多巴絲肼片 - 西藥

多巴丝肼片，西药名。为抗帕金森氏病药。用于帕金森病、症状性帕金森综合症，但不包括药物引起的帕金森综合症。

成分

本品為複方製劑，其組分為左旋多巴與苄絲肼。

性狀

本品為著色片。

適應症

本品用於帕金森病、症狀性帕金森綜合症（腦炎後、動脈硬化性或中毒性），但不包括藥物引起的帕金森綜合症。

規格

左旋多巴200mg與苄絲肼50mg（相當於鹽酸苄絲肼57mg）。

用法用量

1、本品最適宜的日用量必須根據不同病人的情況而定。2、初始治療：首次推薦量是本品每次1/2片，每日三次。以後每週的日服量增加1/2片。直至達到適合該病人的治療量為止。如病人定期就診，則用量可增加得更快，例如日劑量每週增加二次，每次增加本品1/2片，這樣就能較快達到有效劑量，有效劑量通常在每天2-4片之間，日分3-4次服用。每天的服用量很少需要超過5片本品。3、維持療法：本品的日用量至少應分成3次服用，平均維持量是每天3次，每次一片本品。然而，由於症狀的改善可能有波動，因此日劑量分配（就每一病人服用的劑量和服藥的時間而言）視個別病人具體情況而定。如果病人在療效上開始出現顯著波動（如“開-關”現象），這種狀況透過服用本品1/4片常可得到顯著改善。原則上日用量不改變，可用1/4片本品部分或必要時全部取代原先的本品分配量，但要縮短間隔期：原先服用的本品1/2片時，可用2次服用各1/4片來取代。原先服用的本品1片，可用分4次服用各1/4片來取代。4、過去服用左旋多巴現轉用本品：如果過去服用左旋多巴治療的病人需要改用本品1片片劑，改變的方法如下，每天服用本品的片數相當於病人現時日服左旋多巴500mg/片片劑或膠囊總數的一半減1/2片。5、一般注意事項：少數病例，在治療初期就出現了較嚴重的不良反應，此時就不應再進一步增加劑量，甚至應當減量。但很少需要中斷治療。當不良反應消失或可以耐受時，日劑量可重新增加，但應更緩慢，如每2-3周僅增加本品1/2片。當患者服用本品超過了平時有效劑量（如每天本品3片以上），則劑量增加的間隔期須長些，因為藥物在治療上達到充分的效果是需要一定時間。如同所有的替代法一樣，用本品來治療也是長期的。如果治療4周後，症狀有所改善，則本品應繼續服用，以獲得良好的療效。有時需要服用本品6個月以上，才能達到最佳效果。

臨床應用及指南

1、朱宇紅透過鹽酸普拉克索緩釋片聯合多巴絲肼片治療帕金森病臨床療效及安全性，得出結論鹽酸普拉克索緩釋片聯合多巴絲肼片治療帕金森病效果較好，能改善帕金森病患者症狀，改善患者預後，促進患者康復，且具有較高的安全性，值得臨床推廣應用。（臨床合理用藥雜誌，2019，12(07):42-43.）2、嶽術義等透過多巴絲肼片治療帕金森病伴疼痛的療效及對認知功能的影響，得出結論多巴絲肼片治療帕金森病伴疼痛的臨床療效顯著，可緩解患者的疼痛，改善認知功能，值得臨床推廣。（中國藥業，2019，28(05):76-78.）3、呂雙雙，範順太透過多巴絲肼片合用多巴胺受體激動劑治療帕金森病臨床觀察，得出結論多巴絲肼片與多巴胺受體激動劑聯合，可提升PD患者用藥療效，減少藥物的不良反應發生率，並改善其血清炎症因子水平。（社羣醫學雜誌，2018，16(19):1451-1454.）

