阿立哌唑膠囊 - 西藥

阿立哌唑胶囊，西药名。为抗精神病药。用于治疗精神分裂症。在精神分裂症患者的短期（4周和7周）对照试验中确立了阿立哌唑治疗精神分裂症的疗效，选择阿立哌唑用于长期治疗的医生应定期重新评估该药对个别患者的长期疗效。

成分

本品主要成分為阿立哌唑。

性狀

本品為硬膠囊，內容物為白色粉末。

適應症

1、本品用於治療精神分裂症。在精神分裂症患者的短期（4周和7周）對照試驗中確立了阿立哌唑治療精神分裂症的療效。2、選擇阿立哌唑用於長期治療的醫生應定期重新評估該藥對個別患者的長期療效。

規格

5mg。

用法用量

1、由使用其它抗精神病藥改用本品者：某些患者可以立即停止原先使用的抗精神病藥。而另一些患者開始使用時，應漸停原先使用的抗精神病藥。同時服用抗精神病藥的時間應最短。2、成人：口服，每日一次。起始劑量為10mg，用藥2周後，可根據個體的療效和耐受性情況逐漸增加劑量，最大可增至30mg。此後，可維持此劑量不變。每日最大劑量不應超過30mg。

不良反應

1、在短期安慰劑對照試驗中與停藥相關的不良事件。因不良事件而導致的停藥率在阿立哌唑治療者（7%）和安慰劑治療者（9%）中沒有差異，且導致停藥的不良事件型別在阿立哌唑和安慰劑治療者中也相同。2、與劑量相關的不良事件4個不同固定劑量（2、10、15、20和30mg/d）阿立哌唑和安慰劑的對照試驗評估了治療時出現的不良事件發生率的劑量-效應關係。這一由研究分層的分析指出：唯一可能具有劑量-效應關係且只有在30mg時最明顯的不良事件為嗜睡（安慰劑為7.7%、15mg為8.7%、20mg為7.5%、30mg為15.3%）。3、錐體外系症狀：（1）在短期安慰劑對照試驗中，阿立哌唑治療者報道的EPS發生率為6%，而安慰劑為6%，沒有顯示出阿立哌唑和安慰劑之間存在差異，而Barnes靜坐不能評定量表除外（阿立哌唑為0.08；安慰劑為-0.05）。（2）在長期（26周）安慰劑對照試驗中，也沒有顯示出阿立哌唑和安慰劑之間存在差異。4、實驗室檢測異常：（1）4-6周安慰劑對照試驗的組間比較顯示：在受試者的常規血生化、血常規或尿常規引數改變的比例方面，阿立哌唑和安慰劑之間不存在臨床意義的顯著性差異。同樣，在因此而導致的停藥率方面，阿立哌唑/安慰劑之間也無差異。（2）在長期（26周）安慰劑對照試驗中，阿立哌唑和安慰劑治療者在泌乳素、空腹血糖、甘油三酯、HDL、LDL和總膽固醇測定值與基線間的平均改變無臨床意義的顯著性差異。5、體重增加在短期試驗中，阿立哌唑和安慰劑治療者之間的平均體重增加有輕微差異（分別為+0.7kg和-0.05kg），符合體重增加標準（體重增加>7%）的患者百分數也存在差異：阿立哌唑為8%、安慰劑為3%。6、ECG變化：安慰劑對照試驗的混合組間比較顯示：出現ECG引數重要改變的患者比例，在阿立哌唑和安慰劑之間沒有顯著差異。事實上，在10到30mg/d的劑量範圍內，阿立哌唑可輕微縮短QTc間期。阿立哌唑治療者心率增加的平均值為4次/分鐘，安慰劑治療者為1次/分鐘。7、在臨床試驗中，阿立哌唑治療者發生的不良事件詳見說明書。

