小兒X-連鎖淋巴組織增生性疾病：症狀、病因及如何治療

X-連鎖淋巴組織增生性疾病（X-linked lymphoproliferative disease）是一種罕見的 X 連鎖原發性免疫缺陷病，對 EB 病毒感染敏感。1975 年 Purtilo首先在 Duncan 家族中發現並報道，發病者均為男性，死於淋巴組織增生性疾病^[1][2]。

• 發病率為 1/100萬~300 萬。發病年齡平均為 2.5 歲^[3][4]，男性中發病率 2~3/100 萬^[5]。
• 致病基因位於 X 染色體長臂（Xq25），命名為 SH2D1A。該基因突變導致其表達的蛋白缺乏，導致一種被稱作 B 細胞的淋巴細胞過多的生長^[3][6]。
• 過去認為 X 連鎖凋亡抑制劑（XIAP）缺乏是該病的一種形式（XLP2 型或 XLP2）。然而，進一步分析該疾病的特徵後發現，XIAP 似乎更應歸類為 X 連鎖的家族性噬血細胞性淋巴組織細胞增多症（HLH）。
• 主要表現為暴發性傳染性單核細胞增多症（IM）、丙種球蛋白異常、淋巴組織惡性腫瘤、再生障礙性貧血及血管和肺部淋巴瘤樣肉芽腫^[2]。
• 對症治療主要以預防和治療皰疹病毒急慢性感染為主。異體造血幹細胞移植（HSCT）是目前唯一能夠有效治療 XLP 的方法。研究證實發病年齡大的患者後期的生存率較低、生活質量較差，因此早期診斷、早期治療對改善患病後的生存具有重大意義^[3]。
• 該病預後較差，1995 年統計存活率約 25%。暴發性傳染性單核細胞增多症的患兒病死率高，生存期短，存活率僅為 4%。40 歲時病死率 100%^[2][6]。近年來由於移植和新的治療方案提出，總存活率提高至 71.4%，合併暴發性 IM 總存活率提高至 34.5%^[5]。
• 該病為 X 染色體相關先天性免疫缺陷疾病，無法預防，有相關症狀及免疫缺陷疾病的男性患兒和直系親屬應進行 XLP 基因檢測。檢測陽性患者應儘早行 HSCT，並避免近親結婚。

有陽性家族史患者應行基因檢測，如發現該病特徵性臨床症狀應及時就醫，及時行造血幹細胞移植能夠提高患者預後。

哪些情況需要及時就醫？

• 如有直系親屬診斷先天性免疫缺陷疾病。
• 幼兒免疫力低下。
• 周身淋巴結腫大。

如出現以下情況應立即就醫或撥打 120：

• 不明原因的反覆高熱。
• 出現皮下出血點、鞏膜及面板黃染。
• 抽搐。

建議就診科室

• 兒科
• 兒童血液科
• 急診科

醫生如何診斷小兒 X-連鎖淋巴組織增生性疾病？

• 明確診斷：男性患者，出現該病的一種或多種臨床症狀（暴發性 IMFIM、丙種球蛋白異常、淋巴組織增生性疾病、肉芽腫性疾病）並伴隨 SH2D1A 缺陷。
• 可疑診斷：男性患者出現該病的一種或多種臨床症狀，在其兄弟、姨表親或侄子中至少有 1 人出現臨床表現。
• SH2DIA 基因檢測：基因測序為診斷金標準，但週期長，可能耽誤治療；流式細胞術檢測 SAP 蛋白表達通過檢測該基因表達的蛋白間接反應基因缺陷，檢測週期短，但不直觀。
• 產前檢查：產婦外周血和羊水基因檢查。
• 針對臨床表型的化驗：檢查血常規、凝血、生化、免疫球蛋白、T 細胞亞群、EB 病毒 DNA、C 反應蛋白、紅細胞沉降率等。
• 骨髓穿刺：可發現是否有噬血細胞綜合徵、骨髓炎、淋巴瘤。

醫生可能詢問患者哪些問題？

• 有沒有男性家屬有類似症狀或早夭？
• 有沒有男性家屬在兒童時期被確診為免疫缺陷疾病或淋巴瘤？
• 有沒有近親結婚？
• 是否發現患兒比同齡人免疫力差？
• 是否出現過反覆發熱、黃疸、淋巴結腫大、腹部包塊、抽搐、出血等症狀？

患者可以諮詢醫生哪些問題？

• 患兒疾病是什麼型別的？
• 需要如何治療？
• 存活率高嗎？能否痊癒？
• 哪些家屬需要行基因檢測？

該病最常見的臨床表現為暴發性 IM 引起的血小板減少症、貧血、肝功能不全和腦膜腦炎。針對上述症狀應注意以下幾點：

• 注意休息，避免勞累及劇烈運動，避免磕碰，改變體位時注意動作緩慢。
• 保持大便通暢，避免用力排便。
• 避免接觸人群及不潔飲食，避免感染。
• 清淡易消化飲食，最好經過高溫消毒。
• 高熱時應使用冰帽，避免由於持續高熱引起中樞神經系統後遺症。