不良反應

1、血液和淋巴系統：極個別病例報道有溶血性貧血、一過性白細胞減少和血小板減少。因此在長期使用含左旋多巴的藥物治療時，應定期檢查血細胞以及肝、腎功能。2、代謝和營養：報道有厭食症。3、精神症狀：接受美多芭治療的患者可能出現抑鬱，但這亦可能屬於帕金森病和多動腿綜合症患者的一種臨床表現。老年患者或者有類似病史的患者中可能發生激動、焦慮、失眠、幻覺、妄想和短暫性定向力障礙。4、神經系統：個別病例報道有味覺喪失或味覺障礙。在治療後期，可能出現運動障礙（如舞蹈病樣動作或手足徐動症），減小用藥劑量通常能使症狀消除或耐受。隨治療時間的延長，也可能出現治療反應的波動，包括：凍結髮作、劑末惡化和“開-關”現象等。通常可以透過調整劑量或少量多次給藥，來消除或者使其耐受，隨後可逐步增加劑量來加強療效。服用美多芭與嗜睡有關，在極少情況下與過度日間催眠狀態或突然睡眠發作有關。5、心臟：偶見心律失常。6、血管：偶見直立性低血壓。減少美多芭劑量通常可改善直立性低血壓。7、胃腸道：美多芭用藥期間報道有噁心、嘔吐及腹瀉。胃腸道不良反應主要發生在治療的開始階段，透過與食物或飲料同服或者緩慢增加劑量可基本加以控制。8、面板和皮下組織：罕見瘙癢和皮疹等面板過敏反應。9、研究報告：可能出現一過性肝轉氨酶和鹼性磷酸酶增高。已有γ-谷氨醯轉移酶增加的報道。發現在美多芭用藥期間血液中尿素氮升高。尿液顏色可見改變，通常為淡紅色，靜置後顏色變深。國外已有患者使用多巴胺受體激動劑類藥品治療帕金森病後出現病理性賭博、性慾增高和性慾亢進的病例報告，尤其在高劑量時，在降低治療劑量或停藥後一般可逆轉。

禁忌

1、本品禁用於已知對左旋多巴、苄絲肼或其賦型劑過敏的患者。2、本品禁用於25歲以下的患者（必須是骨骼發育完全的患者）。3、禁止將本品與非選擇性單胺氧化酶抑制劑合用，但選擇性單胺氧化酶B抑制劑（如司來吉蘭和雷沙吉蘭）和選擇性單胺氧化酶A抑制劑（如嗎氯貝胺）則不在禁止合用之列。合用單胺氧化酶A與單胺氧化酶B抑制劑相當於非選擇性單胺氧化酶抑制劑，因而不應與本品聯合應用。4、本品禁用於內分泌、腎（透析者除外）、肝功能代償失調或心臟病、精神病、閉角型青光眼患者。5、本品禁用於妊娠期以及未採用有效避孕措施的有潛在妊娠可能的婦女（例如妊娠或者哺乳期婦女）。如患者在用藥期間懷孕，應停止用藥（如處方醫師所建議）。

