特發性低促性腺激素性性腺功能減退：症狀、病因及如何治療

特發性低促性腺激素性性腺功能減退症（Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism，IHH）是由於先天性下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）神經元缺陷，或 GnRH 合成、分泌或障礙，導致垂體分泌促性腺激素減少，進而引起性腺功能不足。如患者同時合併嗅覺障礙，則稱為卡爾曼綜合徵（Kallmann syndrome）。

IHH 總體發病率為 1/10 萬～10/10 萬，男性發病率高於女性，比例為 5∶1。病因及發病機制尚未完全清楚，僅 1/3 的患者發病可用基因突變來解釋。
目前已明確 20 多種基因突變可導致 IHH，這些基因與 GnRH 神經元遷移、調節 GnRH 分泌功能或作用有關。
IHH 具有遺傳異質性、散發性和家族性。已經確定了幾種遺傳模式，包括 X 染色體連鎖隱性遺傳、常染色體隱性遺傳和顯性遺傳方式。
多數患者因到了青春期無性發育就診，少數患者有過青春期啟動，但中途停止，導致性成熟過程中斷。
女性主要表現為原發閉經、第二性徵未發育（乳房不發育，幼女型外陰）、不孕。男性主要表現為童聲、喉結小、無陰毛生長、小陰莖（長度小於 5 釐米）、小睪丸（體積小於 4 毫升）或隱睪，無精子生成和輸精管缺如。
IHH 主要以病史、臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查等為診斷依據。男性不小於 18 歲尚無第二性徵出現和睪丸體積增大；女性年齡不小於 14 歲尚無月經來潮和第二性徵發育，找不到明確病因者，應考慮本病。
首先要排除下丘腦垂體區域的腫瘤、垂體的疾病及全身代謝性內分泌疾病。需要鑑別的疾病包括多種垂體前葉激素分泌障礙、體質性青春期發育遲緩等。
治療的目的是促進並維持第二性徵的發育，恢復生育能力，提高骨密度，預防骨質疏鬆，降低心血管事件發生風險，恢復性功能，提高性生活質量。
無生育需求時女性給予雌激素和孕激素替代治療，促進第二性徵發育和月經來潮，男性補充雄激素促進第二性徵的發育等。有生育需求時，可用促性腺激素促排卵治療，或脈衝式 GnRH 治療，誘發規律月經和排卵。

IHH 是性發育異常疾病的一種，一旦出現性發育遲緩，應及時就醫排除此病。

哪些情況需要就醫？

男性年齡超過 18 歲，尚無第二性徵出現和睪丸體積增大。女性年齡超過 14 歲，尚無月經來潮和第二性徵的發育，找不到明確病因者，需要就醫。如患者同時存在嗅覺障礙，則該病可能性大。

建議就診科室

內分泌代謝科

醫生如何診斷 IHH？

病史採集

瞭解是否有難產史或有出生時窒息搶救史；有無青春期身高增長加速和 18 歲後仍有身高持續增長；有無青春發育延遲或生育障礙，有無陰毛生長；從小能否識別氣味或嗅覺障礙家族史；有無脣顎裂手術修復史、有無乳腺發育和月經來潮等。

實驗室檢查

男性雄激素水平低下。
女性雌激素水平低下。
促性腺激素水平低下或正常，促黃體素（LH）≤0.7 U/L，部分患者可能伴有生長激素缺乏。
垂體前葉其他激素分泌功能正常。
染色體核型檢查正常。

體格檢查

男女均應測量身高、陰毛 Tanner 分期及外陰發育成熟情況。
男性應注意非勃起狀態陰莖的長度和睪丸的體積。
女性應注意乳房發育情況。
骨齡檢查：是衡量生長髮育的重要標尺。
嗅覺檢查：有助於該病診斷。

