鹽酸阿來替尼 - 西藥

盐酸阿来替尼,西药名。常用剂型为胶囊剂。为治疗非小细胞肺癌的靶向药物。本品单药适用于间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。

成分

本品主要成分為阿來替尼。

性狀

鹽酸阿來替尼膠囊:白色硬膠囊,膠囊帽上有黑墨印字“ALE”,膠囊體上有黑墨印字“150mg”。

適應症

本品單藥適用於間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的區域性晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的治療。

規格

鹽酸阿來替尼膠囊:150mg(以阿來替尼計,相當於161.33mg鹽酸阿來替尼)。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異,請閱讀具體藥物說明書使用,或遵醫囑。鹽酸阿來替尼膠囊:1、患者選擇:本品應在有使用經驗的醫療機構中並在特定的專業技術人員指導下使用。服用本品前,必須獲得經充分驗證的檢測方法證實的ALK陽性評估結果。2、推薦劑量:本品硬膠囊應隨餐服用,整粒吞服,不應開啟或溶解後服用。本品的推薦劑量為600mg(4粒150mg膠囊),口服給藥,每日兩次(每日總劑量1200mg)(參見【藥代動力學】)。3、治療持續時間:建議患者接受本品治療直到疾病進展或出現無法耐受的毒性。4、延誤或漏服:患者如果漏服一劑計劃劑量的本品,應補服該劑量,除非距離下一次服藥的時間小於6小時。患者如果服藥後發生嘔吐,應按計劃時間服用下一劑藥物。5、劑量調整:如治療過程中出現不良事件,可能需要暫時中斷給藥、降低劑量或者停止本品治療。應根據患者耐受性,以每次減量150mg的方式逐步降低本品的劑量。如果患者不能耐受300mg每日兩次的給藥劑量,應該永久停止本品治療。

