嗎替麥考酚酯膠囊 - 西藥

吗替麦考酚酯胶囊，西药名。为免疫抑制剂。可用于预防同种肾移植病人的排斥反应，及治疗难治性排斥反应，可与环孢素和腺皮质激素同时应用。

成分

本品主要成分為嗎替麥考酚酯。

性狀

本品內容物為白色或類白色粉末或顆粒塊狀物。

適應症

本品用於預防同種腎移植病人的排斥反應，及治療難治性排斥反應，可與環孢素和腺皮質激素同時應用。

規格

0.25g。

用法用量

1、預防排異劑量：應於移植72小時內開始口服。腎移植病人服用推薦劑量為1g，一天兩次（一天2g）。口服本品2g/天比口服3g/天安全性更好。2、治療難治性排斥的劑量在臨床試驗中，治療難治性排斥的首次和維持劑量推薦為1.5g，一天兩次（3g/天）。3、特殊劑量：如果發生中性粒細胞減少（中性粒細胞計數絕對值<1.3×10³/微升），應停止或減量。嚴重腎功能損害：對有嚴重慢性腎功能損害的病人（腎小球濾過率<25ml/分/1.73m²），應避免超過每次1g，一天兩次的劑量（移植後即刻使用除外）。對這些病人應仔細觀察。對移植後腎功能延遲恢復的患者無需調整劑量或遵醫囑。

臨床應用及指南

1、林葉、陳文、莊乙君、胡學芹、李軍透過進行他克莫司膠囊聯合嗎替麥考酚酯膠囊治療成人難治性腎病的臨床療效及安全性研究，得出結論他克莫司膠囊聯合嗎替麥考酚酯膠囊治療成人難治性腎病的臨床療效及安全性較高。（中國臨床藥理學雜誌，2018，34（01）：6-9.）2、李姝玉、包瑾芳透過進行免疫球蛋白聯合嗎替麥考酚酯膠囊治療重症系統性紅斑狼瘡的療效觀察研究，得出結論免疫球蛋白聯合嗎替麥考酚酯膠囊治療重症系統性紅斑狼瘡具有良好的效果，能夠改善患者的病情，具有一定的臨床推廣應用價值。（現代藥物與臨床，2016，31（11）：1838-1841.）