垂體或頭顱磁共振

有助於排除下丘腦一垂體是否存在佔位病變。

基因檢測

基因檢測對IHH診斷、預後和遺傳諮詢十分必要。目前已明確的基因有KALI、FGF8、GnRH、GnRHR、PROK2、PROKR2、TAC3，TACR3、DAXl、NELF、CHD7、SOX2、FEZFl等。

醫生可能詢問哪些問題？

有沒有第二性徵發育遲於同齡人？
有沒有嗅覺不靈或減退？
有沒有這方面家族史？

患者可能詢問哪些問題？

我是怎麼患上這個病的？能治好嗎？
我需要做哪些檢查？要吃哪些藥？醫保能報銷嗎？
目前都有哪些治療方法？需要終身治療嗎？
這個病有傳染或遺傳的可能嗎？我的家人需要接受篩查嗎？

具體日常注意事項如下：

治療的前 2 年，應 2~3 月隨訪 1 次，女性著重觀察陰毛生長情況、乳腺和子宮大小變化及，男性著重觀察陰毛、陰莖及睪丸生長情況；
應注意骨密度情況，此後每 6~12 月隨訪 1 次。

治療的目的是促進並維持第二性徵的發育，恢復生育能力，提高骨密度、預防骨質疏鬆，恢復性慾及性功能。

女性 IHH 治療

雌、孕激素替代治療：發育過程給予激素，起始劑量宜用小劑量的雌激素 6~12 月，逐漸增加雌激素的用量。當乳房發育和子宮大小接近或達到成年女性水平時，加用孕激素進行週期序貫治療。
GnRH 泵持續性脈衝式輸注 GnRH，使 IHH 患者第二性徵發育並獲得生育能力，是最理想最符合下丘腦一垂體一性腺軸生理調節機制的治療方法。

男性 IHH 治療

雄激素替代治療：可促進男性化，使患者能夠完成正常性生活和射精，但不能產生精子。
促性腺激素治療：可促進自身睪丸產生睪酮和精子。
脈衝式 GnRH 治療：通過促進垂體分泌促性腺激素而促進睪丸發育。

疾病的發展和轉歸

治療的關鍵在於對疾病的早期、正確診斷。GnRH 脈衝治療與促性腺激素治療聯合運用可更有效地提高患者生育能力。

特發性低促性腺激素性性腺功能減退症（IHH）的病因與基因突變有關，遺傳方式包括 X 染色體連鎖隱性遺傳、常染色體隱性遺傳和顯性遺傳。

IHH 的常見原因有哪些？

病因及發病機制尚未完全清楚。目前已明確 20 多種基因突變可導致 IHH，相關的基因按功能分為與促性腺激素釋放激素（GnRH）神經元遷移相關的基因，調節 GnRH 分泌基因和與 GnRH 作用相關的基因。

臨床表現根據性激素缺乏出現的時間、部位的不同而各異。女性主要表現為原發閉經、第二性徵未發育（乳房不發育，幼女型外陰）、不孕。男性主要表現為童聲，喉結小，無陰毛生長，小陰莖（長度小於 5 釐米），小睪丸（體積小於 4 毫升）或隱睪，無精子生成和輸精管缺如。

IHH 的常見症狀有哪些？

多數患者因到了青春期而未出現性發育，少數患者雖然青春期啟動，但性發育過程中斷。常見症狀包括：

女性：原發閉經、第二性徵未發育（乳房不發育，幼女型外陰）、不孕等。
男性：童聲、喉結小、無陰毛、生長小陰莖（長度小於 5 釐米），小睪丸（體積小於 4 毫升）或隱睪，無精子生成和輸精管缺如。
其他表現：骨骺閉合延遲、骨齡落後、骨質疏鬆；嗅覺障礙；脣裂、顎裂、額弓高尖、神經性耳聾、紅綠色盲、並指/趾畸形、牙齒髮育不良；身材矮小肥胖、面板有咖啡斑等。

IHH 是一種與基因突變有關的遺傳異質性疾病，應避免近親婚配。