注射用美羅培南 - 西藥

注射用美罗培南，西药名。为碳青霉烯药。用于单一或多种对美罗培南敏感的细菌引起的感染。

成分

本品的主要成份為美羅培南。

性狀

本品為白色至微黃色粉末。

適應症

1、本品適用於美羅培南適用於成人和兒童由單一或多種對美羅培南敏感的細菌引起的感染：肺炎（包括院內獲得性肺炎）、尿路感染、婦科感染（如子宮內膜炎和盆腔炎）、面板軟組織感染、腦膜炎、敗血症。2、經驗性治療，對成人粒細胞減少症伴發熱患者，可單獨應用本品或聯合抗病毒藥或抗真菌藥使用。3、美羅培南單用或與其他抗微生物製劑聯合使用可用於治療多重感染。4、對於中性粒細胞減少或原發性、繼發性免疫缺陷的嬰兒患者，目前尚無本品的使用經驗。

規格

（1）0.25g；（2）0.5g。（按C₁₇H₂₅N₃O₅S計）

用法用量

1、用法：美羅培南靜脈推注的時間應大於5分鐘，靜脈滴注時間大於15-30分鐘。美羅培南推注時，應使用無菌注射用水配製（每5ml含250mg本品），濃度約50mg/ml。美羅培南可使用下列輸液溶解：0.9%氯化鈉注射液、5%或者10%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液。2、用量：成人給藥劑量和時間間隔應根據感染型別、嚴重程度及病人的具體情況而定。3、推薦日劑量如下：（1）肺炎、尿路感染、婦科感染（如子宮內膜炎）、面板或軟組織感染，每8小時給藥一次，每次500mg，靜脈滴注。（2）院內獲得性肺炎、腹膜炎、中性粒細胞減少患者的合併感染、敗血症的治療，每8小時給藥一次，每次1g，靜脈滴注。（3）腦膜炎患者，推薦每8小時給藥一次，每次2g，靜脈滴注或推注。（4）腎功能不全成人的劑量調整：（5）肌酐清除率＜51ml/min病人按下面的規定減少劑量。①肌酐清除率26-50ml/min，1個推薦劑量，每12小時給藥一次。②肌酐清除率10-25ml/min，1/2個推薦單位劑量，每12小時給藥一次。③肌酐清除率10ml/min，1/2個推薦單位劑量，每12小時給藥一次。注意：配製好靜脈點滴注射液後應立即使用，建議在15-30分鐘之內完成給藥。使用前，先將溶液振盪搖勻。如有特殊情況需放置，僅能用生理鹽水溶解，室溫下應於6小時內使用（本藥溶液不可冷凍）。

臨床應用及指南

1、趙文芳透過研究注射用美羅培南聯合舒巴坦治療耐美羅培南鮑氏不動桿菌的臨床研究，得出結論對於耐美羅培南鮑氏不動桿菌，採用注射用美羅培南與舒巴坦1∶2聯合給藥具有更佳的療效，但不良反應較高。（齊齊哈爾醫學院學報,2018,39(01):71-72.）2、蘇方華，吳傑等，透過研究注射用美羅培南治療中樞神經系統感染的療效及對血清降鈣素原、C反應蛋白水平的影響，得出結論血清PCT、CRP水平可作為ICNS患者病情嚴重程度的評價指標，注射用美羅培南治療中樞神經系統感染的療效較好，可明顯改善患者PCT、CRP水平，且安全性較高。（中國醫院用藥評價與分析,2017,17(09):1208-1210.）

不良反應

1、主要不良反應：皮疹，腹瀉、軟便、噁心、嘔吐。另外實驗室檢查值主要異常有AST升高、GPT升高、ALP升高和①嗜酸性粒細胞增多。2、在應用美羅培南的患者中出現的嚴重不良反應：過敏性休克、急性腎衰等嚴重腎功能障礙、伴有血便的重症結腸炎如偽膜性結腸炎等，間質性肺炎、PZF綜合症、痙攣、意識障礙等中樞神經系統症狀，中毒性表皮壞死症（LYELL綜合症）、Stevens-Johnson綜合症、全血細胞減少、粒細胞缺乏、白細胞減少、肝功能障礙、黃疸，在同類藥品中還有溶血性貧血和血栓性靜脈炎的報道。3、在應用美羅培南的患者中出現的其他不良反應：（1）過敏反應：蕁麻疹、發熱感、紅斑、瘙癢、發熱、發紅。（2）血液系統：粒細胞減少、血小板增多或減少、淋巴細胞增多、嗜酸粒細胞增多、紅細胞、血紅蛋白和紅細胞壓積降低等。（3）神經精神：頭痛、倦怠感。（4）肝：LDH、γ-GTP、膽紅素、尿膽素原升高以及黃疸。（5）腎：β₂-微球蛋白升高、BUN、Cr上升。（6）消化系統：腹痛、食慾不振、口內炎、念珠菌感染、維生素K缺乏症狀、維生素B族缺乏症狀。