不良反應

與免疫抑制劑使用有關的不良反應特徵經常難以建立，一方面是因為基礎疾病的存在，另一方面是因為其它多種藥物的聯合應用。1、臨床試驗（1）在預防性腎臟，心臟和肝臟移植的排斥治療反應過程中，使用本品聯合環孢黴素和皮質類固醇激素的主要不良反應包括腹瀉、白細胞減少症、敗血症以及嘔吐，而且有跡象表明存在著某種型別的感染髮生率增加，例如，機會感染等（見【注意事項】）。研究顯示，與本品靜脈注射給藥有關的不良反應特徵與在口服給藥中觀察到的相似。（2）使用本品治療難治性腎臟移植的排斥反應的安全性特徵與在三組對照中的，每日3g、預防腎臟排斥反應的試驗中觀察到的特徵相同。同接受靜注皮質類固醇激素治療的患者相比，腹瀉和白細胞減少症，伴隨貧血、噁心、腹痛、敗血症、噁心和嘔吐、消化不良等不良反應是主要的報道較多的不良事件。2、惡性腫瘤（1）接受免疫抑制方案的患者，包括合併藥物的患者，接受本品作為部分免疫抑制的患者，發生淋巴瘤和其他惡性腫瘤的危險性增加，尤其是面板髮生的危險性增加（見【注意事項】）。（2）在對腎臟，心臟和肝臟移植隨訪至少1年的患者進行的對照臨床試驗當中，接受本品治療（2g或者3g每日）聯合其它免疫抑制劑治療的患者，有0.4%到1%發生淋巴增生性疾病或者淋巴瘤。1.6%到3.2%的患者出現非黑色素瘤型面板癌；0.7%到2.1%的患者出現其它型別的惡性腫瘤。在腎臟和心臟移植的患者的3年安全性資料當中，惡性腫瘤的發病率與1年的資料相比，並沒有發現任何意外改變。肝臟移植受者均隨訪了1年以上，3年以下。（3）在治療難治性腎移植排斥反應的對照試驗中，平均隨訪為期42個月的淋巴瘤發生率為3.9%。3、機會感染所有移植受者的機會感染的風險都增高，風險隨免疫抑制負荷增加而加大（見【注意事項】）。在接受本品（2g或者3g每日）聯合其它免疫抑制劑治療且至少隨訪1年的腎臟（2g資料），心臟和肝臟移植受者當中進行了對照臨床試驗，最常見的機會感染是面板黏膜念珠菌病，鉅細胞病毒血症/綜合徵和單純皰疹病毒感染。其中鉅細胞病毒血症/綜合徵的患者比例佔13.5%。4、兒童（年齡在3個月到18週歲之間）在對100名3個月到18週歲之間的兒科患者進行的臨床研究中，給予600mg/m²本品每日兩次口服以後，出現的不良藥物反應的型別和頻率，在整體上與給予1克本品每日兩次口服的成人患者中觀察到的不良反應都是相似的。但是，以下在兒童當中出現的頻率≥10%的治療相關不良事件，與成人中出現的治療相關不良事件的頻率相比，在兒科人群特別是在6週歲以下的兒童當中更加常見，包括：腹瀉，白細胞減少症，敗血症，感染以及貧血。5、老年患者（≥65週歲）同年輕人相比，老年人，尤其是接受本品作為聯合免疫抑制方案一部分的患者，某些感染（包括鉅細胞病毒組織侵襲病）、可能的胃腸出血和肺水腫的危險增加（見【注意事項】）。6、下列為本品口服給藥的安全性特徵在預防腎臟移植排斥的對照試驗（3項試驗，2g和3g的資料），一項對照心臟移植試驗，和一項對照肝臟移植試驗中，用本品治療的患者≥10%和3%-<10%報告的不良事件詳見CFDA藥品說明書修訂公告。7、上市後經驗（1）感染：嚴重的威脅生命的感染，例如腦膜炎和感染性心內膜炎偶有報道，有證據表明一定型別的感染如結核和非典型分枝桿菌感染有較高的發生率。