不良反應

1、本說明書描述了在臨床試驗中和上市後應用觀察到的可能由阿來替尼引起的不良反應及其近似的發生率。由於臨床試驗是在各種不同條件下進行的,在一個臨床試驗中觀察到的不良反應的發生率不能與另一個臨床試驗觀察到的不良反應發生率直接比較,也可能不能反映臨床實踐中的實際發生率。2、臨床試驗中的不良反應:大約有928例患者在臨床試驗中接受了阿來替尼治療,其中203例患者接受了盲態的本品治療。在關鍵性II期臨床試驗(NP28761,NP28673)中,評價了253例ALK陽性的非小細胞肺癌患者接受阿來替尼600mg每日兩次治療的安全性,中位暴露時間為11個月(範圍:0-35個月)。在III期臨床試驗BO28984中,評價了152例ALK陽性非小細胞肺癌患者接受阿來替尼600mg每日兩次治療的安全性,中位暴露時間為17.9個月。最常見的藥物不良反應(≥20%)包括便秘(36%)、水腫(34%,包括外周水腫、全身水腫、眼瞼水腫、眶周水腫)、肌痛(31%,包括肌痛和肌肉骨骼疼痛)、噁心(22%)、膽紅素升高(21%,包括血膽紅素升高、高膽紅素血癥和結合膽紅素升高)、貧血(20%,包括貧血和血紅蛋白降低)和皮疹(20%,包括皮疹、斑丘疹、痤瘡樣皮炎、紅斑、全身皮疹、丘疹樣皮疹、瘙癢性皮疹和斑狀皮疹)。表3彙總了在II期臨床試驗(NP28761,NP28673)和III期臨床試驗BO28984中接受本品治療的患者所發生的藥物不良反應(ADR)。來自臨床試驗的藥物不良反應按MedDRA系統器官分類列示。各藥物不良反應的發生頻率按以下慣例定義:十分常見(≥1/10);常見(≥1/100至<1/10);偶見(≥1/1000至<1/100);罕見(≥1/10000至<1/1000);十分罕見(<1/10000)。在每個系統器官分類內,按照發生頻率降序展示不良反應。3、肝毒性:在三項臨床試驗(NP28761、NP28673、BO28984)中,分別有15%和14%接受阿來替尼治療的患者報告了AST和ALT升高的不良反應。大多數事件為1和2級,各有3.7%的患者報告了≥3級的AST或ALT升高事件。這些事件一般在治療最初3個月內發生,通常為一過性,並在暫停阿來替尼治療(分別有1.5%和3.0%的患者)或降低劑量(分別有2.2%和1.2%)後恢復。分別有1.2%和1.5%的患者因AST升高和ALT升高而停藥。在三項臨床試驗中,2例發生3-4級AST/ALT升高的患者透過肝臟活檢確認為藥物性肝損傷,1例患者發生4級藥物性肝損傷不良事件,這些病例中2例退出阿來替尼治療。III期臨床試驗BO28984中,在接受阿來替尼治療的患者中各有5%的患者發生3或4級ALT或AST升高,接受克唑替尼的患者中分別有15%和11%。4、心動過緩:在三項臨床試驗(NP28761、NP28673、BO28984)中,8.9%接受阿來替尼治療的患者報告了1或2級心動過緩,沒有患者發生3級事件。接受阿來替尼治療的365例具有給藥後心率資料的患者中,有66例患者(18%)心率低於50次/分。在III期臨床試驗BO28984中,接受阿來替尼治療的患者中有15%給藥後心率低於50次/分,接受克唑替尼的患者中該比例為20%。應按照【用法用量】和【注意事項】管理出現症狀性心動過緩的患者。沒有患者因為心動過緩停藥。5、重度肌痛和CPK升高:在三項臨床試驗(NP28761、NP28673、BO28984)中,28%接受阿來替尼治療的患者報告了肌痛,包括肌痛事件(22%)和肌肉骨骼疼痛(7.4%)。多數事件為1或2級,3例患者(0.7%)發生3級事件。僅2例患者(0.5%)因不良事件需要調整阿來替尼的劑量;沒有患者因為肌痛事件退出阿來替尼治療。362例具有CPK實驗室資料的患者中,43%的患者發生CPK升高,3級CPK升高的發生率為3.7%,至3級CPK升高發生時間的中位數為14天。3.2%的患者因CPK升高而調整劑量;沒有患者因為CPK升高退出阿來替尼治療。關鍵性III期臨床試驗BO28984中,尚無重度肌痛的報告;接受阿來替尼治療的患者和接受克唑替尼治療的患者分別有2.6%和1.3%報告3級CPK升高;至發生3級CPK升高發生時間的中位數分別為27.5天和369天。6、胃腸道反應:最常報告的胃腸道反應為便秘(35%)、噁心(19%)、腹瀉(16%)及嘔吐(11%)。多數事件的嚴重程度為輕度或中度;報告的3級事件包括腹瀉(0.7%)、噁心(0.5%)及嘔吐(0.2%)。這些事件沒有導致患者退出阿來替尼治療。在各項試驗(NP28761、NP28673、BO28984)中,至便秘、噁心、腹瀉和/或嘔吐事件的發生時間的中位數為21天。在完成第1個月的治療後,這些事件的發生頻率降低。在III期臨床試驗BO28984中,阿來替尼組的1例患者(0.2%)發生4級噁心事件,克唑替尼組3級和4級噁心、嘔吐及腹瀉事件的發生率分別為3.3%、3.3%及2.0%。實驗室檢查異常表4彙總了II期臨床試驗(NP28761,NP28673)和III期臨床試驗BO28984中接受本品治療的患者所發生的治療中出現的實驗室檢查異常。

