嗎替麥考酚酯幹混懸劑 - 西藥

吗替麦考酚酯干混悬剂，西药名。为免疫抑制剂。用于接受同种异体肾脏或肝脏移植的患者中预防器官的排斥反应，吗替麦考酚酯应该与环孢素A或他克莫司和皮质类固醇同时应用。

成分

本品主要成分為嗎替麥考酚酯。

性狀

本品為白色或類白色的粉末，味甜。

適應症

本品適用於接受同種異體腎臟或肝臟移植的患者中預防器官的排斥反應，嗎替麥考酚酯應該與環孢素A或他克莫司和皮質類固醇同時應用。

規格

0.5g。

用法用量

1、腎臟移植：成人腎臟移植患者，推薦口服劑量為1g，bid（日劑量為2g），雖然在臨床試驗中用過每次1.5g，bid（日劑量為3g），且是安全和有效的，但在腎臟移植中並沒有效果上的優勢。每天接受2g嗎替麥考酚酯的患者在總的安全性上比接受3g的患者要好。 2、肝臟移植：成人肝臟移植患者推薦口服劑量為0.5-1g，bid（每天劑量為1-2g）。 3、在腎臟、心臟或肝臟移植後應儘早開始口服嗎替麥考酚酯治療，食物對嗎替麥考酚酯（MPA）AUC無影響，但使MPAC_max下降40％。因此推薦嗎替麥考酚酯空腹使用，但是對穩定的腎臟移植患者，如果需要嗎替麥考酚酯可以和食物同服。 4、肝功能異常的患者：伴有嚴重肝實質病變的腎臟移植患者不需要做劑量調整。但是，其他原因的肝臟疾病是需要做劑量調整不清楚（見藥理毒理和藥代動力學）。對伴有嚴重肝實質病變的心臟移植患者尚無資料。 5、老年人：合適的推薦劑量腎臟移植患者為1g，bid，肝臟移植患者為0.5-1g，bid（見老年用藥）。 6、劑量調整：對於有嚴重慢性腎功能損害（腎小球濾過率小於25ml/min/1.73m²）的腎臟移植患者，在度過了術後早期後，應避免使用大於每次1g，bid的劑量。而且這些患者需要嚴密觀察。腎移植後移植物功能延遲恢復的患者，無需調整劑量（見藥理毒理、藥代動力學、注意事項）。 7、嚴重慢性腎功能不全的患者同時接受心臟或肝臟移植的資料暫缺。如果潛在的益處大於潛在的危險，嚴重慢性腎功能不全的患者同時接受心臟或肝臟移植的資料暫缺。如果潛在的益處大於潛在的危險，嚴重慢性腎功能不全的患者同時接受心臟或肝臟移植後可以使用嗎替麥考酚酯。 8、如果出現中性粒細胞減少（絕對中性粒細胞計數＜1.3×1000/μL），嗎替麥考酚酯應暫停或減量，進行相應的診斷性檢查和適當的治療（見注意事項、警告和不良反應）。

不良反應

1、據國外臨床實驗資料： （1）免疫抑制劑的副作用的發生常不易明確，因為一方面是基礎病的存在，另外一方面是其他多種藥物聯合應用。服用嗎替麥考酚酯片或聯合服用嗎替麥考酚酯片、環孢菌素和皮質類固醇的主要不良反應包括腹瀉、白細胞減少、膿毒症和嘔吐，還有頻繁的某些型別的感染。（見警告） （2）使用嗎替麥考酚酯片治療難治性腎移植排異的安全性與三組對照的、每日3g，預防排異的試驗中觀察到安全性相同，同接受環孢菌素靜注治療的病人相比，腹瀉和白細胞減少，伴隨貧血、噁心、腹痛、膿毒症、噁心和嘔吐、消化不良等不良反應是主要的報道較多的副反應。 （3）接受免疫抑制劑方案的病人，包括合併藥物的病人，接受嗎替麥考酚酯片作為免疫抑制劑的病人，發生淋巴瘤和惡性腫瘤的危險性增加，尤其是面板（見警告）。術後3年內，在免疫方案中接受嗎替麥考酚酯片治療的病人發生淋巴增生性疾病或淋巴瘤，在一個預防腎移植排斥的對照實驗中，每天3g的病人的發生率為1.6％，每天2g的病人的發生率為0.6％，安慰劑組為0％，硫唑嘌呤組的發生率為0.6％。在治療難治性腎移植的對照實驗中，平均隨訪為期42個月的淋巴瘤發生率為3.9％。 （4）所有病人機會感染的危險性增高，危險性隨免疫抑制劑負荷增加（見警告）。對腎移植病人，用嗎替麥考酚酯片治療和用咪唑嘌呤治療，病人機會感染的總髮生率相似。同年輕人相比，老年人，尤其那些接受嗎替麥考酚酯片為聯合免疫抑制方案的一部分病人，一些感染（包括鉅細胞病毒屬組織浸入病），可能的胃腸出血和肺水腫的危險增加。 （5）嗎替麥考酚酯片治療腎移植排斥的臨床III期對照實驗，所報告的大於10%和3-10%的不良反應詳見說明書。 2、據國外該品上市後的經驗： （1）消化系統：結腸炎（有時由鉅細胞病毒屬引起），胰腺炎、小腸絨毛萎縮的個別病例。 （2）免疫抑制紊亂：嚴重的威脅生命的感染，例如腦膜炎和感染性心內膜炎偶有報道，有證據表明一定型別的感染如結核和非典型微生物感染有較高的發生頻率。 （3）在使用該品治療的患者中報告的進行性多灶性白質腦病（PML）病例中有患者死亡，報告的病例一般具有PML的危險因素，包括免疫抑制治療劑和免疫功能缺損。 （4）先天性疾病：在懷孕期間聯合應用嗎替麥考酚酯和其他免疫抑制劑的孕婦的新生兒上有先天性畸形包括耳畸形的報道。 （5）呼吸系統：肺間質異常，包括致命的肺纖維化少有報道，但在抑制後服用本品的患者中如出現呼吸困難，呼吸衰竭等肺部症狀時，應考慮從此方面加以診斷。 （6）該品上市後的其他不良反應應同在對照的腎臟、心臟和肝臟抑制研究中的不良反應相似。