在使用本品治療的患者中報告的進行性多灶性白質腦病（PML）病例中有患者死亡，報告的病例一般具有PML的危險因素，包括免疫抑制劑療法和免疫功能缺陷。在使用本品治療的患者中有BK病毒相關性腎病的報道。這種感染可能造成嚴重的後果，有時可致腎移植物丟失。血液和免疫系統：在接受本品聯合其他免疫抑制劑治療的患者中，有報道發生單純紅細胞再生障礙性貧血（PRCA）和低丙種球蛋白血癥。（2）先天性疾病：上市後已經報告了妊娠期內接受本品和其它免疫抑制劑聯合治療的患者子女中出現先天性畸形的報道，包括耳、面部、心臟和神經系統畸變。也有早期妊娠自然流產的報道。（3）妊娠期、產褥期及圍產期：在暴露於嗎替麥考酚酯的患者（主要是妊娠早期）中有關於自然流產的報告（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。（4）胃腸道：結腸炎（有時由鉅細胞病毒屬引起）、胰腺炎、及個別關於小腸絨毛萎縮的病例報告。本品上市後的其他不良反應同在對照的腎臟，心臟和肝臟移植研究中的不良反應相似。8、嗎替麥考酚酯膠囊治療腎移植排斥的Ⅲ期對照實驗，不良反應如下：（1）常見不良反應（≥10%）：①全身反應：無力，發熱，頭痛，感染，疼痛（包括腹部，背部，和胸部），水腫，膿毒病。②血液和淋巴：貧血（包括血紅蛋白過少的貧血），白細胞增多，leucopenia，血小板減少。③泌尿生殖系統：血尿，腎小管壞死，尿道感染。④心血管系統：高血壓。⑤代謝和營養：高膽固醇血，高血糖症，高鉀血癥，低鉀血癥，低磷酸鹽血癥。⑥消化：便秘，腹瀉，消化不良，噁心，嘔吐，口腔潰瘍。⑦呼吸系統：咳嗽增加，呼吸困難，咽炎，肺炎，支氣管炎。⑧面板及附屬物：痤瘡，單純皰疹。⑨神經：頭昏，失眠，震顫。（2）常見不良反應（3%-<10%）：①全身反應：囊腫（包括囊狀淋巴管瘤和水囊腫），腹部增大，面部水腫，流感綜合症，出血，疝，不適，骨盆痛。②血液和淋巴：淤斑，紅細胞增多症。③泌尿生殖系統：蛋白尿，排尿困難，腎盂積水，陽痿，腎盂腎炎，尿頻。④心血管系統：心絞痛，房顫，低血壓，體位性低血壓，心動過速，血栓形成，血管擴張。⑤代謝和營養：酸中毒，鹼性磷酸酶升高，酶水平升高（γ-谷氨醯轉肽酶，乳酸脫氫酶，SGOT和SGPT），肌酐增加，高鈣血癥，高脂血症，血容量過多，低鈣血癥，低血糖症，低蛋白血癥，高尿酸血癥，體重增加。⑥消化：肝功異常，厭食，胃腸脹氣，胃腸炎，胃腸出血，胃腸潰瘍，齦炎，牙齦增生，肝炎，腸梗塞，食管炎，口炎。⑦呼吸系統：哮喘，胸膜腔積液，肺水腫，鼻炎，鼻竇炎。⑧面板及附屬物：脫髮，面板良性外生物，黴菌性皮炎，帶狀皰疹，多毛症，瘙癢，皮癌，面板肥大，出汗，面板潰瘍，疹。⑨神經：不安，抑鬱，張力過高，感覺異常，嗜睡。⑩肌肉和骨骼：關節疼，腿痛性痙攣，肌痛，肌無力。⑪感覺：弱視，白內障，結膜炎。⑫內分泌：糖尿病，甲狀旁脈功能失調。9、上市後的經驗：（1）消化系統：結腸炎（有時由鉅細胞病毒屬引起），胰腺炎。（2）免疫抑制紊亂：嚴重的威脅生命的感染，例如：腦膜炎和感染性心內膜炎偶有報道，有證據表明一定型別的感染如結核和非典型微生物感染有較高的發生頻率。（3）呼吸系統：肺間質異常，包括致命的肺纖維化少有報道，但在移植後服用嗎替麥考酚酯膠囊的患者中如出現呼吸困難、呼吸衰竭等肺部症狀時，應考慮從此方面加以診斷。嗎替麥考酚酯膠囊上市後的其它副反應同在對照的腎移植研究中的副反應相似。