禁忌

已知對本品過敏的患者禁用。

注意事項

1、體位性低血壓：（1）因阿立哌唑具有α1-腎上腺素能受體的枯抗作用，可能引起體位性低血壓。在阿立哌唑治療精神分裂症（n=926）的5個短期安慰劑對照試驗屮，與體位性低血壓相關事件的發生率包括：體位性低血壓（安慰劑1%、阿立哌唑1.9%）、體位性頭暈眼花（安慰劑1%、阿立哌唑0.9%）和昏厥（安慰劑1%.、阿立哌唑0.6%）。對於血壓體位性顯著改變（定義：從仰臥到直立時收縮壓至少降低30mmHg）的發生率，阿立哌唑與安慰劑之間無統計學差異。（2）阿立哌唑應慎用於心血管疾病（心肌梗塞、缺血性心臟病、心臟衰竭或傳導異常病史）患者，腦血管疾病患者或誘發低血壓的情況（脫水、血容量過低和降壓藥治療）。2、癲癇發作：在短期安慰劑對照試驗中，有0.1%的阿立哌唑治療者出現癲癇發作。與其它抗精神病藥一樣，阿立哌唑應慎用於有癲癇病史或癲癇閾值較低的情況，癲癇閾值較低的情況在65歲以上的人群較常見。3、自殺：在精神病中，自殺傾向具有固有可能性，藥物治療時應密切監護高危患者。為了減少過量的風險性，阿立哌唑的處方量應最小，且對患者進行良好管理。4、體溫調節：干擾機體降低體溫的能力是抗精神病藥的特徵。當阿立哌唑處方給將導致體溫升高的情況（如：劇烈運動、過熱等）的患者時，建議應進行適當的護理。5、吞嚥困難：食管運動障礙和誤吸與使用抗精神病藥有關。吸入性肺炎是老年患者，尤其是有進行性阿爾茲海默氏病性痴呆患者發病和死亡的常見原因。阿立哌唑和其他抗精神病藥應慎用於有吸入性肺炎風險性的患者。6、潛在的認知與運動損害：在短期安慰劑對照試驗中，11%的阿立哌唑治療者報道有嗜睡，而安慰劑治療者為8%；0.1%的阿立哌唑治療者因嗜睡導致停藥。與安慰劑相比，儘管阿立哌唑引起嗜睡的發生率相對略有升高，但與其它的抗精神病一樣，阿立哌唑也可能會損害判斷、思考或運動技能。應警告患者小心駕駛汽車，直到確信阿立哌唑治療不會給他們帶來負面影響。7、合併其它疾病患者使用：在伴痴呆的精神病患者中，沒有確立阿立哌唑治療的安全性和有效性。如果醫師選擇用阿立哌唑治療這些患者，應特別慎重。尤其是那些出現吞嚥困難或過度嗜睡的患者，他們可能會出現意外損傷或誤吸。8、與抗精神病藥物相關的惡性綜合症（NMS）：報道與服用抗精神病藥相關的潛在致命性的綜合症被稱為與抗精神病藥物相關的惡性綜合症。在阿立哌唑上市前的全球臨床研究中，有2例出現可能的NMS。NMS的臨床表現：高燒、肌強直、精神狀態改變和自主神經不穩定性證據。其他徵兆可能包括計算磷酸激酶升高，肌紅蛋白尿和急性腎衰竭。9、遲發性運動障礙：在抗精神病藥治療的患者中，可能會發生不可逆的無意識性運動動力障礙綜合症。儘管該綜合症在老年人中的發生率最高，但不可能在抗精神病治療初期依據流行病估計來預測哪些患者可能會發生該綜合症。不清楚抗精神病藥在引起遲發性運動障礙的可能性方面是否存在差異。10、高血壓和糖尿病：有報道顯示，非典型抗精神病藥治療的患者中，高血糖在一些病例中很嚴重並伴隨有酮症酸中毒或高滲性昏迷或死亡。阿立哌唑治療者幾乎沒有高血糖的報道。儘管很少患者曾用阿立哌唑治療，但不清楚的是這一有限的經驗是否是該報道量最小的唯一原因。明確診斷為糖尿病的患者在開始非典型抗精神病藥治療時應定期檢測血糖控制的惡化情況。有糖尿病危險因素、開始非典型抗精神病藥治療患者應在治療前和治療中定期接受空腹血糖測試。11、由於包括本品在內的抗精神病藥物對Lewybody性痴呆或帕金森症患者可能增加與抗精神病藥物相關的惡性綜合徵或帕金森症狀的風險，因此醫生在處方時應權衡利弊。12、在老年痴呆患者中的心血管不良反應，包括中風。在與痴呆有關的精神病患者的安慰劑對照臨床研究中，阿立哌唑治療組的心血管不良反應的發生率有所升高。在固定劑量研究中，阿立哌唑治療者的心血管不良反應具有統計學的顯著性量效關係。