注意事項

1、患有胃、十二指腸潰瘍或骨軟化症的患者服用此藥時應嚴密觀察。2、對開角型青光眼患者應定期測量眼壓，因為理論上左旋多巴能升高眼壓。3、應定期檢查血細胞計數、肝功能和腎功能。4、用本品治療的患者可能出現抑鬱，但這亦可能是疾病的一種表現。5、糖尿病患者應經常複查血糖，並根據血糖水平調整抗糖尿病藥物的劑量。6、本品若與擬交感神經藥物（如腎上腺素，去甲腎上腺素，異丙腎上腺素，安非他命等）同時使用，可能會增強這類藥物作用，故不推薦與擬交感神經藥物的聯合用藥。如果必須聯合用藥，必須密切監視心血管系統，且擬交感神經藥物的劑量需要減少。7、其他抗帕金森藥物可與本品聯合用藥。如正在接受其他抗帕金森藥物的治療（如抗膽鹼能類或金剛烷胺），在本品初始治療時應持續用藥。但隨著本品逐漸起效，其他藥物的劑量可能需要減少或逐漸停用。8、曾患有冠狀動脈疾病、心肌梗塞、心律失常或心力衰竭的患者使用本品時應格外注意。在療程的開始期間和持續治療期間應定期地密切監控患者的心臟功能。9、當左旋多巴與脫羧酶抑制劑合用於已經接受抗高血壓治療的患者時會出現症狀性的直立性低血壓。對於同時接受抗高血壓治療的患者需謹慎接受本品的治療。需要監測血壓，必要時可對兩種藥物進行劑量調整。10、維生素B₆可能會促進外周左旋多巴的轉化，但是脫羧酶抑制劑的存在可以抵抗這種效應。故維生素B₆可以與本品同時使用。11、使用本品治療的患者如需接受全身麻醉，本品治療應儘量延續至手術前，除非採用氟烷麻醉。因為用本品治療的患者在接受氟烷麻醉時，可致血壓波動和心律失常，因此在進行外科手術前12-48小時內應停用本品，手術後可恢復使用本品並將劑量逐步增至手術前水平。12、敏感個體可能發生過敏反應。13、本品不可驟然停藥，驟停本品可能會導致危及生命的類抗精神病藥惡性綜合症反應（如高熱、肌肉強直、可能的心理改變以及血清肌酐磷酸激酶增高等）。如這些症狀與體徵同時存在，患者應受到嚴密的醫學監護，如有必要可入院治療，並給予及時適當的對症治療，其中包括經適當評估後恢復使用本品。14、服用本品可引起嗜睡和突然睡眠發作。雖然有很少報道表明，患者可能在沒有任何徵兆的情況下在日常活動中突然發生睡眠，但應告知接受本品治療的患者，該藥物可能具有此方面的副作用，應在駕駛或操作機械的過程中予以注意。對於出現過嗜睡或突然睡眠發作的患者，應避免駕駛和操作機械，並且應考慮降低服用劑量或終止治療。15、駕駛車輛和操作機器的能力：必須告知正在使用左旋多巴治療且出現嗜睡和／或突然昏睡的患者，應該避免從事駕駛工作或者參與那些由於警惕性下降而可能使其本人或他人有損傷或死亡危險的活動（例如操作機器），直到這類反覆發作的事件和嗜睡症狀完全消失為止。16、藥物依賴及藥物濫用：多巴胺失調綜合徵，少數帕金森病患者出現認知和行為障礙，很可能是因為未遵醫囑增加用藥量或服用遠遠超過治療運動障礙所需的劑量而造成。17、多巴胺能類藥物：在使用多巴胺受體激動劑治療帕金森病的患者中曾有病理性嗜賭，性慾增強和性慾亢進等報道。尚無證據表明上述事件與本品用藥有因果關係，該藥並非多巴胺受體激動劑。儘管如此，建議告知患者本品屬於多巴胺能類藥物。18、孕婦及哺乳期婦女用藥：動物實驗顯示本品可能會影響胚胎的骨骼發育，因此絕對禁止用於妊娠期或未採用有效避孕措施但具有妊娠可能性的婦女。19、因不知苄絲肼是否能進入乳汁中，因此服用本品的母親禁止哺乳，因為不能排除嬰兒骨骼畸形的可能。20、兒童用藥：25歲以下不宜服用。21、藥物過量：（1）症狀及體徵：本品藥物過量的症狀及體徵與其在治療劑量下的不良反應相同，僅是在程度上更為嚴重。藥物過量可導致：心血管不良反應（如心律失常）、精神障礙（如意識模糊和失眠）、胃腸道反應（如噁心和嘔吐）以及異常的不自主運動。（2）治療：應監測患者的生命體徵，並根據其臨床狀況採取相應的支援措施。對於特殊患者，可能需要進行針對心血管反應（如抗心律不齊藥物）或中樞神經系統反應（如呼吸興奮劑，神經阻滯劑）的對症治療。

