糖原累積症：症狀、病因及如何治療

參與糖原合成、分解或調節的蛋白質的基因突變，可導致糖原代謝有關的酶缺乏或缺陷，使糖原合成或分解發生障礙，導致糖原沉積於組織中而發生疾病，這類導致糖原貯存異常的疾病被稱為糖原累積病（GSD）。

目前尚無中國人群 GSD 的流行病學研究。根據歐洲、加拿大和美國的研究資料，所有型別的 GSD 的總體發病率約 1/20,000 到 1/40,000^[1]，最常見的型別是 GSD Ⅰ 型、Ⅲ 型、Ⅵ 型、Ⅷ 型和 Ⅱ 型，這 5 種 GSD 約佔 94%^[2]。其中 GSD Ⅰ型活產兒發病率為 1/100,000 例^[3]。
GSD 是一種遺傳性疾病。無論是葡萄糖合成糖原，還是糖原分解合成葡萄糖的過程，均需要一系列酶的催化調節，編碼這些酶的基因缺陷，可造成糖原代謝有關的酶缺乏或缺陷，使糖原合成或分解發生障礙，導致糖原沉積於組織中而致病。
主要根據導致疾病的酶缺陷被確認的年代順序，對 GSD 進行分類編號，目前已確定了 15 種類型的 GSD。
肝臟和骨骼肌是葡萄糖和糖原代謝病最常累及的部位，肝臟受累的 GSD 主要表現為低血糖和肝腫大，而肌肉受累的 GSD 主要表現為肌肉痛性痙攣、運動不耐受和不同程度心臟受累等，某些型別可能同時存在肝臟和肌肉受累的情況。
目前還沒有治癒 GSD 的方法，大多數治療是緩解症狀，不同型別 GSD 預後不同，需要長期規律隨訪。
GSD 可累及全身多個系統，某些型別長期控制不佳可造成肝腎功能不全、肝腺瘤等併發症；嚴重低血糖可危及生命，低血糖反覆發作，會導致神經系統發育障礙，導致智力缺陷。
飲食治療可改善 GSD 患者的生存質量，預後情況和併發症是否發生取決於患者是否進行長期的代謝控制，以及與危及生命的低血糖和乳酸酸中毒有關，應進行長期隨訪。

GSD 患兒如果餵養得當、血糖控制穩定，通常不會因疾病本身出現緊急就醫情況，但如出現以下情況應及時就醫：

類似於“癲癇”發作。
昏迷不醒。
低血糖發作，餵食後不能緩解。

建議就診科室

糖原累積症的管理需要多學科參與綜合管理，這些學科包括：

兒科。
內分泌科。
遺傳代謝科。
營養科。
消化科。
腎內科。
血液科。
心內科。
外科。

醫生如何診斷糖原累積症？

對於兒童期起病的低血糖、肝臟腫大、生長髮育遲緩的患兒，以及有上文所提到的肌肉受累臨床症狀的患兒，需要進行檢查鑑別是否是 GSD。部分患者低血糖發作可類似於“癲癇”，因此對於懷疑“癲癇”的患兒也應與 GSD 鑑別。

常用的輔助檢查包括：

血液檢查：血糖、乳酸、肝腎功、血脂、電解質、血氣分析、血常規等。
尿液檢查：檢測氨基酸尿、蛋白尿和微量白蛋白尿，以及尿酸和尿鈣排洩等。
影像學檢查：肝腎 MRI 或 CT，16 歲以下患者常規行超聲檢查。
組織活檢：對受累組織進行活檢，測量糖原含量和做相關酶的分析。
基因檢測：外周血或組織基因檢測，有助於明確診斷，但基因檢測陰性不能除外 GSD。

醫生可能詢問患者哪些問題？

餵養情況：是否有不餵食夜間不能入睡現象？
低血糖情況：嬰兒期是否發現易飢餓、低血糖抽搐、“癲癇”史等？
腹部膨隆：嬰幼兒時期有無腹部膨隆？
生長髮育情況：身高、體重增長情況？智力發育情況？
運動情況：包括運動耐力怎樣？有無肌肉疼痛、痛性痙攣等現象？
呼吸情況：是否有呼吸過度現象？
其他：是否有鼻出血、瘀斑或術後出血時間延長情況？