藥物相互作用

1、與其它作用於中樞神經系統的藥物和酒精合用時應慎用。2、阿立哌唑有增強某些降壓藥作用的可能性。3、CYP3A4誘導劑（如卡馬西平）將會引起阿立哌唑的清除率升高和血藥濃度降低，CYP3A4抑制劑（如酮康唑）或CYP2D抑制劑（如：奎尼丁、氟西汀、帕羅西汀）可以抑制阿立哌唑的消除，使血藥濃度升高。

藥物過量

目前沒有治療阿立哌唑過量的特異性解毒藥，一旦發生過量時，應檢查心電圖，如果出現QT間期延長，應進行嚴密心臟檢測。

藥理作用

1、阿立哌唑與D₂、D₃、5-HT_1A、5-HT_2A受體具有高親和力，與D₄、5-HT_2C、5-HT₇、α₁、H₁受體以及5-HT重吸收位點具有中度親和力。阿立哌唑是D₂受體和5-HT_1A受體的部分激動劑，也是5-HT_2A受體的拮抗劑。2、與其它具有抗精神分裂症的藥物一樣，阿立哌唑的作用機制尚不清楚。但目前認為是透過D₂和5-HT_1A受體的部分激動作用及5-HT_2A受體的拮抗作用的介導而產生。與其它受體的作用可能產生阿立哌唑臨床上某些其它的作用，如對α₁受體的拮抗作用可闡釋其體位性低血壓現象。