禁忌

1、本藥的過敏反應已被觀察到，因此本品禁用於對於嗎替麥考酚酯、麥考酚酸或藥物中的其他成分有超敏反應的患者。2、孕婦用藥資訊以及避孕要求參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】。3、本品禁用於孕婦，因其可能致突變和致畸（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。4、本品禁用於未使用高效避孕方法的育齡期婦女（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。5、本品禁用於哺乳期婦女（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。6、警告：接受免疫抑制劑治療的患者，包括聯合用藥，接受嗎替麥考酚酯膠囊作為部分免疫抑制治療，發生淋巴瘤及其它惡性腫瘤的危險性增加，特別是面板。（見【不良反應】）。危險性與免疫抑制的強度和療程有關，而與特定的免疫抑制無關。由於所有病人發生面板癌的危險性增加，應透過穿防護衣或高防護因子的防曬霜來限制暴露於陽光和紫外線下。免疫系統的過度抑制可增加對感染的易感性，包括機會致病性感染，致死感染和膿毒病。

注意事項

1、淋巴瘤及其他腫瘤：（2）接受免疫抑制劑治療的患者，包括聯合用藥，接受本品作為部分免疫抑制治療，發生淋巴瘤及其它惡性腫瘤的危險性增加，尤其是面板（見【不良反應】）。危險性與免疫抑制的強度和療程有關，而與特定的免疫抑制劑無關。（3）由於患者發生面板癌的危險性增加，應透過穿防護衣或含高防護因子的防曬霜減少暴露於陽光和紫外線下。2、感染：（1）免疫系統的過度抑制可增加對感染的易感性，包括機會感染，致死感染和敗血症。這種感染包括潛伏病毒的再啟用，如乙肝或丙肝病毒的再啟用，或多瘤病毒引起的感染。已有使用免疫抑制劑治療的肝炎病毒攜帶者因乙肝或丙肝病毒再啟用引發肝炎的病例報道。（2）使用本品治療的患者中，有發生與JC病毒相關的進行性多病灶腦病（PML）病例中報道，且部分病例為致死性病例，PML通常表現為輕偏癱、冷淡、意識模糊、認知障礙和共濟失調。報告的病例一般具有PML的危險因素，包括免疫抑制劑療法和免疫功能缺損。對於免疫抑制患者，醫生應考慮對報告有神經症狀的患者採取PML鑑別診斷，還應請神經病學家給予專科意見。（3）在腎移植後使用本品治療的患者中有BK病毒相關性腎病的報道，這種感染可能造成嚴重的後果，有時候可能導致腎移植失敗。對病人進行監測有助於發現其罹患BK病毒相關性腎病的風險。有確診BK病毒相關性腎病跡象的患者應考慮降低其免疫抑制劑的用量。3、血液及免疫系統：（1）在每日接受3g本品治療的腎移植受者、心臟移植受者、和肝移植受者中，分別有2.0%、2.8%、3.6%患者出現嚴重中性粒細胞減少症﹝中性粒細胞計數（ANC）＜0.5×10³/mL﹞。患者在接受本品治療的第一個月內，應每週完成一次全血細胞計數檢驗；在治療的第二個月和第三個月內，應每月完成兩次檢驗；然後至一年時，應每月完成一次檢驗。應特別監測中性粒細胞減少症的出現情況（見【注意事項】：實驗室檢驗）。中性粒細胞減少症的出現可能與本品有關，也可能與合用藥物、病毒感染或綜合原因等有關。如果出現中性粒細胞減少症（ANC<1.3×10³/mL），應中斷本品給藥，或降低劑量並密切觀察。觀察到預防腎移植、心臟移植、或肝移植排異反應患者最常出現中性粒細胞減少症的時間是移植後31-180天。（2）在接受本品聯合其他免疫抑制劑治療的患者中，有報道發生單純紅細胞再生障礙PRCA。本品導致PRCA的機理尚不清楚；其他免疫抑制劑作為聯合應用藥物在免疫抑制治療中引起PRCA的相關作用也尚不清楚。在一些病例中，隨著本品劑量的減小或中止，發現PRCA是可逆的。然而，對於移植受者，降低免疫抑制作用可能使移植物遭受排斥風險增大。（4）應告知接受本品治療的患者，在出現任何感染症狀、意外瘀腫、出血或其他骨髓抑制表徵時應立即彙報。（5）患者應被告知在本品治療中進行疫苗接種可能效果欠佳。而且應當避免使用減毒活疫苗（見【藥物相互作用】）。流感疫苗接種是有益的。流感疫苗接種時，處方者應當參考國家指南。4、消化系統：（1）本品同消化系統不良反應的發生率增高有關，包括罕見的胃腸道潰瘍、出血、穿孔，所以本品應慎用於有活動性消化系統疾病的患者。（2）理論上講，因為本品是次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH）抑制劑，應避免用於罕見的次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶（HGPRT）遺傳缺陷的患者，如萊-尼綜合徵和Kelley-Seegmiller綜合徵。5、相互作用：（1）含有本品的聯合免疫抑制方案轉換時需謹慎，因為部分藥物可以影響MPA肝腸迴圈，例如將環孢素轉換為西羅莫司或貝拉西普，則可以避免干擾MPA的肝腸迴圈；或者反之，則可能導致MPA暴露的變化。其他可以干擾MPA肝腸迴圈的藥物，例如消膽胺，抗生素，由於其可能會降低本品的血漿水平和有效性，也應慎用（見【藥物相互作用】）。（2）不推薦本品和硫唑嘌呤聯合使用，因為兩者都可能引起骨髓抑制，聯合給藥沒有進行臨床研究。6、特殊人群用藥：（1）嚴重慢性腎功能損傷的腎移植受者應避免使用大於1gbid的劑量，且需嚴密觀察。（2）出現移植物功能延遲的患者中並不需要進行劑量調整，但患者應被密切監測。沒有嚴重腎功能衰竭的心臟或者肝臟移植受者資料。