禁忌

禁用於已知對阿來替尼或本品任何輔料過敏的患者。

注意事項

1、間質性肺病(ILD)/非感染性肺炎本品臨床試驗中已報告間質性肺病/非感染性肺炎病例(參見【不良反應】)。應監測患者是否出現提示有非感染性肺炎的肺部症狀。確診患有間質性肺病/非感染性肺炎的患者應立即中斷本品治療,如果沒有發現其他間質性肺病/非感染性肺炎的潛在病因,則應永久停藥(參見【用法用量】)。2、肝毒性本品的關鍵性臨床試驗中,患者發生了ALT和AST升高>5×正常值上限(ULN)以及膽紅素升高>3×ULN(參見【不良反應】)。大多數事件發生於最初治療3個月內。在關鍵性臨床試驗中,3例3-4級AST/ALT升高的患者發生了藥物性肝損傷。在臨床試驗中,1例接受治療的患者同時發生ALT或AST升高≥3×ULN和總膽紅素升高≥2×ULN,鹼性磷酸酶正常。基線時應監測肝功能,包括ALT、AST和總膽紅素,在最初治療的3個月內每兩週監測一次,之後定期進行監測,因為這些事件可能在治療3個月後發生。應對發生了氨基轉移酶和膽紅素升高的患者進行更頻繁的監測。根據藥物不良反應的嚴重程度暫停本品治療,然後減量繼續治療,或者按表2所述永久停止本品治療(參見【用法用量】)。3、重度肌痛和肌酸磷酸激酶(CPK)升高本品的關鍵性臨床試驗中報告了肌痛和肌肉骨骼疼痛,包括3級事件。在本品的關鍵性臨床試驗中,患者發生了CPK升高,包括3級事件。關鍵性II期臨床試驗(NP28761,NP28673)中,至發生3級CPK升高的中位時間為14天。關鍵性III期臨床試驗(BO28984)中,至發生3級CPK升高的中位時間為27.5天(參見【不良反應】)。建議患者報告任何原因不明的肌痛、觸痛或虛弱。評估CPK水平,在第一個月治療期間每兩週評估一次,隨後在臨床上根據患者報告的症狀按需進行評估。根據CPK升高的嚴重程度暫停本品治療,然後恢復治療或降低劑量(參見【用法用量】)。4、腎功能受損在研究NP28761、NP28673和BO28984中,≥3級腎功能受損發生率為1.7%,其中0.5%為致死性事件。3.2%的患者由於腎功能受損而需要進行劑量調整。至≥3級腎功能受損的中位時間為3.7個月(範圍為0.5至14.7個月)。若出現4級腎毒性,則永久停用本品。若出現3級腎毒性,則暫停本品,直到恢復至≤1.5×ULN,然後以減量後的劑量恢復治療(參見【用法用量】)。5、心動過緩本品治療可發生症狀性心動過緩(參見【不良反應】)。應根據臨床指徵監測心率和血壓。如果發生無症狀心動過緩,則無需調整劑量(參見【用法用量】)。如果患者發生症狀性心動過緩或危及生命的事件,應對合並用藥中已知引發心動過緩的藥物以及降壓藥進行評估,並按表2所述調整本品治療的劑量(參見【用法用量】和【藥物相互作用】)。6、光敏性阿來替尼治療中已報告了對日光具有光敏性(參見【不良反應】)。在服用本品時及治療停止後至少7天內,應建議患者避免長時間陽光暴曬。此外,應建議患者使用防紫外線A(UVA)/紫外線B(UVB)的廣譜防曬霜和潤唇膏(SPF≥50),防止可能的曬傷。

藥物相互作用

1、阿來替尼對其他藥物的作用:CYP底物體外研究表明,臨床相關濃度的阿來替尼及其主要的活性代謝產物(M4)均不會抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6。阿來替尼和M4對CYP3A4具有較弱的時間依賴性抑制作用。體外研究中,臨床濃度的阿來替尼對CYP3A4和CYP2B6有潛在的弱誘導作用。一項在ALK陽性非小細胞肺癌患者中開展的臨床藥物-藥物相互作用研究結果證明,阿來替尼多次給藥對咪達唑侖(一種敏感的CYP3A底物)的暴露量無影響。因此,與CYP3A底物合併用藥時無需調整劑量。儘管體外研究表明阿來替尼是CYP2C8的抑制劑,但生理藥代動力學(PBPK)模型支援以下觀點,即臨床相關濃度的阿來替尼不太可能增加合併給予的CYP2C8底物的血漿濃度。P-gp和BCRP底物在體外,阿來替尼和M4是外排轉運蛋白P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的抑制劑。因此,阿來替尼可能會增加合併給予的P-gp或BCRP轉運蛋白底物的血漿濃度(預計暴露量增加不會超過2倍)。當阿來替尼與治療指數狹窄的P-gp或BCRP底物(例如:地高辛、達比加群、甲氨蝶呤)合併用藥時,建議進行適當的監測。2、其他藥物對阿來替尼的影響:體外資料表明,CYP3A4是介導阿來替尼及其主要的活性代謝產物M4代謝的主要酶,CYP3A佔肝臟總代謝的40%-50%。M4在體外對ALK的抑制效價和活性與阿來替尼相似。CYP3A誘導劑600mg利福平(一種CYP3A強誘導劑)每日一次,連續多次口服給藥與600mg阿來替尼單次口服合併用藥對阿來替尼和M4的總暴露量的影響較小(聯合/不聯合利福平用藥時的幾何平均比值[90%置信區間]:Cmax:0.96[0.88-1.05],AUCinf:0.82[0.74-0.90])。因此,本品與CYP3A誘導劑合併用藥時無需調整劑量。CYP3A抑制劑400mg泊沙康唑(一種CYP3A強抑制劑)每日兩次,連續多次口服給藥與300mg阿來替尼單次口服合併用藥對阿來替尼和M4的總暴露量的影響較小(聯合/不聯合泊沙康唑用藥時的幾何平均比值[90%置信區間]:Cmax:0.93[0.81-1.08],AUCinf:1.36[1.24-1.49])。因此,本品與CYP3A抑制劑合併用藥時無需調整劑量。3、增加胃部pH值的藥物儘管阿來替尼在體外的水溶解度具有pH值依賴性,但一項專門針對40mg埃索美拉唑(一種質子泵抑制劑)每日一次的藥物-藥物相互作用研究證明,該合併用藥沒有對阿來替尼和M4的總暴露量產生臨床相關影響。因此,本品與質子泵抑制劑或其他能增加胃部pH值的藥物(例如:H2受體拮抗劑或抗酸劑)合併用藥時無需調整劑量。轉運蛋白對阿來替尼處置的影響體外資料表明,阿來替尼不是P-gp的底物。阿來替尼和M4也不是BCRP或有機陰離子轉運多肽(OATP)1B1/B3的底物。但M4是P-gp的底物。阿來替尼對P-gp具有抑制作用,因此預計阿來替尼與P-gp抑制劑合併用藥不會對M4暴露量產生相關影響。