治療重點在於快速誘導急性期患者緩解並行幹細胞移植。

藥物治療^{[1][2][3][4][5][6]}

• 對 EB 病毒感染者給予抗病毒藥物（如阿昔洛韋），利妥昔單抗。
• 免疫球蛋白輸注：可以治療病毒感染，增強抵抗力，預防暴發性 IMFIM 的發生。

移植^[6]

造血幹細胞移植是唯一治癒的手段，患者應儘早行異基因造血幹細胞移植，如患者發生暴發性 IM 應誘導緩解後儘快行異基因造血幹細胞移植。少部分患者可出現體細胞逆轉。

該病的主要誘發因素為 EB 病毒感染。患者常為男性，且存在男性親屬發病的家族史。

小兒 X-連鎖淋巴組織增生性疾病的常見原因有哪些^[6]？

該病為 X 染色體連鎖疾病，病因已明確，為 X 染色體長臂（Xq25）的 SH2D1A 基因突變和其表達異常，導致細胞表面訊號淋巴細胞-啟用分子相關蛋白（SAP 蛋白）缺乏，使淋巴細胞容易發生不受控制的異常增殖。

哪些人容易得小兒 X-連鎖淋巴組織增生性疾病^[6]？

• 家族史陽性者：家族中曾有 X-連鎖淋巴組織增生性疾病患者；
• 曾診斷常見變異性免疫缺陷（CVID）或其他低丙種球蛋白血癥，噬血細胞性淋巴組織細胞增多症（HLH）、嚴重傳染性單核細胞增多症（IMFIM）、EB 病毒感染、累及淋巴結外部的 B 細胞淋巴瘤的男性患者及其直系親屬，患該病的風險更大。

患者對 EB 病毒特別敏感，對其它皰疹病毒、鉅細胞病毒的免疫反應正常。最常見的臨床表型為：由於對 EB 病毒感染的異常免疫反應導致的暴發性單核細胞增多症（58%），丙種球蛋白異常（22%~31%），淋巴組織增生性疾病（主要為惡性）（30%）^[6]。主要病理改變為淋巴組織異常增生。

小兒 X-連鎖淋巴組織增生性疾病的常見症狀有哪些？

小兒 X-連鎖淋巴組織增生性疾病常見的症狀包括：

• 暴發性單核細胞增多症（58%）：是最常見、預後最差的表現，常表現為血小板減少症、貧血、肝功能不全和腦膜腦炎。許多患者發展為病毒相關的噬血細胞綜合徵（VAHS 或 HLH），表現為全血減少、暴發性肝炎、脾廣泛白質壞死、腦血管周圍單核細胞浸潤、單核細胞心肌炎、輕型間質性腎炎、胸腺細胞缺乏、內皮細胞壞死和多臟器衰竭等。其中肝功能衰竭是導致死亡的常見原因^[2]。
• 丙種球蛋白異常（22%~31%）：為預後最好的臨床表型，集中出現於 EB 病毒陰性的患兒，但也可繼發於 EB 病毒感染。常有不同程度的低免疫球蛋白 G（IgG）血癥和免疫球蛋白 M（IgM）增高。
• 淋巴組織惡性腫瘤（30%）：淋巴瘤常常發生在淋巴結以外部位，75% 發生在回盲區。症狀可以有大便性狀改變，比如腹瀉、便血，也可以出現腹痛。腫瘤巨大時，可以出現腹脹或者壓迫其他臟器的表現，比如壓迫膀胱引起尿頻。累及中樞神經系統的症狀可出現意識模糊、智力下降、癲癇等。
• 再生障礙性貧血（3%）：常出現於EB病毒感染後，表現為紅細胞或全血減少，機制不明。
• 血管和肺部淋巴瘤樣肉芽腫（3%）：可進展為淋巴細胞性血管炎導致的動脈瘤和動脈破裂，肺部及中樞可見淋巴瘤樣肉芽腫，出現咳嗽、咳痰、呼吸困難、胸痛、失語、頭痛、感覺異常、偏癱、共濟失調、精神錯亂和抽搐等症狀^[2][6]。

小兒 X-連鎖淋巴組織增生性疾病可能會引起哪些併發症？

不同臨床表型可出現不同症狀和轉歸，常見併發症有^{[1][2][3][4][5][6]}：

• 暴發性 IM 患者可出現暴發性肝炎、腦膜腦炎、多臟器衰竭（MODS），病死率高。
• 丙種球蛋白異常患者可出現淋巴結鈣化、壞死性淋巴結炎和其它淋巴組織（脾、胸腺、骨髓）壞死、鈣化或缺失。
• EB 病毒感染後也可出現單純再生障礙性貧血和單純紅細胞再生障礙性貧血。
• 淋巴瘤樣肉芽腫累及肺部患者可出現肺空洞、大咯血、肺梗死。累及中樞神經系統病變可出現失語、偏癱、截癱等。

該病為 X 染色體相關疾病，患兒出生後無法進行預防，重點在於產前預防，優生優育。

• 行產前檢查。
• 家族史陽性或可疑者應進行基因檢測。
• 避免近親結婚。