禁忌

1、對本品成分及其他碳青黴烯類抗生素過敏者禁用。2、使用丙戊酸的病人禁用。

注意事項

1、對青黴素類或其他β-內醯胺類抗生素過敏感染患者也可對本品呈現過敏，應慎用。2、對嚴重肝、腎功能障礙的病人慎用。3、對進食不良或非經口營養的病人，全身狀況不良的病人以及老年人慎用。4、有癲癇史或中樞神經系統功能障礙的病人慎用。5、肝病患者使用美羅培南應認真監測患者的肝功能。6、使用本品時同其他抗生素一樣，可能引起不敏感菌過度生長，因此有必要對每個病人進行定期檢查。7、本品不推薦用於耐甲氧西林葡萄球菌引起的感染。8、在抗生素的使用過程中，可能導致輕微至危及生命的偽膜性結腸炎，對使用美羅培南後引起腹瀉或腹痛加劇的病人，應確診其是否為艱難梭菌引起的偽膜性結腸炎，同時也應認真考慮其他因素。9、治療綠膿桿菌等假單胞菌感染時，應常規進行藥物敏感試驗。10、本品可透過血液透析清除，若病情需要持續使用本品，建議在血透後根據病情再給予全量，以達到有效的血漿濃度。11、對腹膜透析的病人，目前尚無本品的使用經驗。12、對肝功能不全病人不必要進行劑量調整。13、美羅培南不應冰凍。使用前搖晃均勻；本品配製後應一次用完。14、配製及使用時應嚴格遵循無菌操作。15、勿讓兒童觸及藥物。16、本品對司機及機械操作者能力的影響目前尚無資料可供參考。17、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）孕婦不宜應用本品，除非可證實使用該藥時對胎兒的影響利大於弊。（2）哺乳期婦女不推薦使用本品，除非證實使用該藥對乳兒的影響利大於弊。18、兒童用藥：（1）兒童：年齡3個月-12歲的兒童，根據感染型別的嚴重程度、致病菌敏感性和病人的具體情況，每8小時按劑量10-20mg/kg給藥，體重超過50kg的兒童，按成人劑量給藥。腦膜炎兒童患者的治療，劑量按每8小時40mg/kg給藥。目前尚無兒童腎功能不全的使用經驗。（2）嬰幼兒：年齡3個月以下嬰幼兒，本品療效和耐受性尚不清楚，因此，年齡在3個月以下的嬰幼兒，不推薦使用美羅培南，肝、腎功能異常兒童未使用過美羅培南進行治療。19、老年用藥：老年病人對腎功能正常或肌酐清除率＞50ml/min的老年人不必調整用量。但老年患者生理功能下降，易出現不良反應，同時老年患者易出現因維生素K缺乏發生的出血傾向，因此應慎用。20、藥物過量：在治療過程中若出現過量，特別對腎功能損害的病人，應及時處理此產生的症狀（見【不良反應】項下），通常藥物可透過腎臟迅速排洩；腎功能不全的患者可透過血液透析清除美羅培南及其代謝物。

藥物相互作用

美羅培南和具有潛在腎毒性的藥物聯用時，應注意：1、丙磺舒和美羅培南合用可競爭性啟用腎小管分泌，抑制腎臟排洩。導致美羅培南清除半衰期延長，血藥濃度增加，因此不推薦美羅培南與丙磺舒聯用。2、本品與丙戊酸同時應用時，會使丙戊酸的血藥濃度降低，而導致癲癇再發作。3、美羅培南不能與戊酸甘油酯等同時應用。4、美羅培南不應與其他藥物混合使用。

