病？
• 近幾年面板顏色有關變化？
• 有無反覆長期大量輸注紅細胞？
• 有無酗酒史？
• 有無長期服用鐵劑？
• 有無擴張性心肌病？
• 有無反覆腹痛情況，甚至反覆腸梗阻情況？

患者可以諮詢醫生哪些問題？

• 這個病會遺傳嗎？
• 會傳染嗎？
• 怎麼治療？
• 有哪些風險？
• 平時需要注意什麼？
• 會不會影響日常生活？

• 避免接觸和進食對肝臟有損害的毒性物質，如酒，某些藥物及化學品等。
• 避免創傷，切勿過度勞累，適當的休息，保持心情愉快，遵照醫師指示服藥。切勿亂服成藥及中藥、草藥，以免增加肝臟負擔。
• 保持大便暢通，維持每日排便 3~4 次，及時解決便祕等問題。排使時不要過度用力，避免腹內壓過高而引起肝門靜脈出血。
• 堅持適量散步，散步的時間以 20 分鐘左右為宜。注意勞逸結合，培養有規律的生活習慣，循序漸進增加運動量，但均以不引起疲乏感為原則，切忌急於求成或三天打魚、兩天晒網。
• 平時多注意天氣變化，及時增減衣物，預防感冒。腹水病人不能短期內大量利尿，不能用劇瀉來退腹水。
• 嚴格自我監測，如出現發燒、腹圍增大、吐血、黑便或精神狀態的改變應及時去醫院就診。
• 定期門診隨訪。飲食上要少食用菠菜、芹菜、油菜、杏、桃、李、核桃、海帶、紅糖、芝麻醬等含鐵量豐富的食物。

血色病的治療原則：減少體內鐵的過分沉積，支援對症療法。

傳統的治療方式

• 飲食方面：平衡膳食，減少高鐵食品攝入量，魚類和家禽含鐵量低於肉類和海產品；飲用茶和咖啡可以減少鐵攝入量；儘量不飲酒或者少飲酒。
• 靜脈放血療法：減輕體內鐵負荷的最主要、有效的措施是靜脈放血療法。一般每次可放血 400 ml~500 ml，每週 1~2 次。具體放血方案應視患者體內鐵負荷程度不同而不同，每次放血前後，監測血清鐵含量，血清鐵蛋白與轉鐵蛋白飽和度。
• 鐵螯合劑療法：鐵螯合劑或去鐵劑是一種藥物性防止或去除鐵積聚的治療方法，現已有 100 多種鐵螯合劑，經體內及體外試驗，其中臨床上最常用的是去鐵胺，靜脈、肌內或皮下注射。口服吸收差，也可與靜脈放血同用。
• 對症、支援治療：糖尿病患者可口服降糖藥物及用胰島素等綜合治療；心臟病變患者可按標準治療方法給與治療；性腺功能低下患者用睪酮素治療可減輕症狀；關節病變患者根據病情進行藥物或手術治療；終末期肝病患者在確保糾正肝部過多鐵儲存的情況下一般採用原位肝移植進行治療，但是由於肝外鐵離子沉積導致與其他原因的肝移植相比死亡率高。
• 近年來有采取雙重濾過血漿置換的方法治療繼發性血色病，療效顯著。

常規治療方法是靜脈放血，其價格便宜，但對於鐵蛋白含量較高的患者，需要長期多次大量的靜脈放血來減少體內的鐵含量。

另一種治療方法是 RBC 分離去除，可用於鐵蛋白嚴重升高和有症狀的患者，避免後續發生器官損害。

疾病發展和轉歸

預後與是否能得到早期診斷、肝實質鐵沉積量與速度、治療方法有關。

本病患者多死於腫瘤，其次為肝硬化，死於心臟病者亦不少見，因糖尿病而死者較少。

血色素沉著症的常見原因有哪些？

• 遺傳性：最常見由於基因中 C282Y 缺乏，使患者小腸粘膜失去對鐵吸收調節的能力，鐵的吸收無限制。
• 血紅蛋白合成障礙，鐵的利用減少，如鐵粒幼細胞貧血。
• 反覆大量輸血後：如慢性再生障礙性貧血和重型珠蛋白生成障礙性貧血等。
• 食物中鐵含量過多時，如非洲班圖人長期飲用鐵含量高的啤酒。