（3）與年輕人相比，老年患者發生不良事件的風險更高，例如某些感染（包括鉅細胞病毒組織侵襲性疾病），和可能的胃腸道出血和肺水腫（見【不良反應】）。（4）本品禁用於孕婦和哺乳期婦女（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。本品口服混懸劑含有阿司帕坦，可產生苯基丙氨酸（每5mL口服混懸液2.78mg）。因此，苯丙酮尿症的患者應慎用本品口服混懸劑。（口服混懸劑應增加本段內容）7、患者資訊：（1）為患者出示完整給藥說明，同時告知患者淋巴增生性疾病和某些其他惡性腫瘤的風險可能增加。（2）告知患者，在接受本品治療期間，需要患者反覆接受實驗室檢驗。（3）告知育齡婦女，當在懷孕期間使用本品時，可能在前3個月內增加流產風險，還增加出生缺陷風險，他們必須採取有效避孕措施。（4）與育齡女性患者商討懷孕計劃。①在開始接受本品前4周內，育齡婦女必須採取高效避孕措施（同時採取兩種措施），當本品停止治療後6周內，還必須繼續採取避孕措施（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。②計劃懷孕患者不應接受本品治療，除非採用其他免疫抑制劑不能成功治療。8、實驗室檢驗：在治療的第一個月，應每週完成一次全血細胞計數，在治療的第二個月和第三個月內，應每月完成兩次檢驗，然後至一年時每月完成一次檢驗。9、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）致畸效應：妊娠分類D（FDA分類）動物研究表明本品具有生殖毒性。在動物生殖毒理學研究中，當無母體毒性情況下，胎兒吸收和畸形的發生率升高。根據體表面積轉換，雌性大鼠和雌性兔子接受的本品劑量相當於腎移植和心臟移植受者所接受人用劑量的0.02-0.9倍。在大鼠子代中發生的畸形包括無眼、無下頜和腦積水。在兔子子代中發生的畸形包括心臟異位、腎臟異位、膈疝和臍疝。本品禁止用於孕婦和未使用高效避孕方法的育齡期婦女（見【禁忌】）。具有生育能力的患者在開始使用本品治療前，必須充分知悉本品會增加流產和先天性畸形的風險，必須向醫生諮詢關於避孕和懷孕的建議。具有生育能力的女性患者在開始使用本品治療之前，必須有兩次血清或尿液妊娠試驗檢測陰性結果，且靈敏度至少為25mlU/mL；第二次檢測應在首次檢測後8-10天，且於即將開始使用本品治療之前進行。患者在以後的常規隨訪過程中，應重複進行妊娠試驗檢測。醫生應就所有妊娠試驗結果與患者進行討論。患者應充分知悉，懷孕後需立即諮詢醫生。由於本品具有致突變和致畸的可能性，建議有生育能力的女性患者在開始使用本品治療之前，治療期間及治療終止後6周內，應同時採用兩種可靠的避孕措施，至少包含一種高效方法，或是選擇禁慾作為避孕措施。這也包括有不育症病史的患者，已行子宮切除術的患者無需避孕。建議性活躍的男性患者在治療期間及治療終止後至少90天內使用避孕套進行避孕。避孕套既適用於具有生殖能力的男性患者，也適用於輸精管結紮術後的男性患者，因為輸精管結紮術後的男性患者也可能存在致孕的相關風險。此外，建議男性患者的女性伴侶在其治療期間及最後一劑本品給藥後至少90天內採取高效的避孕方法。上市後已經報道了妊娠期內接受嗎替麥考酚酯和其他免疫抑制劑聯合治療的患者的子女中，出現先天性畸形，包括多發畸形的情況。最常報道的畸形相關的不良事件，如下所述：①面部畸形（例如唇裂、上顎裂、小頜畸形和眼距增寬）。②耳部異常（例如外耳/中耳發育異常或缺如）和眼部異常（例如眼組織缺損、小眼症）。③手指畸形（例如多指畸形、並指、短指）。④心臟畸形（例如房間隔缺損、室間隔缺損）。⑤食管畸形（例如食管閉鎖）。⑥神經系統畸形（例如脊柱裂）。根據醫學文獻報道，在使用嗎替麥考酚酯治療的妊娠患者中，活產胎兒畸形率為23%-27%；而在總人群中，活產胎兒畸形率為2%；在使用其他免疫抑制劑治療的實體器官移植受者中，活產胎兒畸形率約為4%-5%。在暴露於嗎替麥考酚酯的患者（主要是妊娠早期）中有關於自然流產事件的報道（見上市後經驗）。根據醫學文獻報道，在使用嗎替麥考酚酯治療的妊娠患者中，自然流產的報告率為45%-49%；而在使用其他免疫抑制劑治療的實體器官移植受者中，自然流產的報告率為12%-33%。（2）哺乳：對大鼠的研究發現本藥可從乳汁中分泌。但尚不知在人類中是否會分泌到母乳中。由於本品可能會導致哺乳期嬰兒發生嚴重不良反應，所以本品禁用於哺乳期婦女（見【禁忌】）。9、兒童用藥：（1）根據腎臟移植後兒童的藥代動力學和安全性資料，推薦劑量是本品口服600mg/m²bid（最大至1gbid）。（2）在接受心臟或肝臟同種異體移植的兒童患者的安全性和有效性尚未確定。10、老年用藥：本品的臨床試驗中未包括足夠的65歲或以上的老年人，不能確定老年人的效果是否與年輕人不同。其他報道的臨床經驗也沒有確定老年人和年輕人的效果差異。總體原則，老年人的劑量選擇要慎重，因為更多老年人的腎臟、心臟和肝臟功能下降，並且多合併應用其他藥物。與年輕人相比，老年人的不良反應可能更多見。11、藥物過量：（1）臨床試驗及上市後經驗中已有嗎替麥考酚酸酯過量的報告。其中許多病例沒有不良事件。在報告了不良事件的藥物過量病例中，不良事件屬於藥物已知的安全性範圍特徵。（2）估計嗎替麥考酚酸酯過量可能會導致免疫系統的過度抑制，增加感染和骨髓抑制的易感性（見【注意事項】）。如果出現中性粒細胞降低，請停用本品或減少劑量（見【注意事項】）。（3）血液透析不能清除MPA。但是，如果MPAG血漿濃度較高（大於100μg/ml），則可以清除少量MPAG。另外，透過增加藥物的分泌，MPA可被膽酸結合劑消除，如消膽胺。