藥理作用

1、美羅培南為人工合成的廣譜碳青黴烯類抗生素，透過抑制細菌細胞壁的合成而產生抗菌作用，美羅培南容易穿透大多數革蘭陽性和陰性細菌的細胞壁，而達到其作用靶點青黴素結合蛋白（PBPs）。除金屬β-內醯胺酶以外，其對大多數β-內醯胺酶（包括由革蘭陽性菌及革蘭陰性菌所產生的青黴素酶和頭孢菌素酶）的水解作用具有較強的穩定性。美羅培南不宜用於治療對甲氧西林耐藥的葡萄球菌感染，有時對其他碳青黴烯類的耐藥菌株亦表現出交叉耐藥性。體外試驗顯示，對一些銅綠假單胞菌的分離菌株，美羅培南與氨基糖苷類抗生素合用可產生協同作用。2、體外試驗和臨床感染應用中均表明美羅培南對以下大多數微生物有活性：（1）革蘭陽性需氧菌:肺炎鏈球菌（不包括青黴素耐藥性菌株）、草綠色鏈球菌。（2）革蘭陰性需氧菌：大腸埃希菌、流感嗜血桿菌（β-內醯胺酶陽性菌株及β-內醯胺酶陰性菌株）、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、腦膜炎奈瑟菌。（3）厭氧菌：脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、消化鏈球菌。3、美羅培南對以下微生物表現出體外抗菌活性，但是其臨床意義尚不清楚：（1）革蘭陽性需氧菌：金色葡萄球菌（β-內醯胺酶陽性菌株及β-內醯胺酶陰性菌株）、表皮葡萄球菌（β-內醯胺酶陽性菌株及β-內醯胺酶陰性菌株）。（注：葡萄球菌中凡對甲氧西林/苯唑西林有耐藥性者亦應考慮其對美羅培南有耐藥性）（2）革蘭陰性需氧菌：不動桿菌、嗜水氣單胞菌、空腸彎曲菌、異型枸櫞酸桿菌、弗氏枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、流感嗜血桿菌（對氨苄青黴素耐藥菌株和β-內醯胺酶陰性菌株）、卡他莫拉菌（β-內醯胺酶陽性菌株及β-內醯胺酶陰性菌株）、摩氏摩根菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、沙門菌、粘質沙雷桿菌、志賀菌屬等。（3）厭氧菌：吉氏擬桿菌、卵形擬桿菌、單形擬桿菌、解脲擬桿菌、普通擬桿菌、難辨梭狀芽孢桿菌、產氣莢膜梭狀芽胞桿菌、遲緩真桿菌、梭形桿菌、不解糖卟啉單細胞菌、痤瘡丙酸桿菌等。

毒理作用

1、遺傳毒性：美羅培南細菌回覆致突變試驗，中國倉鼠卵巢細胞HGPMT試驗、人淋巴細胞基因培養試驗、小鼠微核試驗結果均未發現有潛在的致突變作用。2、生殖毒性：給予大鼠美羅培南，每天劑量達1000mg/kg，獼猴每天劑量達360mg/kg（以AUC比較，分別相當於人每8小時1g劑量時暴露量的1.8及3.7倍），未見有生殖毒性，也未發現對生育力和胎仔的損害，但大鼠每天劑量≥250mg/kg（以AUC比較，分別相當於人每8小時1g劑量時暴露量的0.4倍）時，胎仔體重出現輕微異常改變。

藥代動力學

1、健康志願者5分鐘內單次靜脈推注美羅培南的血峰濃度為：500mg劑量組52μg/ml，1g劑量組112μg/ml。2、靜脈輸注1g美羅培南2分鐘、3分鐘、5分鐘後，得到的血藥峰濃度分別為110μg/ml、91μg/ml、94μg/ml。3、靜脈輸注500mg美羅培南6小時後，血漿中美羅培南的濃度≤1μg/ml。腎功能正常志願者間隔3小時給予不同劑量的美羅培南未見蓄積作用。4、腎功能正常的志願者靜脈注射美羅培南的半衰期t_1/2約為1小時。5、靜脈注射美羅培南12小時後，12小時後尿中幾乎不能檢出。靜脈注射500mg美羅培南，尿中美羅培南的濃度10μg/ml，並保持5小時以上，健康志願者每8小時靜注500mg美羅培南或6小時靜注1g美羅培南，未見美羅培南在血漿和尿液中蓄積。6、美羅培南能很好地穿透進入包括細菌性腦膜炎患者腦脊液在內的大部分體液和組織中達到有效濃度。7、美羅培南在兒童體內的藥代動力學引數與成人相似，2歲以下兒童體內美羅培南的半衰期t_1/2約為1.5-2.3小時，藥代動力學引數在劑量10-40mg/kg範圍內呈良好的線性關係。8、腎功能不全患者，美羅培南的血漿清除率與肌酐清除率相關，對腎功能損害患者有必要進行劑量調整。9、老年病人藥代動力學研究表明：美羅培南血漿清除率隨年齡增大、肌酐清除率的降低而降低。10、肝病患者藥代動力學研究表明：肝病對美羅培南的藥代動力學引數沒有影響。