藥理作用

阿來替尼是一種具有高度選擇性的強效ALK和RET酪氨酸激酶抑制劑。非臨床研究中,抑制ALK酪氨酸激酶活性可阻斷下游訊號通路STAT3和PI3K/AKT的啟用,誘導腫瘤細胞死亡(凋亡)。阿來替尼及主要代謝產物(M4)在體外和體內能抑制ALK酶的突變型,包括導致克唑替尼耐藥的突變型。阿來替尼的主要代謝產物(M4)在體外具有類似效價和活性。非臨床研究顯示,在非臨床小鼠異種移植瘤模型中,阿來替尼能夠誘導攜帶ALK融合基因的腫瘤消退、生存期延長,包括顱內腫瘤動物模型。

毒理作用

1、一般毒理:在大鼠和猴重複給藥毒性試驗中,在臨床相關暴露水平下的毒性靶器官包括但不限於紅細胞系統、胃腸道和肝膽系統。在暴露量等於或大於人體推薦劑量給藥下暴露量的10%-60%(按AUC計)時,可見紅細胞形態異常。在暴露量等於或大於人體推薦劑量下AUC暴露量的20%-120%時,大鼠和猴中均可見胃腸道粘膜增殖區延伸。在暴露量等於或大於推薦劑量下人體暴露量的20%-30%(按AUC計)時,大鼠和/或猴中不僅觀察到肝臟鹼性磷酸酶(ALP)和直接膽紅素升高,而且還觀察到膽管上皮出現空泡形成/變性/壞死以及肝細胞增大/局灶性壞死。一般毒理學研究結果還顯示,大鼠和猴在相當於或大於人體推薦劑量下暴露水平(按AUC計)的2.6倍和0.5倍時,雄性和雌性生殖器官未產生不利影響。在接近臨床相關暴露量時,在猴中可見輕度降壓作用。未單獨進行幼年動物研究。大鼠在暴露劑量相當於或大於人體推薦劑量下暴露量的4.5倍時,可引起牙齒和骨生長改變,牙齒改變包括變色、牙齒大小變化、伴隨組織病理學出現成釉質細胞和成牙本質細胞層破壞。另外發現股骨和胸骨的骨小梁減少、破骨細胞活動增強。2、遺傳毒性:阿來替尼Ames試驗結果陰性,代謝活化條件下中國倉鼠肺(CHL)細胞染色體畸變試驗、小鼠骨髓微核試驗結果均為陽性。3、生殖毒性:妊娠大鼠與兔器官形成期給予阿來替尼,相當於人體推薦劑量的2.7倍時(按AUC計),可引起母體毒性,並導致胚胎-胎仔毒性及流產。妊娠大鼠給予相同劑量時,導致胎仔偏小伴骨化過程延遲和器官輕微異常。兔胚胎-胎仔毒性預試驗結果顯示,器官形成期經口給予阿來替尼27mg/kg/天(約人用劑量暴露量AUC(0-24h,ss)的2.9倍),可引起母體毒性,並導致3/6只孕兔出現流產及胚胎-胎仔全部死亡,其餘3只孕兔僅有很少的存活胎仔、可見胎仔與胎盤重量降低、食管後鎖骨下動脈。大鼠胚胎-胎仔毒性預試驗結果顯示,器官形成期經口給予阿來替尼27mg/kg/天(約為人用劑量暴露量AUC(0-24h,ss)的4.5倍),可引起所有孕鼠的全部胚胎-胎仔丟失;劑量≥9mg/kg/天(約人用劑量暴露量AUC(0-24h,ss)的2.7倍),可引起母體毒性及發育毒性,包括胎仔體重降低、腎盂擴張、胸腺索、心室小和心室壁薄、骶椎與尾椎數量減少。尚未開展動物生育力研究來評價本品對生育力的影響,一般毒性研究中未見對雌、雄動物生殖器官產生影響。4、致癌性:尚未進行致癌性試驗5、其他:阿來替尼吸收波長為200至400nm的紫外線,在鼠成纖維細胞培養物實施的一項體外光安全性按顯示,阿來替尼在UVA照射後可能存在光毒性。阿來替尼能穿過大鼠的血腦屏障並且留在腦組織內,在給藥後24小時,CNS-血漿的放射性濃度比值在0.9至1.5之間。