禁忌

本品的過敏反應已被觀察到。因此，本品禁用於對於嗎替麥考酚酯和麥考酚酸有超過敏反應的患者。

注意事項

1、警告： （1）接受免疫抑制劑治療的患者，包括聯合用藥，接受嗎替麥考酚酯幹混懸劑作為部分免疫抑制漢療，發生淋巴瘤和其它惡性腫瘤的危險性增加，特別是面板（見不良反應）。危險性與免疫抑制的強度和療程有關，而與特定的免疫抑劑無關。 （2）由於所有病人發生面板癌的危險性增加，應透過穿防護衣或高防護因子的防曬霜來限制暴露於陽光和紫外線下。 （3）免疫系統的過度抑制可增加對感染的易感性，包括機會致病性感染，致死感染和膿毒病。 2、一般注意事項： （1）接受免疫抑制劑療法的病人常採用聯合用藥方式，服用嗎替麥考酚酯幹混懸劑作為聯合應用免疫抑制藥物時，有增加淋巴瘤和其他惡性腫瘤（特別是面板癌）發生的危險。這一危險與免疫抑制的強度和持續時間有關，而不是與某一特定藥物有關。 （2）免疫系統的過度抑制可能對感染的易感染性增加。臨床試驗中嗎替麥考酚酯幹混懸劑已與以下藥物聯合應用：抗淋巴細胞球抗體、環孢素和皮質激素類藥物，以預防排斥反應和治療難治性排斥。 （3）在使用該品治療的患者中報告的進行性多灶性白質腦病（PML）病例中有患者死亡，報告的病例一般具有PML的危險因素，包括免疫抑制劑治療和免疫功能缺損，對於免疫抑制患者，醫生應考慮對報告有神經症狀的患者採取PML鑑別診斷，還應該考慮將神經病學家的會診意見作為臨床指徵。 （4）向育齡女性患者告知患者妊娠期間使用該品可能帶來風險（流產/胎兒畸形）。要求育齡期女性患者必須接受避孕諮詢服務，必須採取有效避孕措施。建議計劃懷孕的患者，不要使用該品，除非使用其他免疫抑制藥物不能得到有效治療。 3、實驗室監測： （1）服用嗎替麥考酚酯幹混懸劑的病人，第一個月每週一次進行全血細胞計數，第二和第三個月每月兩次，餘下的一年中每月一次。如果發生中性粒細胞減少（中性粒細胞數絕對計數＜1.3×1000/μl），嗎替麥考酚酯幹混懸劑應停止或減量使用，並對這些病人密切觀察。 （2）嚴重慢性腎功能損害（腎小球濾過率＜25ml/min/1.73m²），病人服用單劑量嗎替麥考酚酯幹混懸劑後，血漿MPA和MPAG的線下面積，比輕度腎功能損害病人及健康人高，應避免使用超過每次1g，一天兩次的劑量，並且應對這些病人密切觀察（見藥代動力學和特殊劑量部分）。 （3）移植後腎功能延遲恢復的病人，平均0-12小時MPA曲線下面積與正常恢復病人相仿，但MPAG0-12小時曲線下面積前者比後者高2-3倍。對這些腎功能延遲恢復的病人無需做劑量調整，但應密切觀察（見藥代動力學和注意事項部分）。 （4）嗎替麥考酚酯幹混懸劑不能與硫唑嘌呤同時使用，對這兩種藥物同時使用尚未進行試驗。 （5）已注意到消膽胺能顯著減少MPA曲線下面積。不應與嗎替麥考酚酯幹混懸劑同時服用能干擾腸肝再迴圈的藥物，因為這些藥物可能會降低嗎替麥考酚酯幹混懸劑的藥效。 4、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）妊娠分類D：對妊娠的大鼠和兔子，在器官形成期使用本品後，對胚胎髮育有不利影響（包括致畸）。這些反應發生的劑量比與母體毒性相關的劑量低，並且低於臨床推薦的腎臟移植劑量。在孕婦中未進行充分的對照研究。然而，由於本品已表明在動物中具有致畸作用，孕婦使用可能對胎兒產生傷害。所以，應當避免孕婦使用該品，除非對胎兒潛在益處大於潛在的風險。育齡婦女在開始治療前1周內，血清或者尿液妊娠試驗應當陰性，敏感度至少為50mIU/mL。建議醫師在取得妊娠試驗陰性報告之前，不要開始該品治療。患者在開始該品治療之前，在治療期間以及中止治療後6周都必須採取有效的避孕措施，這也包括有不育症病史的患者，已行子宮切除術的患者無需避孕。除非採取節制的方法，否則患者必須同時採取兩種可靠的避孕方法（見[藥物相互作用]）。如果在治療過程中懷孕，醫生和患者應討論是否要繼續懷孕。 （2）哺乳：對大鼠的研究發現本藥可從乳汁中分泌。但尚不知在人類中是否會分泌到母乳中。由於很多藥物可分泌到乳汁中，並且此藥對哺乳的新生兒可產生潛在的嚴重不良反應，因此應根據此藥對乳母的重要性，決定中止哺乳或停藥。 5、兒童用藥：兒童使用該藥的安全性和有效性尚未確證。兒童藥代動力學資料有限，若使用必須多觀察。 6、老年用藥： （1）藥代動力學：嗎替麥考酚酯在老年人中的藥代動力學資料未被正式研究過。 （2）用法用量：老人（大於等於65歲）：對腎移植病人，所推薦的口服每次1g，每天2次的劑量對老年人是合適的。 （3）注意事項：同青年人相比，老年人發生副反應的危險性增高。 7、藥物過量：在人類尚無MMF藥物過量的報道，已進行的；臨床實驗最大劑量為每天4g。血透不能清除MPA，當MPAG濃度極高時（＞100μg/ml），能清除小部分MPAG。MPA可透過藥物排出增加（如：給予消膽胺）而得到清除。

