小兒X-連鎖高免疫球蛋白M血癥：症狀、病因及如何治療

小兒 X-連鎖高免疫球蛋白 M 血癥，是一種異常的 T 細胞和 B 細胞功能障礙綜合徵，其特徵在於血清 IgG 和 IgA 濃度降低，血清 IgM 濃度正常或升高，以及免疫球蛋白類轉換重組缺陷^[1]。

小兒 X-連鎖高免疫球蛋白 M 血癥的患病率為 2∶1,000,000，男性為主。本病在歐洲、非洲和亞洲家庭中均有發生，因此，沒有證據表明該病存在種族或民族差異^[1]。
本病是已知的與 CD40 配體（CD40LG）基因突變相關的唯一疾病^[2]。
以反覆呼吸道感染、慢性腹瀉、營養不良、血液系統異常及神經系統受損等為主要臨床表現，常見併發症有肝病、肝癌、胃腸腫瘤、淋巴瘤等^[3]^[4]^[5]^[6]。
目前，可用於本病的唯一治癒性手段是同種異體造血幹細胞移植（HCT），而靜脈注射免疫球蛋白及抗生素，可以預防和治療早期感染^[7]。
嬰兒期獲得性肺孢子蟲肺炎、肝臟疾病、青春期或青年期的肝臟和胃腸道腫瘤，是導致本病死亡的主要原因^[1]。
本病以 X 連鎖方式遺傳，致病變異體的女性是攜帶者，每次懷孕有 50％的機會將致病基因傳遞給孩子，而男性將致病基因傳遞給所有女兒。如果家族中已發現本病，可以對有風險的女性親屬進行檢測，也可以對妊娠女性進行產前篩查^[2]。

由於本病在嬰兒期往往表現為反覆感染及血液學異常的臨床表現，因此，常被家長認為是小兒免疫系統未完善所致，從而耽誤了最佳診治時機，有些患者甚至被誤診長達數年。因此，及時就醫就顯得尤為重要。

哪些情況需要及時就醫？

反覆呼吸道感染；
長期慢性腹瀉；
小兒生長髮育遲緩；
不明原因的貧血；
面色發黃、鞏膜黃染、食慾不振等。

建議就診科室

小兒呼吸科
小兒血液科
腫瘤科
感染科

醫生如何診斷？

依據幼年時反覆感染、血液系統異常和慢性腹瀉等臨床表現，實驗室檢查示血清 IgG 和 IgA 濃度降低，血清 IgM 濃度正常或升高，中性粒細胞減少，醫生通常可以明確診斷。醫生還會關注具有一個或多個 X-連鎖高免疫球蛋白 M 血癥表型或診斷的母系相關男性的家族史^[1]^[2]。

基因診斷：CD40LG 基因缺失可確診本病。
流式細胞術：體外刺激後，大多數 CD4⁺ T 細胞中 CD40L 蛋白的表達增加，而患有在 X-連鎖高免疫球蛋白 M 血癥患者 CD4⁺ T 細胞中未顯示 CD40L 蛋白的表達增加。
免疫球蛋白定量：定量顯示血清 IgG 降低，血清 IgM 濃度高於正常年齡兩個或兩個以上標準差。
淋巴細胞亞群測定：CD4⁺和 CD8⁺ T 細胞亞群的數量和分佈正常。值得一提的是，淋巴細胞亞群可以因人而異，並且隨時間推移在特定人群中的總結果不同。
血常規：可提示中性粒細胞減少，紅細胞及血紅蛋白降低，血小板減少等血液系統異常的表現。
糞便常規及糞便培養：基於聚合酶鏈式反應（PCR）的糞便 DNA 擴增提高了隱孢子蟲的檢出率。

醫生可能詢問患者哪些問題？

患兒在嬰幼兒期有無反覆呼吸道感染史？
有沒有慢性腹瀉的病史？
有無生長髮育遲緩？
父母及其家族中是否有該病患者？

可以諮詢醫生哪些問題？

目前能不能確診？還需要做哪些檢查？
本病是否遺傳？
能不能治癒？會不會留有後遺症？
治療費用大概是多少？

日常生活中應預防機會性感染，減少感染途徑。具體日常注意事項如下^[9]：

所有飲用水均通過專業配置的過濾器進行煮沸或過濾。
避免幼兒在游泳池、池塘和湖泊游泳：年齡＞5 歲者可在泳池游泳。
避免接觸農場動物（尤其是羔羊和小牛）。
儘量減少與小貓和小狗的接觸。
調查所有腹瀉發作的原因。

目前，本病唯一的治癒性手段就是同種異體幹細胞移植，而預防機會性感染可大大提高患者的生存率；早期診斷和治療能提高患兒生存率及生存質量^[7]。

藥物治療

抗生素預防：預防繼發於肺孢子蟲肺炎，是因為患有本病的嬰兒在出生後頭兩年內，發生機會性感染的風險很高。典型預防措施是複方新諾明口服或噴他脒靜脈或吸入治療^[7]。醫生會定期監測 CD40 缺陷患者的肝酶和嗜酸性粒細胞計數。
靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）：當孩子年齡為 6 個月時，應考慮靜脈注射免疫球蛋白替代治療，因為患有本病的個體不能自然產生針對包囊細菌的抗體，並且有可能從這些生物體中產生壓倒性感染。且靜脈注射免疫球蛋白替代療法可能減少甚至使 IgM 水平正常化，特別是在生命早期開始治療。靜脈注射免疫球蛋白是高度純化的血液衍生物（許多特異性抗微生物抗體的組合），400~600 mg/kg，通常每 3~4 周靜脈注射一次，皮下注射通常每週一次^[7]。
重組粒細胞集落刺激因子（G-CSF）：用於慢性中性粒細胞減少症。