毒理作用

1、重複給藥毒性：在白種大鼠為期26周劑量60mg/kg的長期毒性研究和為期2年劑量為40和60mg/kg（以mg/m²計，分別相當於人最大推薦劑量（MRHD）的13倍和19倍，以AUC計，相當於人在MRHD時暴露量的7-14倍）的致癌性研究中，動物出現視網膜變性。對白種小鼠和猴視網膜的評中未見視網膜變性。尚未進行作用機制的進一步研究。該結果與人體風險的相關性尚不清楚。2、遺傳毒性：在有或無代謝活化時，阿立哌唑及其代謝物（2，3-DCPP）在CHL細胞體外染色體畸變試驗中呈現基因裂變作用，2，3-DCPP在無代謝活化時使畸變數目增加。在體小鼠微核試驗結果為陽性，但該結果被認為是與人體無關的機制產生的。阿立哌唑在體外細菌回覆突變試驗、細菌DNA修復試驗、小鼠淋巴細胞正向基因突變試驗、程式外DNA合成試驗結果為陰性。3、生殖毒性：（1）雌性大鼠交配前2周到妊娠7天經口給予阿立哌唑2、6、20mg/kg/天（以mg/m²計，分別相當於人MRHD的0.6、2和6倍）。所有劑量組均觀察到動情週期紊亂及黃體增加，但未見對生育力的損害。6、20mg/kg劑量組著床前丟失增加，20mg/kg組胎仔體重量降低。雄性大鼠交配前第9周至整個交配期經口給予阿立哌唑20、40、60mg/kg/天（以mg/m²計，分別相當於MRHD的6、13和19倍），60mg/kg組發現精子生成障礙；40和60mg/kg觀察到前列腺萎縮，但未見對生育力的影響。（2）動物研究中，阿立哌唑顯示有發育毒性作用，包括在大鼠和家兔中可能具有致畸作用。妊娠大鼠在致畸敏感期經口給予阿立哌唑3、10、30mg/kg/天[以mg/m²計，分別相當於人最大推薦劑量（MRHD）的1、3和10倍]處理。30mg/kg劑量組妊娠期輕度延長。胎兒發育輕微延遲，表現為胎仔體重降低（30mg/kg）、睪丸未降（30mg/kg）和骨骼骨化延遲（10和30mg/kg）。對胚胎-胎仔和幼仔存活未見影響。娩出的子代體重降低（10和30mg/kg），30mg/kg劑量組肝膈小結及膈疝發生率增加（其它劑量組未見該現象）。（在30mg/kg劑量組，胎仔出現低發生率的膈疝）。出生後，10和30mg/kg劑量組發現（子代）陰道開口延遲，30mg/kg劑量組（子代）生殖能力受損（生育率、黃體、著床和活胎數降低，著床後丟失增加，可能是對雌性子代影響所致）。30mg/kg劑量組可見母體毒性，但沒有證據提示這些對發育的影響是母體毒性所繼發的。妊娠家兔在致畸敏感期經口給予阿立哌唑10、30、100mg/kg/天（以AUC計，分別相當於人MRHD的2、3和11倍；以mg/m²計，分別相當於6、19和65倍）。100mg/kg劑量組母體攝食量降低，流產率增加，胎仔死亡率增加（100mg/kg）、胎仔體重降低（30和100mg/kg）、骨骼畸形發生率增加（30和100mg/kg劑量組胸骨節融合）及輕微骨骼異常（100mg/kg）。（3）大鼠於圍產期（從妊娠第17天到產後21天）經口給予阿立哌唑3、10、30mg/kg/天（以mg/m²計，分別相當於人MRHD的1、3和10倍），30mg/kg劑量組觀察到輕微的母體毒性和輕微的妊娠期延長，死產增多，幼仔體重降低（持續到成年）以及存活率下降。4、致癌性：（1）在ICR小鼠、SD大鼠和F344大鼠上進行了終生致癌性研究。摻食法分別給予ICR小鼠阿立哌唑1、3、10、30mg/kg/天，F344大鼠1、3、10mg/kg/天，SD大鼠10、20、40、60mg，連續給藥2年。在雄性小鼠和大鼠中，未見腫瘤生成。在3到30mg/kg組（以AUC計，為人MRHD暴露量的0.1-0.9倍；以mg/m²計，為人MRHD的0.5-5倍），雌性小鼠垂體腺瘤和乳腺癌、腺棘皮癌的發生率增加。雌性大鼠在劑量10mg/kg/天（以AUC，為人MRHD暴露量的0.1倍；以mg/m²計，為人MRHD的3倍）時，乳腺纖維腺瘤的發生率增加；在劑量為60mg/kg/天（以AUC，為人MRHD暴露量的14倍，以mg/m²計，為人MRHD的19倍）時，腎上腺皮質癌及混合腎上腺皮質腺瘤/癌的發生率增加。（2）長期給予其它抗精神分裂症藥物後，發現齧齒類動物的垂體和乳腺的增生性改變，並認為是催乳素介導的。在阿立哌唑的致癌性研究中，沒有測定血清催乳素水平。但是，在與乳腺和垂體腫瘤相關的給藥下，連續給藥13周的研究中，觀察到雌性小鼠血清催乳素水平升高。在與乳腺和垂體腫瘤相關的給藥下，連續給藥4周和13周的研究中，雌性大鼠血清催乳素水平未見升高。催乳素介導的齧齒類內分泌腫瘤與人體風險的相關性尚不清楚。5、藥物濫用與依賴性：在人體上尚未進行阿立哌唑濫用、耐受或軀體依賴的系統性研究。在猴軀體依賴研究中，突然停藥觀察到了戒斷症狀。臨床試驗中未見出現藥物渴求行為的傾向，但這些研究不繫統，不可能在此有限經驗的基礎上預測一種中樞神經系統活性藥物一旦上市將被誤用、轉用和/或濫用。因此，應仔細評估病人的藥物濫用史，密切觀察這種病人有無濫用（如，產生耐藥性、用藥量增加、藥物渴求的行為）徵兆。