藥物相互作用

1、藥代動力學相互作用：（1）抗膽鹼藥苯海索與本品標準制劑合用時能夠降低左旋多巴的吸收速率，但不會影響其吸收程度。硫酸亞鐵能夠使左旋多巴的最大血漿濃度和AUC下降達30-50％。在一些患者中可以觀察到與硫酸亞鐵合用時，臨床藥代動力學發生顯著改變，但並非所有患者發生。（2）甲氧氯普胺能提高左旋多巴的吸收速率。（3）多潘立酮透過刺激胃排空可能會增加左旋多巴的生物利用度。2、藥效學相互作用：（1）神經阻滯劑，阿片類及含利血平的抗高血壓藥可抑制本品的作用。當要給接受不可逆的非選擇性單胺氧化酶抑制藥的患者服用本品時，則應在開始用本品前停用單胺氧化酶抑制藥至少兩週，否則可能會發生像高血壓危象等不良反應。然而，已接受本品治療的患者可使用選擇性單胺氧化酶B抑制劑（如司來吉蘭和雷沙吉蘭）和選擇性單胺氧化酶A抑制劑（如嗎氯貝胺），這時建議根據每個患者的療效和耐受情況調節左旋多巴的劑量。合用單胺氧化酶A與單胺氧化酶B抑制劑相當於服用非選擇性單胺氧化酶抑制劑，因而不應與本品聯合使用。（2）本品不可與擬交感神經類藥物（如興奮交感神經系統的腎上腺素、去甲腎上腺索，異丙腎上腺素或苯丙胺等）同時使用，因為左旋多巴能使這些藥物的作用增強。如必須同時使用這類藥物，則應嚴密觀察心血管系統反應並需減少擬交感神經類藥物的用量。（3）本品可與其他抗帕金森病藥物（如抗膽鹼能藥物、金剛烷胺、多巴胺受體激動劑等）聯合使用，儘管治療作用和不良反應可能同時增加。在聯合使用時應減少本品或其他藥物的用量。當開始使用COMT抑制劑進行輔助治療時，本品的劑量應該適當下調。由於左旋多巴在短時間內尚不能產生療效，因此不能驟然停用抗膽鹼能藥物。左旋多巴可影響兒茶酚胺類、肌酐、尿酸以及血糖的化驗結果。使用本品的病人可能會導致Coombs試驗呈假陽性結果。同時進食高蛋白膳食會使藥效下降。（4）採用氟烷進行全身麻醉：由於氟烷可能引起血壓波動和／或心律失常，如需採用氟烷進行全身麻醉，應在術前12-48小時停藥本品。如果使用其他麻醉劑進行全身麻醉。（5）與可阻斷多巴胺受體的抗精神病類藥物合併給藥，特別是D₂受體阻斷劑，可能會對多巴絲肼抗帕金森病治療效果產生拮抗作用。左旋多巴可能會減弱這些藥物的抗精神病效果。與此類藥物合併給藥時需謹慎。

藥理作用

1、多巴絲肼是左旋多巴和苄絲肼組成的複方製劑，多巴胺是腦中的一種神經遞質，帕金森病患者腦基底神經節中多巴胺含量不足。左旋多巴是多巴胺生物合成的中間產物，是多巴胺前體，在芳香族L-氨基酸脫羧酶的作用下生成多巴胺。左旋多巴可以透過血腦屏障，而多巴胺本身則不能，因此左旋多巴被用作前藥來增加多巴胺水平。2、給藥後，左旋多巴在腦外以及大腦組織中發生快速脫羧反應生成多巴胺，使得大多數左旋多巴不能到達基底神經節，而外周產生的多巴胺常會引起不良反應。因此，抑制腦外組織中左旋多巴的脫羧反應是十分必要的。左旋多巴與外周脫羧酶抑制劑苄絲肼同時給藥即可達到這一目的。3、多巴絲肼是左旋多巴與苄絲肼按4：1製成的複方製劑，在臨床試驗和治療應用中已證明這一比例具有最佳療效，與單獨給予大劑量左旋多巴的效果相當。

毒理作用

1、遺傳毒性：多巴絲肼、左旋多巴、苄絲肼Ames試驗結果為陰性。2、生殖毒性：生殖毒性試驗中，小鼠（400mg/kg）、大鼠（250、600mg/kg）、家兔（120、150mg/kg）中未見致畸作用或對骨骼發育的影響，但大鼠一般毒性試驗結果顯示可能會影響骨骼發育。在產生母體毒性的劑量下，可見胚胎死亡發生率增加（家兔）和/或胚仔體重降低（大鼠）。

