非布司他 - 西藥

非布司他，西药名。常用剂型为片剂。为抗痛风药。用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。

成分

本品主要成分為非布司他。

性狀

非布司他片：白色或類白色片。

適應症

本品適用於痛風患者高尿酸血癥的長期治療。不推薦用於無臨床症狀的高尿酸血癥。

規格

非布司他片：40mg；80mg。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。非布司他片： 1、非布司他片的口服推薦劑量為40mg或80mg，每日一次。 2、推薦非布司他片的起始劑量為40mg，每日一次。如果2周後，血尿酸水平仍不低於6mg/dl（約360μmol/L），建議劑量增至80mg，每日一次。 3、給藥時，無需考慮食物和抗酸劑的影響。 4、特殊人群：（1）肝功能不全者：輕、中度肝功能不全（Child-PughA、B級）的患者無需調整劑量。尚未進行重度肝功能不全者（Child-PughC級）使用非布司他的療效及安全性研究，因此此類患者應慎用非布司他。（2）腎功能不全者：輕、中度腎功能不全（Clcr<30-89ml/min）的患者無需調整劑量。推薦的非布司他起始劑量為40mg，每日一次。如果2周後，血尿酸水平仍不低於6mg/dl，建議劑量增至80mg，每日一次。尚無嚴重腎功能不全（Clcr<30ml/min）患者的充足研究資料，因此此類患者應慎用非布司他。 5、尿酸水平：在開始非布司他治療2周後，就可評估血尿酸水平是否達到目標值（小於6mg/dl）。 6、痛風發作：在服用本品的初期，可能會引起痛風的發作，這是因為血尿酸水平的改變導致組織沉積的尿酸鹽被動員出來。為預防服用非布司他起始階段的痛風發作，建議同時服用非甾體抗炎藥或秋水仙鹼。預防性治療的獲益可長達6個月。在非布司他治療期間，如果痛風發作，無需中止服藥。應根據患者的個體情況，對痛風進行相應治療。

臨床應用及指南

1、丘昭文，鄧金秀透過非布司他片治療慢性腎衰竭非透析患者高尿酸血癥的臨床價值研究，得出結論非布司他片治療慢性腎衰竭非透析合併高尿酸血癥，安全且高效，其腎功能和炎性因子水平得到明顯改善，值得推廣。（中外醫學研究,2018,16(19):37-39） 2、羅來敏透過非布司他片治療痛風伴高尿酸血癥的臨床研究及其對炎性因子IL-1β和NALP3水平的影響，得出結論非布司他治療痛風伴高尿酸血癥患者具有良好的安全性和有效性，加大劑量能夠提高療效，降尿酸治療可能存在有下調體內炎症反應的趨勢。（南昌大學,2016.）