藥代動力學

阿立哌唑經口服後吸收良好，3-5小時內達到血藥濃度峰值，口服片劑的絕對生物利用度為87%，吸收不收食物影響。本品在體內分佈廣泛，靜脈注射後穩態分佈容積為404L或4.9L/kg。在治療濃度下，阿立哌唑及其主要代謝產物脫氫阿立哌唑的血漿蛋白結合律超過99%。在體內，阿立哌唑主要經三種生物轉化途徑代謝：脫氫化、羥基化和N-脫烷基化。CYP3A4和CYP2D6酶主要參與脫氫和羥基化，CYP3A4催化N-脫烷基化。阿立哌唑在體內迴圈中是主要的藥物成分，穩態時，其活性代謝產物脫氫阿立哌唑佔血漿中阿立哌唑AUC的40%。

貯藏方法

密封，在乾燥處儲存。

有效期

24個月

鑑別

1、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。2、取本品細粉適量，加甲醇溶解並稀釋製成每1ml中約含阿立哌唑16μg的溶液，濾過，照紫外-可見分光光度法（通則0401）測定，在255nm的波長處有最大吸收。

檢查

1、有關物質：取本品內容物適量（約相當於阿立哌唑10mg），置50ml量瓶中，加甲醇溶解並稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液；精密量取1ml，置200ml量瓶中，用甲酵稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照阿立哌唑有關物質項下方法測定。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，雜質I峰面積不得大於對照溶液主峰面積的0.4倍（0.2%），雜質II以校正後的峰面積計算（乘以校正因子1.2），不得大於對照溶液主峰面積的0.4倍（0.2%），其他單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積的0.4倍（0.2%），各雜質峰面積的和（其中雜質II峰面積以乘以校正因子的主成分自身對照法計算）不得大於對照溶液主峰面積的2倍（1.0%)。2、含量均勻度：取本品1粒，將內容物傾人25ml量瓶中，用甲酵分次洗滌，洗液併入量瓶中，照含量測定項下的方法，自"加甲酵溶解並稀釋至刻度"起，依法測定，應符合規定(通則0941)。3、溶出度：取本品，照溶出度與釋放度測定法（通則0931第三法），以十二烷基硫酸鈉-醋酸鈉緩衝液（取十二烷基硫酸鈉5g、醋酸鈉2g、加水溶解並稀釋至1000ml，用醋酸調節pH值至4.7）200ml為溶出介質，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經45分鐘時，取溶液20ml濾過，棄去初濾液10ml，取續濾液作為供試品溶液；另取阿立哌唑對照品適量，精密稱定，加甲酵適量使溶解，用溶出介質定量稀釋製成每1ml中含25μg的溶液，作為對照品溶液。照髙效液相色譜法（通則0512）試驗，用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以甲醇-0.1%三乙胺溶液（90：10）為流動相；檢測波長為255mn。理論板數按阿立哌唑峰計算不低於1000。精密量取供試品溶液與對照品溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算每粒的溶出量。限度為標示量的75%，應符合規定。4、其他：應符合膠囊劑項下有關的各項規定（通則0103）。

含量測定

1、色譜條件與系統適用性試驗：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以枸櫞酸鹽緩衝液（取枸櫞酸二銨9.6g、枸橡酸1.6g、十二烷基硫酸鈉2.0g，加水溶解並稀釋至1000ml，用氨水調節pH值至4.7）-乙腈（55：45）為流動相；檢測波長為255nm。取雜質I、雜質II與阿立哌唑對照品各適量，加甲醇溶解並稀釋製成每1ml中分別約含5μg的混合溶液，作為系統適用性溶液，量取10μl注人液相色譜儀，記錄色譜圖，出峰順序為雜質I、雜質II與阿立哌唑，各色譜峰之間的分離度均應大於3.0。2、測定法：取本品20粒，精密稱定，傾出內容物，精密稱定囊殼的重量，求出平均裝量，將內容物混勻，精密稱取適量（約相當於阿立哌唑10mg），置50ml量瓶中，加甲醇使阿立哌唑溶解並稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液，精密量取10ml注人液相色譜儀，記錄色譜圖；另取阿立哌唑對照品適量，精密稱定，加甲醇溶解並定量稀釋製成每1ml中含0.2mg的溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。