藥代動力學

1、吸收:ALK陽性非小細胞肺癌患者每日兩次餐後口服600mg阿來替尼後,阿來替尼迅速被吸收,血藥濃度大約在4至6小時後達峰。阿來替尼600mg每日兩次連續給藥後第7天達到穩態,且此後保持穩定。對於600mg每日兩次給藥方案,透過群體藥代動力學分析估算的幾何平均蓄積比為5.6。群體藥代動力學分析證明,餐後服用300至900mg,阿來替尼具有劑量成比例關係。在健康受試者中,餐後服用阿來替尼的絕對生物利用度為36.9%(90%CI:33.9%,40.3%)。隨高脂、高熱量餐單次口服600mg阿來替尼後,暴露量相對於空腹服藥增加了3倍(阿來替尼和M4的合併暴露量的幾何平均比值[90%CI]:Cmax:3.31[2.79-3.93],AUCinf:3.11[2.73-3.55])。2、分佈:阿來替尼及其主要代謝產物M4與人血漿蛋白高度結合(>99%),與藥物濃度無關。在臨床相關濃度時,阿來替尼和M4在體外的平均人血-血漿濃度比值分別為2.64和2.50。靜脈給藥後,阿來替尼的穩態分佈容積(Vss)的幾何平均值為475L,表明阿來替尼廣泛分佈於組織中。3、代謝:體外代謝研究顯示,CYP3A4是介導阿來替尼及其主要代謝產物M4代謝的主要CYP同工酶,估計占人肝細胞中阿來替尼代謝的40%-50%。人體質量平衡研究結果顯示,阿來替尼和M4是血漿中的主要迴圈形式,阿來替尼和M4約佔血漿中總放射性的76%。穩態時代謝產物/母體化合物的幾何平均比值為0.399。4、清除:健康受試者單次口服14C標記的阿來替尼後,大多數放射性經糞便排洩(平均回收率:97.8%,範圍:95.6%-100%),尿液中的排洩量極少(平均回收率:0.46%,範圍:0.30%-0.60%)。分別有84%和5.8%的劑量以阿來替尼原藥或M4形式從糞便中排洩。根據群體藥代動力學分析,阿來替尼的表觀清除率(CL/F)為81.9L/小時。阿來替尼的個體消除半衰期的幾何平均值估計為32.5小時。M4的相應值分別為217L/小時和30.7小時。5、兒童:目前尚未在兒童人群中開展藥代動力學的研究。6、種族因素:在20例中國非小細胞肺癌患者中分析了阿來替尼及其主要活性代謝物(M4)的藥代動力學特徵。單次口服阿來替尼600mg以及每日兩次多劑量口服阿來替尼600mg後,阿來替尼和M4在中國患者中的臨床藥代動力學特徵與I/II期臨床試驗NP28763中白人患者中的臨床藥代動力學特徵基本一致。

貯藏方法

原包裝30℃以下密閉儲存,避光,防止受潮。特殊使用、操作和處置要求請勿在包裝所示失效日期後使用本品。未使用/失效藥物的處置應儘可能少地將藥物丟棄於環境中。不應透過廢水丟棄藥品,並且應避免透過家庭垃圾丟棄藥品。如果您所在地提供服務,應利用這類回收系統。

有效期

36個月

免責聲明:

  1. 本站內容僅供參考,不作爲診斷及醫療依據,一切診斷與治療請遵從醫生指導

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