藥物相互作用

1、阿昔洛韋：MMF和阿昔洛韋同時服用時，MPAG和阿昔洛韋的血漿濃度較兩種藥物單獨服用時為高。當腎功能損害時，MPAG和阿昔洛韋的血漿濃度都升高。這兩種藥物競爭性的透過腎小管排出，可能會進一步增高兩種藥物血濃度。 2、制酸藥物和氫氧化鎂以及氫氧化鋁：同時服用制酸劑時，MMF的吸收減少。 3、消膽胺：健康人先期服用消膽胺4g，一天三次，四天後，給予單劑量MMF1.5g，MPA的曲線下面積減少40％。 4、環孢素A：CsA的藥代動力學不受MMF影響。 5、更昔洛韋：未觀察到MMF和靜脈注射更昔洛韋之間有有藥代動力學的交叉作用。但對於腎功能損傷的病人，同時服用MMF和更昔洛韋時，需對病人進行仔細監測。 6、口服避孕藥：目前未發現MMF和口服避孕藥1mg炔諾酮/35μg炔雌醇之間有相互影響，但這僅是單次劑量研究所得出的結論，並不能排除長期服用嗎替麥考酚酯片後改變口服避孕藥的藥代動力學的可能性，這可能導致口服避孕藥的藥效降低。 7、磺胺甲基異噁唑：對MPA的生物利用度無影響。 8、其他相互作用：給猴子同時服用丙磺舒和MMF，可使血漿MPAG曲線下面積增加3倍，為此，其他經腎小管排出的藥物，都可能與MPAG競爭，從而使血漿MPAG或這些藥物的濃度升高。 9、對於有免疫反應障礙的病人不應接種活疫苗。對其他接種的抗體反應可能被消除。