藥物相互作用

1、阿昔洛韋：同時服用本品和阿昔洛韋，酚化葡萄糖醛麥考酚酸（MPAG）和阿昔洛韋的血漿濃度均較單獨用藥時有所升高。由於腎功能不全時，MPAG血漿濃度升高，阿昔洛韋濃度也升高，所以兩種藥物競爭從腎小管分泌的潛在性的存在，使兩種藥物的血漿濃度可能進一步升高。2、抗酸藥和質子泵抑制劑（PPI）：同時服用本品和抗酸藥（如氫氧化鎂和氫氧化鋁）或質子泵抑制劑（包括蘭索拉唑和泮托拉唑）時，可以觀察到MPA暴露量降低。但對比同時服用質子泵抑制劑的患者和未同時服用質子泵抑制劑的患者，其移植排斥率或移植物丟失率無顯著差異。基於這些資料，可將這一結果外推至所有抗酸藥，因為在同時服用本品和氫氧化鎂或氫氧化鋁時，MPA暴露量的降低比同時服用本品和PPI時幅度小。3、消膽胺：正常健康受試者，預先服用消膽胺4天，4g，tid，單劑給藥本品1.5g，MPA的AUC下降約40%。本品與影響肝腸迴圈的藥物合用時需慎重。4、環孢菌素A：環孢菌素A（CsA）的藥代動力學不受本品的影響。但在腎移植受者中，與聯合使用西羅莫司或貝拉西普，類似劑量本品的患者相比，合併使用本品和環孢菌素A，因為環孢素A干擾MPA的肝腸迴圈，可將MPA降低30%-150%。5、替米沙坦：與替米沙坦聯用，可使MPA的濃度降低大約30%。替米沙坦可以改變MPA的消除，是透過提高PPARγ表達（過氧化物酶體增殖物活化受體γ），然後導致UGT1A9表達和活性的增加。將給予本品聯用替米沙坦及不聯用替米沙坦患者的移植排斥的發生率、移植失敗的發生率或者不良反應進行對比，沒有觀察到藥代動力學藥物相互作用（DDI）的臨床結果。6、更昔洛韋：根據推薦劑量的單劑口服嗎替麥考酚酯和靜注更昔洛韋的研究結果，和已知腎損傷對本品與更昔洛韋藥代動力學的影響，預計這些試劑的聯合給藥（競爭腎小管分泌的機制）將導致MPAG和更昔洛韋濃度的增加。預計MPA藥代動力學沒有實質性改變，也無需調整本品的劑量。在腎損傷的患者當中，本品與更昔洛韋或者它的前藥，如纈更昔洛韋聯合給藥時，應對其進行仔細監視。7、口服避孕藥：口服避孕藥的藥代動力學不受同服本品的影響。18例銀屑病的婦女超過3個月經週期的研究表明，本品（1g，bid）與含有乙炔雌醇（0.02mg-0.04mg）和左炔諾孕酮（0.05mg-0.20mg），去氧孕烯（0.15mg）或孕二烯酮（0.05mg-0.10mg）的結合型口服避孕藥聯合給藥，血清黃體酮、LH和FSH水平無顯著影響，提示本品對口服避孕藥的卵巢抑制功能可能無影響。8、利福平：經過劑量校正以後，在單心肺移植的患者合併利福平給藥時觀察到MPA的暴露（AUC_0～12h）下降了70%。因此建議在合併使用此藥的時候，對MPA的暴露水平進行監測，並相應地調整本品的劑量，以維持臨床療效。9、他克莫司：在接受肝臟移植的患者中，合併使用他克莫司和本品對MPA的AUC或C_max沒有影響。最近在腎移植受者中進行的一項研究也觀察到了類似結果。在腎移植受者中發現，本品不會改變他克莫司的濃度。但是在肝臟移植受者中，給予他克莫司服用者多劑本品（1.5g，一天兩次）後，他克莫司的AUC大約增加20%。小腸內清除產β-葡萄糖醛酸酶細菌的抗生素（如：氨基糖苷、頭孢菌素、氟喹諾酮和青黴素類）可能會干擾MPAG/MPA腸肝迴圈，進一步導致MPA全身暴露減少。10、有關下述抗生素的可用資訊：（1）環丙沙星或阿莫西林克拉維酸：據報道，腎臟移植受者口服環丙沙星或阿莫西林克拉維酸後，MPA初始劑量濃度（谷值）在服藥當天隨即降低54%。持續服用抗生素，這一作用有減弱的趨勢，停藥後該作用消失。初始劑量水平的改變可能並不能準確反映MPA的全身暴露量，因此尚不清楚這些觀察結果的臨床相關性。（2）諾氟沙星和甲硝唑：單次給予本品後，聯合使用諾氟沙星和甲硝唑導致MPA的AUC_0-48降低30%。將本品與其中任何一種抗生素單獨聯合使用不會對MPA全身暴露產生影響。（3）甲氧苄啶/磺胺甲基異噁唑：聯合使用甲氧苄啶/磺胺甲基異噁唑時，對MPA（AUC，C_max）的全身暴露量無影響。11、其它相互作用：（1）本品與丙磺舒合用，在猴子試驗中可使血漿MPAGAUC升高3倍。因此，其他已知從腎小管分泌的藥物都可能與MPAG競爭，因此可使MPAG和其他透過腎小管分泌的藥物血漿濃度升高。（2）在成人和兒童患者中，合併使用司維拉姆和本品可以使MPA的Cmax和AUC_0-12分別降低30%和25%。這些資料表明，應在服用本品後2小時應用司維拉姆和其他鈣遊離磷酸鹽結合劑，從而將其對MAP吸收的影響降至最低。12、活疫苗：免疫反應損傷的患者不應當使用活疫苗。對其他疫苗的抗體反應也可能會減少。