藥代動力學

1、吸收：左旋多巴主要在小腸上部區域被吸收，吸收與部位無關，攝入標準型本品後約一個小時，左旋多巴的血漿濃度達到峰值。左旋多巴的血漿濃度峰值和吸收程度（AUC）隨劑量（50-200mg左旋多巴）增加而成比例增加。攝入食物可降低左旋多巴吸收的速度和程度。在進食標準餐後給予本品，左旋多巴的血漿濃度峰值降低30%，達峰時間有所延長，吸收程度降低15%。2、分佈：左旋多巴透過飽和轉運系統穿過血腦屏障，不與血漿蛋白質結合，分佈容積為57升。左旋多巴在腦脊髓液中的AUC是血漿中的12%。與左旋多巴不同，治療劑量的苄絲肼並不穿過血腦屏障，而主要集中在腎臟、肺、小腸和肝臟等部位。3、代謝：左旋多巴透過兩種主要途徑（脫羧作用和O-甲基化）和兩種次要途徑（氨基轉移作用和氧化作用）進行代謝。左旋多巴在芳香族氨基酸脫羧酶的作用下轉化為多巴胺。這一代謝途徑的主要終產物是高香草酸和二羥基苯乙酸。在兒茶酚-O-轉甲基酶的作用下，左旋多巴甲基化成3-O-甲基多巴。這種主要的血漿代謝產物的清除半衰期是15個小時，並可在使用治療劑量本品的患者體內蓄積。與苄絲肼合併用藥時，左旋多巴在外周的脫羧反應減少，反映為血漿中左旋多巴和3-O-甲基多巴的水平較高，以及血漿中兒茶酚胺（多巴胺，去甲腎上腺素）和酚羧酸（高香草酸和二羥基苯乙酸）的水平較低。苄絲肼在小腸粘膜和肝臟中透過羥基化作用生成三羧基苄基肼。這種代謝產物是一種有效的芳香族氨基酸脫羧酶抑制劑。4、清除：在具有外周抑制作用的左旋多巴脫羧酶存在的情況下，左旋多巴的清除半衰期約為1.5個小時。在患有帕金森病的老年患者（65-78歲）中，清除半衰期略有延長（約延長25%）。左旋多巴的血漿清除速率約為430ml/min。苄絲肼幾乎可以透過代謝作用完全清除。代謝產物主要由尿液排洩（64%），小部分透過糞便排洩（24%）。5、特殊人群的藥代動力學：（1）目前尚無尿毒症患者和肝病患者的藥代動力學資料。（2）目前尚無左旋多巴在腎功能損傷患者中的藥代學資料。（3）目前尚無左旋多巴在肝功能缺損患者中的藥代學資料。（4）老年帕金森病患者（65-78歲）與青年患者（34-64歲）相比，左旋多巴的清除半衰期和AUC均高出約25%。統計學意義顯著的年齡影響在臨床上可以忽略，且對於所有適應症的給藥方案的影響都很小。

貯藏方法

1、遮光，密封，在陰涼（不超過20℃）乾燥處儲存。2、藥品應存放於小孩接觸不到處。

有效期

48個月

鑑別

1、取本品1片，研細，加水10ml，振搖使左旋多巴與鹽酸苄絲肼溶解，濾過，取濾液2ml，置潔淨的試管中，加氨制硝酸銀試液1ml，即顯棕色；置水浴中加熱，銀即遊離並附在管的內壁成銀鏡；另取濾液1ml，加水至20ml，取此溶液5ml，加1%茚三酮溶液1ml，置水浴中加熱，溶液漸顯紫色。2、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液中兩主峰的保留時間應與對照品溶液中兩主峰的保留時間一致。

檢查

1、鹽酸絲肼與鹽酸三羥苄基苄絲肼：照含量測定項下的方法測定，按外標法分別以峰高與峰面積計算，鹽酸絲肼與鹽酸三羥苄基苄絲肼的含量應分別不得過鹽酸苄絲肼標示量的2.0%與3.0%。2、其他：應符合片劑項下有關的各項規定（通則0101）。

含量測定

照高效液相色譜法（通則0512）測定。1、色譜條件與系統適用性試驗：用辛烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液-甲醇-乙腈（70.5：25：4.5）（含0.005mol/L癸烷基磺酸鈉）為流動相，用磷酸調節pH值至3.5；左旋多巴檢測波長為270nm，待左旋多巴峰出峰完全後檢測波長改為220nm。理論板數按苄絲肼峰計算不低於1000，左旋多巴峰、絲肼峰、苄絲肼峰與三羥苄基苄絲肼峰間的分離度均應符合要求。2、測定法：取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當於左旋多巴100mg與鹽酸苄絲肼28.5mg），置200ml量瓶中，加流動相180ml，超聲2分鐘，振搖15分鐘，使左旋多巴與鹽酸苄絲肼溶解，用流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液，立即精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取鹽酸絲肼與鹽酸三羥苄基苄絲肼對照品各適量，精密稱定，分別加流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中均約含0.285mg的溶液；再取左旋多巴對照品約100mg與鹽酸苄絲肼對照品約28.5mg，精密稱定，置同一200ml量瓶中，加流動相適量振搖使溶解，精密加入上述鹽酸絲肼溶液2ml與鹽酸三羥苄基苄絲肼溶液3ml，用流動相稀釋至刻度，搖勻，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。3、本品含左旋多巴（C₉H₁₁NO₄）與鹽酸苄絲肼（C₁₀H₁₅N₃O₅·HCI）均應為標示量的90.0%-110.0%。