藥理作用

嗎替麥考酚酯口服後可迅速吸收並水解為麥考酚酸（MPA）。MPA是最強效的、選擇性的、非競爭性和可逆性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH）抑制劑，因此能夠抑制鳥嘌呤核苷的從頭合成途徑使之不能形成DNA。因為T和B淋巴細胞的增殖嚴格依賴於嘌呤的從頭合成，而其他的細胞可以利用補救途徑，因此MPA有抑制淋巴細胞增殖的作用。MPA可以抑制有絲分裂原和同種特異性刺激物引起的T和B淋巴細胞增殖。MPA還可以抑制B淋巴細胞產生抗體。MPA可以抑制淋巴細胞和單核細胞糖蛋白的糖基化，而糖蛋白的糖基化是細胞與內皮細胞粘附相關的，因此可抑制白細胞進入炎症和移植物排斥反應的部位。嗎替麥考酚酯不能抑制外周血單核細胞活化的早期反應，如白介素-1和白介素-2的產生等，但可以抑制這些早期反應所導致的DNA合成和增殖反應。

毒理作用

致癌性、致畸性和對生殖的影響： 1、在小鼠104周口服嗎替麥考酚酯致癌性研究中，每日達180mg/kg無致癌性。透過體表面積的差異校正，最大劑量是臨床推薦用於腎臟移植劑量（2g/d）的0.5倍，是心臟移植劑量（3g/d）的0.3倍。在大鼠104周口服嗎替麥考酚酯致癌性研究中，每日達15mg/kg無致癌性。透過體表面積的差異校正，最大劑量是臨床推薦用於腎臟移植劑量的0.08倍，是心臟移植劑量的0.05倍。雖然動物接受的劑量低於患者接受的劑量，但這是這些種屬動物能耐受的最大量。 2、5個實驗評價了嗎替麥考酚酯潛在的遺傳毒性。嗎替麥考酚酯在小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶激酶分析和體內小鼠微核分析中顯示有遺傳毒性，在微生物突變分析、酵母菌基因轉化分析和中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變分析中顯示無遺傳毒性。 3、嗎替麥考酚酯在20mg/kg/d時對雄性大鼠的生殖能力無影響。透過體表面積的差異校正，這個劑量是臨床推薦用於腎臟移植劑量的0.1倍，是心臟移植劑量的0.07倍。在雌性大鼠的生殖和生育研究中，在劑量為4.5mg/kg/d時母鼠未出現毒性反應而F1代出現了畸形（主要是頭和眼）。透過體表面積的差異校正，這個劑量是臨床推薦用於腎臟移植劑量的0.02倍，是心臟移植劑量的0.01倍。對F1代或隨後後代的生殖和生育無影響。

藥代動力學

據文獻資料： 1、吸收：口服後迅速大量吸收，並代謝為活性成分麥考酚酸（MPA）。口服平均生物利用度為靜脈注射的94％（根據MPA曲線下面積）。口服後在迴圈中測不出MMF。腎移植病人口服MMF，其吸收不受食物影響，但進食後血MPA最大濃度（C_max）將降低40％。 2、分佈：由於肝腸迴圈作用，服藥後6-12小時將出現第二個血漿MPA濃度高峰，與消膽胺（4g，一天三次）同時服用將使MPA曲線下面積減少約40％。表明MPA透過肝腸迴圈的量很多。在臨床有效濃度下，97％的MPA與血漿白蛋白結合。 3、代謝：MPA主要透過葡萄糖醛酸轉移酶，代謝成MPA的酚化葡萄糖苷糖（MPAG），MPAG無藥理活性。 4、排洩：MMF代謝以後有極少量MPA（＜1％）從尿液排出，多數（87％）以MPAG的形式從尿液排出。移植後近期內（＜40天），平均曲線下面積（AUC）和血濃度峰值（C_max）比正常志願者和移植腎功能穩定的病人分別約低50％。 5、特殊臨床情況下的藥代動力學： （1）單劑研究（每組6例）顯示，嚴重的慢性功能損害（腎小球濾過率＜25ml/min/1.73m²），MPA曲線下面積比正常志願者和輕度腎功能損害病人高28-75％。同樣情況下，MPAG曲線下面積高3-6倍，與MPAG主要由腎臟排出一致。尚未進行嚴重慢性腎功能損害病人的MMF多次劑量藥代動力學研究。移植手術後，腎功能延遲恢復的MPA0-12小時曲線下面積（AUC）與無腎功能延遲恢復受者無顯著性差異，但無活性成分的MPAG，其0-12小時曲線下面積比腎功能正常恢復病人高2-3倍。 （2）在酒精性肝硬化的志願者中，肝臟實質疾病對MPA的糖苷酸化過程相對無影響，嚴重的膽道損害，如原發性膽汁性肝硬化，可能對這一過程產生影響。

貯藏方法

遮光，密閉，在陰涼（不超過20℃）乾燥處儲存。

有效期

18個月