藥理作用

嗎替麥考酚酯是麥考酚酸（MPA）的2-乙基酯類衍生物，MPA是高效、選擇性、非競爭性、可逆性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH）抑制劑、可抑制鳥嘌呤核苷酸的經典合成途徑。MPA對淋巴細胞具有高度選擇作用。嗎替麥考酚酯膠囊對腎移植後的排斥反應的預防和難治性排斥的治療極其有效。

藥代動力學

據文獻資料：1、吸收：口服後迅速大量吸收，並代謝為活性成份MPA。口服平均生物利用度為靜脈注射的94%（根據MPA曲線下面積）。口服後在迴圈中測不出MMF。腎移植病人口服MMF，其吸收不受食物影響，但進食後血MPA最大濃度（Cmax）將降低40%。2、分佈：由於肝腸迴圈作用，服藥後6-12小時將出現第二個血漿MPA濃度高峰，與消膽胺（4g，一天三次）同時服用將使MPA曲線下面積減少約40%，表明MPA透過肝腸迴圈的量很多。在臨床有效濃度下，97%的MPA與血漿白蛋白結合。3、代謝：MPA主要透過葡萄糖醛酸轉移酶，代謝成MPA的酚化葡萄糖苷糖（MPAG），MPAG無藥理活性。4、排洩：MMF代謝以後有極少量MPA（<1%)從尿液排出，多數（87%）以MPAG的形式從尿液排出。移植後近期內（<40天），平均曲線下面積（AUC）和血濃度峰值（Cmax），比正常志願者和移植腎功能穩定的病人約低50%。5、特殊情況下的藥代動力學：（1）單劑研究（每組6例）顯示，嚴重的慢性腎功能損害（腎小球濾過率<25ml/分/1.73m²），MPA曲線下面積比正常志願者和輕度腎功能損害病人高28-75%。同樣情況下，MPAG曲線下面積高3-6倍，與MPAG主要由腎臟排出一致。尚未進行嚴重慢性腎功能損害病人的MMF多次劑量藥代動力學研究。移植手術後，腎功能延遲恢復的MPA0-12小時曲線下面積（AUC）與無腎功能延遲恢復受者無顯著差異，但無活性成份的MPAG，其0-12小時曲線下面積比腎功能正常恢復病人高2-3倍。（2）在酒精性肝硬化的志願者中，肝臟實質疾病對MPA的糖苷酸化過程相對無影響，嚴重的膽道損害，如原發性膽汁性肝硬化，可能對這一過程產生影響。