不良反應

以下資訊為國外文獻報道： 1、臨床試驗經驗由於臨床試驗是在廣泛多樣的條件下進行的，所以在臨床試驗中觀察到的某種藥物的不良反應發生率不能與臨床試驗中的另一種藥物進行直接比較，也不能反映臨床實踐中的發生率。在臨床研究中，2757例痛風的高尿酸血癥患者分別接受每次40mg或80mg，每日一次非布司他的治療。40mg劑量組中，559例患者治療期6個月。80mg劑量組中，1377例患者治療期6個月，674例患者治療期1年，515例患者治療期2年。（1）常見不良反應：常見不良反應：非布司他治療組發生率至少為1%，並且高於安慰劑組至少0.5%的不良反應。*根據腎功能不全的情況分別給予不同劑量的別嘌醇，其中100mg10例，200mg145例，300mg1122例。導致中止治療最常見的不良反應是肝功能異常，中止治療發生率分別為：非布司他40mg組1.8%、80mg組1.2%、別嘌醇組0.9%。除了表1中的不良反應，儘管頭暈在非布司他治療組中發生率超過了1%，但高於安慰劑組不足0.5%。（2）偶見不良反應：在Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究中，在給藥劑量40-240mg範圍內，以下不良反應在受試者中發生率低於1%： ①血液和淋巴系統：貧血、特發性血小板減少性紫癜、白細胞增多/減少、中性粒細胞減少、全血細胞減少、脾腫大、血小板減少。 ②心臟：心絞痛、心房顫動/心房撲動、心臟雜音、心電圖異常、心悸、竇性心動過緩、心動過速。 ③耳和迷路：耳聾、耳鳴、眩暈。 ④眼：視力模糊。 ⑤胃腸道：腹脹、腹痛、便秘、口乾、消化不良、腸胃脹氣、大便頻繁、胃腸不適、胃炎、胃食管反流病、牙齦痛、咯血、胃酸過多、便血、口腔潰瘍、胰腺炎、消化性潰瘍、嘔吐。 ⑥全身和給藥部位：虛弱、胸痛/胸部不適、水腫、疲勞、感覺異常、步態異常、流行性感冒類症狀、腫塊、疼痛、口渴。 ⑦肝膽系統：膽結石/膽囊炎、肝脂肪變性、肝炎、肝腫大。 ⑧免疫系統：過敏反應。 ⑨感染：帶狀皰疹。 ⑩併發症：挫傷。 ⑪代謝及營養：厭食、食慾降低/增加、脫水、糖尿病、高膽固醇血癥、高血糖、高血脂、高甘油三酯血癥、低鉀血癥、體重減輕/增加。 ⑫肌肉骨骼和結締組織：關節炎、關節僵硬、關節腫脹、肌肉痙攣/抽搐/緊張/無力、骨骼痛/僵硬、肌痛。 ⑬神經系統：味覺異常、平衡異常、腦血管意外、Guillain-Barr’e綜合徵、頭痛、輕偏癱、感覺遲鈍、嗅覺減退、腔隙性腦梗死、昏睡、精神障礙、偏頭痛、感覺異常、嗜睡、短暫性腦缺血發作、震顫。 ⑭精神疾病：煩躁、焦慮、抑鬱、失眠、易怒、性慾減退、神經過敏、急性焦慮症、人格改變。 ⑮泌尿系統：血尿症、腎結石、尿頻、蛋白尿、腎功能衰竭、腎功能不全、尿急、尿失禁。 ⑯生殖系統和乳房：乳房疼痛、勃起功能障礙、男性乳房發育症。 ⑰呼吸、胸、縱隔：支氣管炎、咳嗽、呼吸困難、鼻衄、鼻腔乾燥、鼻竇分泌過多、咽部水腫、呼吸道充血、噴嚏、咽喉發炎、上呼吸道感染。 ⑱面板及皮下組織：脫髮、血管性水腫、皮炎、面板劃痕症、瘀斑、溼疹、毛髮顏色改變、毛髮生長異常、多汗症、脫皮、瘀點、光過敏、瘙癢症、紫癜、面板變色/色素沉著、皮損、面板氣味異常、蕁麻疹。 ⑲血管：面紅、熱潮紅、高血壓、低血壓。（3）實驗室指標：活化部分凝血活酶時間延長、肌酸升高、碳酸氫鹽減少、鈉增多、腦電圖異常、血糖升高、膽固醇升高、甘油三酯升高、澱粉酶升高、鉀增多、促甲狀腺激素升高、血小板計數降低、紅細胞比容降低、血紅蛋白降低、紅細胞平均體積增加、紅細胞減少、肌酐升高、血尿素升高、血尿素氮/肌酐比值升高、肌酸磷酸激酶增加、鹼性磷酸酶升高、乳酸脫氫酶升高、前列腺特異性抗原增加、尿量增多/減少、淋巴細胞計數減少、嗜中性粒細胞計數減少、白細胞升高/降低、凝血試驗異常、低密度脂蛋白增高、凝血酶原時間延長、管型尿、尿白細胞陽性、尿蛋白陽性。（4）心血管風險在隨機對照及長期擴充套件性研究中，心血管事件和死亡是APTC預先確定的終點（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）之一。在隨機對照的Ⅲ期試驗中，每100例患者一年APTC事件的發生率分別是：安慰劑組0（95%CI0.00-6.16）、非布司他40mg組0（95%CI0.00-1.08）、非布司他80mg組1.09（95%CI0.44-2.24）、別嘌醇組0.60（95%CI0.16-1.53）。在長期擴充套件性研究中，APTC事件的發生率分別是：非布司他80mg組0.97（95%CI0.57-1.56），和別嘌醇組0.58（95%CI0.02-3.24）。總之，相比別嘌醇組，非布司他治療組具有較高的APTC事件發生率，但與非布司他的因果關係還未確定。服藥時應監測心肌梗死和腦卒中的症狀和體徵。 2、產品上市後經驗：對非布司他上市後使用中的不良反應進行了甄別。由於這些不良反應是從未知數量的患者中自發報告的，因此不可能準確評估其發生頻率或判定其與藥物的因果關係。（1）肝膽異常：肝功能衰竭（有些是致命的）、黃疸、肝功能檢查結果嚴重異常、肝臟疾病。（2）免疫系統：過敏反應。（3）肌肉骨骼和結締組織：橫紋肌溶解症。（4）精神異常：包括攻擊性傾向的精神病行為。（5）泌尿系統：腎小管間質性腎炎。（6）面板和皮下組織：全身性皮疹，StevensJohnson綜合徵，面板過敏反應。