貯藏方法

密閉，在涼暗（避光並不超過20℃）乾燥處儲存。

有效期

24個月

鑑別

1、取本品1瓶，加水5ml振搖使溶解，再用75%的乙醇製成每1ml中約含美羅培南（按C₁₇H₂₅N₃O₅S計）10mg的溶液，作為供試品溶液：取美羅培南對照品適量，先加少量pH7.0的磷酸鹽緩衝液使溶解，再用75%的乙醇製成每1ml中約含10mg的溶液，作為對照品溶液；取美羅培南對照品和頭孢唑林對照品各適量，置同一容器中，先加少量pH7.0的磷酸鹽緩衝液使溶解，再用75%的乙醇製成每1ml中各約含10mg的溶液，作為系統適用性溶液。照薄層色譜法（通則0502）試驗，取上述三種溶液各2μl，分別點於同一矽膠GF254薄層板上，以乙酸乙酯-丙酮-冰醋酸-水（5：2：2：1）為展開劑，展開，晾乾，先置紫外燈254nm下檢視，再置碘蒸氣中顯色，立即檢視。系統適用性溶液應顯兩個清晰分離的斑點，供試品溶液所顯主斑點的位置和顏色應與對照品溶液主斑點的位置和顏色相同。2、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。3、取本品適量，加稀酸，即泡沸，發生二氧化碳，匯入氫氧化鈣試液中，即生成白色沉澱。4、以上（1）、（2）兩項可選做一項。

檢查

1、鹼度：取本品，加水製成每1ml中含美羅培南（按C₁₇H₂₅N₃O₅S計）5mg的溶液，依法測定（通則0631），pH值應為7.0-8.5。2、溶液的澄清度與顏色：取本品5瓶，按標示量分別加水製成每1m中含0.1g的溶液，溶液均應澄清無色，如顯渾濁，與1號濁度標準液（通則0902第一法）比較，均不得更濃；如顯色，與黃色或黃綠色6號標準比色液（通則0901第一法）比較，均不得更深。3、有關物質：取本品適量，加0.1%三乙胺溶液[取三乙胺1.0ml，加水900ml，用磷酸溶液（1→10）調節pH為5.0±0.1，加水稀釋至1000m]溶解並稀釋製成每1ml中含美羅培南（按C₁₇H₂₅N₃O₅S計）5mg的溶液，作為供試品溶液，照美羅培南項下的方法測定，單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積（0.5%），各雜質峰面積和不得大於對照溶液主峰面積的3倍（1.5%）。4、乾燥失重：取本品，在60℃減壓乾燥至恆重，減失重量應為9.0%-12.0%（通則0831）。5、含量均勻度：以含量測定項下測得的每瓶含量計算，應符合規定（通則0941）。6、不溶性微粒：取本品，按標示量加微粒檢查用水製成每1ml中含50mg的溶液，依法檢查（通則0903），標示量為1.0g以下的折算為每1g樣品中含10μm及10μm以上的微粒不得過6000粒，含25μm及25μm以上的微粒不得過600粒。標示量為1.0g以上（包括1.0g）的每個供試品容器中含10μm及10μm以上的微粒不得過6000粒，含25μm及25μm以上的微粒不得過600粒。7、細菌內毒素：照美羅培南項下的方法檢查，應符合規定。8、無菌：取本品，加0.1%無菌蛋白腖水溶液溶解並稀釋製成每1ml含20mg的溶液，照美羅培南項下的方法檢查，應符合規定。9、其他：應符合注射劑項下有關的各項規定（通則0102）。

含量測定

1、取本品10瓶，分別加上述0.1%三乙胺溶液溶解並定量稀釋製成每1ml中含美羅培（按C₁₇H₂₅N₃O₅S計）0.5mg的溶液，作為供試品溶液，照美羅培南項下的方法測定，並求出10瓶的平均含量。2、本品為美羅培南加適量無水碳酸鈉製成的滅菌粉末。按平均含量計算，含美羅培南（按C₁₇H₂₅N₃O₅S計）應為標示量的90.0%-110.0%。