移植治療

目前，可用於本病的唯一治癒性手段是同種異體造血幹細胞移植（HCT），理想的治療時機是在發生危及生命的併發症和器官損傷前。目前，本病接受同種異體 HCT 的長期存活率為 70%~75%^[8]。

疾病發展和轉歸

未進行成功異體基因骨髓移植的男性患兒，中位生存期不到 25 年^[7]。嬰兒期肺孢子蟲肺炎、肝臟疾病以及青春期或青年期的肝臟和胃腸道癌，是導致死亡的主要原因。

小兒 X-連鎖高免疫球蛋白 M 血癥是由 CD40 配體（CD40LG）基因突變引起的罕見的原發性免疫缺陷疾病，其特徵在於血清 IgM 正常或升高，IgG 和 IgA 水平降低，以及 T 細胞功能缺陷^[1]^[2]。

小兒 X-連鎖高免疫球蛋白 M 血癥的常見原因有哪些？

1991 年，專家使用單克隆技術首次發現，X-連鎖高免疫球蛋白 M 血癥是由於 CD40LG 基因突變改變了 CD40LG 蛋白的晶體結構，T 細胞不能表達 CD40LG，從而不能與 CD40 分子結合，導致 T 細胞依賴抗原的再次免疫應答障礙，繼而引起罕見且嚴重的原發性免疫缺陷病。

哪些人容易患小兒 X-連鎖高免疫球蛋白 M 血癥？

出生於先前就有人患有本病的家庭的患者，平均診斷年齡顯然更早。然而，只有 1/3 的患者出生在先前就有人患有本病的家庭，這是因為往往只有存在明顯家族病史，才會較容易被診斷出來。臨床症狀發展研究證明，超過一半的患者在 1 歲時即可出現免疫缺陷症狀^[6]。

小兒 X-連鎖高免疫球蛋白 M 血癥通常在嬰兒期就出現反覆呼吸道感染、機會性感染以及復發或持續性腹瀉。中性粒細胞減少症、血小板減少症和貧血症也在本病中很常見。自身免疫性疾病或炎性疾病，如硬化性膽管炎也時有發生。顯著的神經系統併發症通常是中樞神經系統感染的結果。

小兒 X-連鎖高免疫球蛋白 M 血癥的常見症狀有哪些？

常見症狀包括：

感染：本病在嬰兒期就可出現反覆呼吸道感染，以肺炎最常見（見於 81% 的患者），上呼吸道感染主要包括鼻竇炎（43%）和複發性中耳炎（43%），其他感染的表現有反覆或持續性腹瀉、中樞神經系統感染、敗血症、蜂窩組織炎、肝炎和骨髓炎等。侵襲性真菌感染（主要是念珠菌、隱球菌和組織胞漿菌）在受影響的個體中風險增加^[1]。由肺孢子蟲（PCP）和隱孢子蟲（CP）引起的機會性感染在男性患兒中也較常見^[5]。肺孢子蟲肺炎是 40% 以上嬰兒 X-連鎖高免疫球蛋白 M 血癥的第一臨床症狀，佔小兒 X-連鎖高免疫球蛋白 M 血癥死亡率的 10%~15%^[1]。
中性粒細胞減少症、貧血、血小板減少症：在大多數 X-連鎖高免疫球蛋白 M 血癥的男性患兒中，中性粒細胞減少症較常見，較少發生貧血或血小板減少症^[4]。

小兒 X-連鎖高免疫球蛋白 M 血癥可能引起哪些併發症？

胃腸道腫瘤、肝臟疾病（包括原發性肝硬化和癌症）是青少年和青年 X-連鎖高免疫球蛋白 M 血癥患者常見的威脅生命的併發症^[1]。

常見併發症包括^[3]^[4]^[5]^[6]：

慢性腹瀉：大約 1/3 的男性患者有慢性腹瀉。微小隱孢子蟲或其他微生物感染可導致反覆或長期腹瀉，但至少 50% 的反覆或長期腹瀉無法檢測到任何感染致病菌。
神經系統受累：約 10%~15% 患有 X-連鎖高免疫球蛋白 M 血癥的男性出現了顯著的神經系統併發症，通常是中樞神經系統感染的結果。
肝病和肝/胃腸癌：在肝病中，肝炎和硬化性膽管炎最常見。
神經內分泌癌。
淋巴瘤：特別是霍奇金淋巴瘤。
自身免疫性視網膜病變。
面板肉芽腫。

本病主要是預防各種機會性感染，儘可能減少感染的風險。具體預防方法如下^[9]：

預防肺孢子蟲繼發肺炎。
靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）至 6 個月，以防止包囊細菌的壓倒性感染。
在隱孢子蟲的地區僅飲用純淨水。
7 歲後每年進行肺功能檢查和內窺鏡評估。
通過流式細胞術和 CD40L 分子遺傳學檢測，評估新生兒期處於高度風險的男嬰，如果已知家族中有致病人群，則可通過早期診斷和治療降低發病率和死亡率。