哪些人容易患血色素沉著症？

• 有遺傳性血色病遺傳背景的人群。
• 患有血液系統疾病，如溶血性疾病，再生障礙性貧血。
• 患有需長期大量輸注紅細胞治療的疾病。
• 慢性肝病。
• 患有需長期大量服用鐵劑治療的疾病。
• 長期酗酒。

血色素沉著症是一種體內鐵含量過高的疾病。有時被稱為“鐵過量”。

通常情況下，腸道會從食物中吸收適量的鐵。但在血色素沉著症中，機體對鐵的吸收異常增加，且無法排出。所以，身體會將多餘的鐵儲存在關節和器官中，如肝臟、心臟和胰腺。這會使它們受損。如果不治療，血色素沉著症會使器官停止工作。

這種疾病有兩種型別，原發性和繼發性：

• 原發性血色素沉著症具有遺傳性，這意味著它會在家族中遺傳。如果一個人獲得兩個導致這種疾病的基因，一個來自母親，另一個來自父親，那麼患上這種疾病的風險會更高。
• 繼發性血色素沉著症的發生是由於患有其他疾病，包括：
  • 某種貧血症。
  • 肝臟疾病。
  • 大量輸血。

北歐白人後裔更容易患遺傳性血色素沉著症。男性患病率是女性的 5 倍。

血色沉著症的常見症狀有哪些？

血色沉著症的常見症狀包括：

• 一般症狀開始只是一般非特異性症狀，表現為自覺乏累、容易倦怠、注意力不集中、懶於嬉戲、不願參與兒童群體活動、體重減輕。
• 面板色素沉著由於黑色素及含鐵血黃素在面板沉著，絕大多數患兒出現全身、瀰漫性色素沉著。開始皮膚髮灰變暗，逐漸加深成古銅色或金屬樣灰色。以面、頸、前臂伸側、手背面板更為明顯。在面板疤痕處或青少年外陰部色澤更深。少數患者有口腔粘膜的色素沉著，個別有硬顎和視網膜的色素沉著。患者可有面板、粘膜變薄，脫髮及指（趾）甲扁平現象。
• 肝、脾腫大絕大多數患兒有不明原因的肝腫大，有時是在體檢時發現。早期無肝功能的異常，晚期可有多項肝功異常和肝硬化。少數有脾腫大。
• 心臟病變少數可有心臟擴大，心肌病變，心律失常等。
• 內分泌腺病變成人較多見糖尿病的表現。兒童則可有食慾好、食量大但體重反而減輕以及全身乏力現象。亦可伴有神經、腎臟及各種血管病變的表現。
• 男性可出現性慾減退和陽痿，第二性徵改變，女性可表現為月經紊亂稀疏、閉經、不孕等。
• HH 患者表型存在性別差異。攜帶 HH 基因變異的女性出現臨床表現的時間比男性晚 10 年，而且男性血色病患者數量大約是女性的 10 倍。這種性別差異可能是因為女性月經失血、懷孕期間鐵需求增加，雌激素的抗氧化作用，性別特異性的基因修飾，從而對女性產生了保護作用。
• 年齡也是攜帶 HH 基因變異的患者出現表型的重要因素。血色病的臨床表現隨年齡增加，疾病逐漸進展。按照美國肝病學會 2011 年血色病診治指南， HH 的病程可分為 3 期：
  • 1 期為患者具有“遺傳易感性”，但尚未發生鐵過度沉積；
  • 2 期為患者具有鐵過度沉積的顯型證據，尚無組織或器官損害；
  • 3 期為患者鐵過度沉積，導致組織和器官損害。
• 基底神經節損害關於本症是否有腦組織損害，目前知之甚少。在對 14 例遺傳性血色素沉著症患者用 MRI、CT、TCS（顱腦超聲）及臨床神經檢查時發現，有 6 例 CT 檢查呈現豆狀核高密度病變，這 6 例在 TCS 中都有該區域的強回聲反應。但這 6 例未查出基底神經節病變的臨床症徵（Berg 2000）。
• 其他尚可有關節病變如膝、掌指關節疼痛及畸變等。