患者可以諮詢醫生哪些問題？

多久隨訪一次？平時在家中需要監測哪些指標？
平時餵養需要哪些注意事項？可以吃哪些東西，避免吃哪些東西？
GSD 患兒的父母想要再生育，需要如何避免再次生育患有 GSD 的孩子？

GSD 患者的低血糖並不可預知，還有許多低血糖發作是沒有症狀的，因此需要患者在家中進行血糖監測。定期的臨床和飲食隨訪是必須的，保證足夠、但不過量的碳水化合物攝入，合適的生化指標和與年齡相符的飲食習慣。除了認真治療外，健康教育也有助於這些患者在成人期能夠更好地生活。

具體日常注意事項如下：

飲食管理：需要持續攝入碳水化合物，避免低血糖的發生，嬰兒期需每 2~3 小時餵養一次，隨著年齡的增加，餵養間隔時間可適當延長。部分型別 GSD 患兒需要補充丙氨酸和亮氨酸的高蛋白飲食。
血糖監測：因為低血糖的發生並不可預知，很多低血糖可能沒有症狀，因此需要定期監測血糖，預防低血糖的發生。
其他：患者可訪問以下相關網站，瞭解疾病。
- GSD 協會（Association for Glycogen Storage Disease）。
- 出生缺陷基金會（March of Dimes）。
- 肌肉萎縮協會（Muscular Dystrophy Association）。
- 美國罕見疾病組織（National Organization for Rare Disorders, NORD）。
- GeneReviews。
- Genetics Home Reference。
- 龐貝氏罕見病關愛中心：該中心成立於 2011 年 7 月，由龐貝氏病患者及其家屬等自發成立，是一個從事公益性、非盈利性社會工作的民間公益組織。

目前還沒有治癒 GSD 的方法，大多數治療方法都是嘗試緩解症狀。總體目標是治療或預防低血糖、高乳酸血癥、高尿酸血癥和高脂血症。

藥物治療

生玉米澱粉：預防低血糖。
別嘌呤醇：治療高尿酸血癥。
他汀類藥物：治療高脂血症。
酶替代療法（ERT）：GSD Ⅱ 型可以用酶替代療法治療，使用重組 alglucosidase alfa （Lumizyme）降解溶酶體糖原。

手術治療

肝移植：對於 GSD Ⅳ 型經典型和進展型肝功能障礙患者，以及進展為肝惡性腫瘤或肝功能衰竭的 GSD 患者，應考慮肝移植。

疾病發展和轉歸

GSD 並不常見，應該由包括護士和營養師在內的多學科團隊管理。目前還沒有治癒任何 GSD 的方法，大多數治療方法都試圖緩解症狀。主要的總體目標是治療或預防低血糖、高乳酸血癥、高尿酸血癥和高脂血症。這些患者需要終生監測，儘管進行了最佳治療，但預後一般較差。

葡萄糖是機體主要的能量來源，而糖原是葡萄糖的貯存形式，在膳食碳水化合物負荷期形成，在葡萄糖需求量大或飲食中葡萄糖攝入量少時分解，充當機體需要葡萄糖時的緩衝儲備。糖原合成和分解過程需要一系列酶和蛋白質的催化和調節，基因缺陷導致這些酶和蛋白質功能缺陷，糖原合成或分解障礙，從而影響葡萄糖供能。

糖原累積症的常見原因有哪些？

絕大部分 GSD 為常染色體隱性遺傳疾病，GSD Ⅸ 型即磷酸化酶激酶缺陷，除常染色體隱性遺傳外，還有 X 連鎖的常染色體隱性遺傳方式。
在肝臟和肌肉中，糖原含量最豐富，肝糖原的主要作用是維持葡萄糖穩態，而肌糖原是高強度肌肉活動的能量來源。糖原合成和分解過程需要多種酶的參與，包括葡萄糖-6-磷酸酶、糖原合酶、糖原脫支酶等，編碼不同酶的基因缺陷，可導致該酶的缺乏或作用缺陷，糖原合成或分解障礙，進而導致糖原貯存異常。

哪些人容易患糖原累積症？

糖原累積症是遺傳性代謝病，並不像 2 型糖尿病、冠心病等，可以通過飲食、運動等生活方式預防，但有些資訊可以為早期診斷提供線索。

近親結婚：近親是指三代或三代以內有共同的血緣關係，如果他們之間通婚，稱為近親結婚。近親結婚增加了某些常染色體隱性遺傳疾病的發生風險，因此要避免近親結婚。
家族史：大部分糖原累積症通過常染色體隱性遺傳方式遺傳的，因此如果家族中有類似疾病，或者已經明確診斷糖原累積症的患者，再出現類似症狀，需要高度懷疑此病。