貯藏方法

遮光，密閉，在乾燥陰涼（不超過20℃）處儲存。

有效期

24個月

鑑別

1、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。2、取本品內容物適量，加0.1mol/L鹽酸溶液使嗎替麥考酚酯溶解並稀釋製成每1ml中約含嗎替麥考酚酯25μg的溶液，照紫外-可見分光光度法（通則0401）測定，在250nm與304nm的波長處有最大吸收。

檢查

1、有關物質：臨用新制或存放在4-8℃。取裝量差異項下內容物適量（約相當於嗎替麥考酚酯0.2g），精密稱定，置100ml量瓶中，加乙腈適量超聲使嗎替麥考酚酯溶解，用乙腈稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液；照嗎替麥考酚酯項下的方法測定，雜質F按外標法以峰面積計算，不得過標示量的1.0%；其他單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積（0.1%），其他各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積的8倍（0.8%）。2、Z-嗎替麥考酚酯取裝量差異項下的內容物適量（約相當於嗎替麥考酚酯0.25g），精密稱定，置100ml量瓶中，加水10ml，超聲15分鐘，加乙腈適量超聲使嗎替麥考酚酯溶解，用乙腈稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液；照嗎替麥考酚酯項下的方法測定，供試品溶液色譜圖中如有與Z-嗎替麥考酚酯保留時間一致的色譜峰，其峰面積不得大於對照溶液主峰面積（0.10%）。3、溶出度：取本品，照溶出度與釋放度測定法（通則0931第一法），以0.1mol/L鹽酸溶液900ml為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經30分鐘時，取溶液適量，濾過，精密量取續濾液適量，用0.1mol/L鹽酸溶液定量稀釋製成每1ml中約含嗎替麥考酚酯25μg的溶液，照紫外可見分光光度法（通則0401），在304nm的波長處測定吸光度；另取嗎替麥考酚酯對照品適量，精密稱定，加0.1mol/L鹽酸溶液溶解並定量稀釋製成每1ml中約含25μg的溶液，同法測定，計算每粒的溶出量。限度為標示量的80%，應符合規定。4、其他：應符合膠囊劑項下有關的各項規定（通則0103）。

含量測定

照高效液相色譜法（通則0512）測定。1、色譜條件與系統適用性試驗：用辛烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑（4.6mm×250mm，5μm或效能相當的色譜柱），以磷酸鹽緩衝液（取三乙胺2ml，加水650ml，混勻，用稀磷酸調節pH值至5.3）-乙腈（65:35）為流動相；柱溫為45℃；檢測波長為250nm。取雜質A和雜質H對照品各適量，加乙腈溶解並稀釋製成每1ml中各約含10μg的溶液，作為系統適用性溶液，取10μl注人液相色譜儀，記錄色譜圖，嗎替麥考酚酯峰的保留時間約為22分鐘，雜質A峰和雜質H峰間的分離度應大於4.0。2、測定法：取裝量差異項下內容物適量（約相當於嗎替麥考酚酯0.2g），精密稱定，置100ml量瓶中，加乙腈適量超聲使嗎替麥考酚酯溶解，用乙腈稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液5ml，置25ml量瓶中，用乙腈稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液精密量取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取嗎替麥考酚酯對照品適量，精密稱定，加乙腈溶解並定量稀釋製成每1ml中約含0.4mg的溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。3、本品含嗎替麥考酚酯（C₂₃H₃₁NO₇）應為標示量的90.0%-110.0%。