血色沉著症可能會引起哪些併發症？

常見併發症包括：

• 色素沉著：由於鐵蓄積是緩慢發生的，症狀常在 40~60 歲之間出現。最常見的表現 50%~90% 的患者，主要是面板真皮有黑色素沉著，面板呈青銅色；如果同時有含鐵血黃素沉著，則面板呈金屬或石板樣灰色。面板色素沉著遍及全身，但以面頸部、手背及前臂伸側、下肢、外陰部面板皺褶處及瘢痕處最為明顯。10%~15% 的患者累及口腔黏膜。蜘蛛痣少見，有的發生典型遲髮型面板型卟啉病樣皮損。
• 肝臟病變：肝臟腫大先於肝硬化，其腫大程度與鐵質沉積程度有關，血色病非肝硬化患者 69% 有肝腫大，肝硬化者中 90% 肝腫大，提示鐵沉積本身對肝臟病變起主要作用。肝硬化形成後，多出現肝功能不全和門脈高壓，肝功能試驗可有血清白蛋白降低，凝血酶原時間延長，轉氨酶可輕度升高，在肝硬化基礎上易發生肝癌，血色病肝硬化的癌發生率高於正常人的 200 倍，主要是原發性肝細胞癌，大部分可起源於肝內膽管，肝外癌發生率不高。晚期可因食管靜脈曲張發生胃腸道出血。與其他類肝硬化相比，本病發生肝癌者較多，這種肝癌常為多中心的結節狀，也沒有大量的甲胎蛋白釋放至血中為其特徵。
• 關節病變：發生率為 43%～57%，其中僅 55% 有關節疼痛症狀，檢查可見關節病變，有些關節不痛，物理檢查也正常者，X 線可發現有病變，如囊性變和關節邊緣硬化改變，多見於第二、三掌指關節，膝、髖關節也可受累。關節病變發生率與有否肝硬化無關，可作為首發現或唯一表現。
• 心臟併發症可發生於數天內，突然出現心力衰竭或心律失常，早搏、房顫；心電圖：ST 段及 T 波異常。
• 如果出現急性劇烈的腹痛、腹脹和休克常是併發細菌性腹膜炎，在本病是一種嚴重的致死性併發症。
• 除肝癌外，本病還可併發其他腫瘤，包括膀胱癌、迴腸癌、結腸癌、前列腺癌等。
• 糖尿病：見於 50%～80% 的患者，在有糖尿病家族史的患者中更可能發生。早期輕度受損者可無典型症狀，中、後期胰島受損嚴重者則可有典型症狀。晚期併發症與其他原因引起的糖尿病相同。未及時治療者可發生急性代謝紊亂併發症如酮症酸中毒、非酮症高滲糖尿病昏迷等。
• 此外，血色病尚可表現有心律失常、心力衰竭，男性可出現性慾減退和陽痿，第二性徵改變，女性可表現為月經紊亂稀疏、閉經、不孕等。

原發性血色病：原發性血色病是一種遺傳性疾病，不好預防。

繼發性血色病：繼發性血色病繼發於各種各樣的原發疾病，預防應忌酒，少吃肉類及含鐵量高的食物如菠菜，多吃富含鉀、碘、鉻的食物。含鉀豐富的食物如蘑菇、豆類、菠菜、紫菜等。