糖原累積症根據缺陷酶的生理作用，而有不同的臨床表現，肝臟受累的 GSD 主要表現為低血糖和肝腫大，而肌肉受累的 GSD 則主要表現為肌肉痛性痙攣、運動不耐受、進行性肌無力和不同程度的肌肉受累，某些型別可同時存在肝臟和肌肉受累，以及其他不太常見的併發症。

糖原累積症的常見症狀有哪些？

糖原累積症的常見症狀包括：

低血糖：通常表現為空腹低血糖和酮症，伴或不伴有肝腫大，表現為易飢餓、無症狀性低血糖、低血糖抽搐、鼻衄（俗稱鼻出血）和低血糖暈厥等。患兒的症狀在進食或給予葡萄糖後改善。重症患兒在新生兒期即可有嚴重低血糖，少數幼兒在嚴重低血糖時可伴發驚厥，有時可被誤診為癲癇發作，隨著年齡的增長，低血糖發作次數可減少。
肌肉症狀：肌肉受累的患者主要表現為：
- 運動不耐受伴肌肉疼痛、痛性痙攣、橫紋肌溶解和肌紅蛋白尿。
- 累及軀幹和四肢肌肉，表現為進行性肌無力。
生長障礙：患兒身材明顯矮小，骨齡落後。由於反覆發作低血糖，可引起腦部損傷，可出現智力發育遲緩表現。
肝腫大：部分患者腹部因肝持續增大而膨隆顯著，兒童期即會出現進行性肝臟損傷，少部分患者在成年期會出現進行性肝纖維化、肝硬化、肝細胞癌和肝功能衰竭。
酸中毒：由於糖原分解障礙，糖異生和糖酵解亢進，過程中生成的丙酮酸和乳酸含量增高，導致酸中毒，可表現為過度呼吸。
高脂血症：糖代謝異常同時可造成脂肪代謝紊亂，臨床表現為高脂血症和脂肪肝，嚴重高甘油三酯血癥可誘發胰腺炎的發生，而出現腹痛伴噁心、嘔吐，血尿澱粉酶、脂肪酶升高等。

糖原累積症可能會引起哪些併發症？

併發症是否發生取決於患者是否進行長期的代謝控制，以及與危及生命的低血糖和乳酸酸中毒有關，應進行長期隨訪。在適當飲食治療的情況下，GSD Ⅰ 型患者的神經系統發育可以完全正常。但是，如果反覆發作嚴重低血糖，則會導致智力缺陷。因此，患者均應進行長期隨訪。常見併發症包括：

肝腺瘤：代謝水平的控制與肝腺瘤生長密切相關，肝腺瘤有惡變傾向，故建議定期隨訪肝臟 B 超。
肝硬化：部分型別的 GSD 嬰兒期即表現為肝大。隨著年齡增加，症狀可逐漸改善。IV 型 GSD 臨床表現最常見的特徵是肝硬化，嬰兒 18 個月內可出現肝脾大、生長遲滯、肝硬化發展為肝衰竭，一般 5 歲左右死亡。
進行性腎功能不全：腎功能變化的早期改變為腎小球濾過率升高，以後出現微量蛋白尿，以及腎小球濾過率下降和蛋白尿。隨著病變進展，局灶性節段性腎小球硬化和間質纖維增生逐漸明顯。

糖原累積症是一種遺傳性代謝病，大部分通過常染色體隱性遺傳方式遺傳，並不能通過生活方式等預防。

具體預防方法如下：

避免近親結婚：近親婚配可顯著增加遺傳性疾病的發生機率，因此要避免近親結婚。
優生優育：遺傳和環境等多種因素均可導致基因突變，父母雙方都要做好婚前檢查、孕前檢查，做好孕期保健，進行定期產前檢查，做好優生優育。
產前諮詢：對於家族中有類似疾病或者明確診斷 GSD 患者，或者生育過 GSD 患兒的父母，如果想要再次生育，應該接受遺傳諮詢，儘量避免再次生育 GSD 患兒。
早期發現早期診斷：對新生兒進行篩查，定期體檢，如有上述臨床表現及早就診。