禁忌

本品禁用於正在接受硫唑嘌呤、巰嘌呤治療的患者。

注意事項

1、痛風發作：在服用非布司他的初期，經常出現痛風發作頻率增加。這是因為血尿酸濃度降低，導致組織中沉積的尿酸鹽動員。為預防治療初期的痛風發作，建議同時服用非甾體類抗炎藥或秋水仙鹼。在非布司他治療期間，如果痛風發作，無需中止非布司他治療。應根據患者的具體情況，對痛風進行相應治療。 2、心血管事件：在隨機對照研究中，相比使用別嘌醇，使用非布司他治療的患者發生心血管血栓事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中）的機率較高，其中非布司他為0.74/100例患者-年（95%CI：0.36-1.37），別嘌醇為0.60/100例患者-年（95%CI：0.16-1.53）。尚未確定非布司他與心血管血栓事件的因果關係。用藥時注意監測心肌梗死和腦卒中的症狀及體徵。 3、對肝臟的影響：（1）已有患者服用非布司他後出現致死性和非致死性肝臟衰竭的上市後報告，儘管這些報告內確定它們之間因果關係的資訊尚不充分。在隨機對照研究中，觀察到轉氨酶可升高至正常範圍值上限（ULN）的3倍以上（非布司他、別嘌醇治療組的發生率分別為AST：2%，2%；ALT：3%，2%）。這些轉氨酶升高無劑量-效應關係。（2）首次使用非布司他之前患者應該進行一次肝功能測試（血清谷丙轉氨酶[ALT]、天冬氨酸轉移酶[AST]、鹼性磷酸酶和總膽紅素），將此結果作為基線水平。（3）對報告有疲勞、食慾減退、右上腹不適、醬油色尿或黃疸等可能表明肝損害症狀的患者應及時進行肝功能檢測。在臨床方面，如果患者被發現有肝功能異常（ALT超過參考範圍上限的3倍以上），應該中止服藥，並調查以確定可能的原因。非布司他不應該重新用於這些肝功能檢查異常並沒有其他合理解釋的患者。（4）若患者的血清ALT超過參考範圍的3倍以上，並且其血清總膽紅素超過參考範圍的2倍以上，同時排除其他的病因，則該患者此時正處於嚴重的藥物誘發性肝損害的危險之中，這些患者不應該再重新使用非布司他。對於那些血清ALT或膽紅素升高幅度較小且有其他合理解釋的患者來說，採用非布司他治療需慎重。 4、繼發性高尿酸血癥：尚無本品應用於繼發性高尿酸血癥患者（包括器官移植受體）的研究，因此不建議將本品應用於尿酸鹽大量升高的患者（如惡性疾病、Lesch-Nyhan綜合徵）。少數病例顯示，尿中黃嘌呤濃度明顯升高後可在泌尿道沉積。 5、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）孕婦：FDA妊娠安全分類為C類：在孕婦中未進行充分的對照研究。所以唯有確認潛在益處大於對胎兒風險時，妊娠期間才能使用非布司他。口服給予大鼠和家兔48mg/kg（按體表面積換算，分別相當於人用劑量80mg/d時血漿暴露量的40和51倍）非布司他時，在器官形成期未顯示致畸性。然而，在器官形成期和哺乳期，大鼠口服劑量達到48mg/kg（按體表面積換算，相當於人用劑量80mg/d時血漿暴露量的40倍）時，可導致新生大鼠死亡率增高和減少新生大鼠體重增加。（2）哺乳期婦女：對大鼠的研究發現非布司他可經乳汁排洩。但尚不知非布司他是否會經人乳排洩。由於很多藥物可分泌到乳汁，因此哺乳期婦女應慎用本品。 6、兒童用藥：尚未確定本品治療18歲以下患者的安全性和有效性。 7、老年用藥：老年患者無需調整劑量。據國外文獻報道，在非布司他臨床研究中，65歲及以上者佔受試者總數的16%，75歲及以上者佔4%。比較不同年齡組的受試者，在有效性和安全性方面無臨床顯著性差異，但不排除有些老年患者對本品較敏感。老年受試者（65歲及以上）多次口服非布司他後，C_max、AUC24與年輕受試者（18-40歲）相似。 8、藥物過量：對健康受試者的研究表明，在連續服用300mg/d的非布司他7天時未發現劑量限制性毒性。臨床研究中尚無本品過量的報道。如病人服用本品過量應接受對症治療以及支援療法。

藥物相互作用

1、黃嘌呤氧化酶底物類藥物：非布司他是一種黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑。根據一項在健康受試者上開展的藥物相互作用研究，非布司他改變茶鹼（XO的一種底物）在人體內的代謝。因此，非布司他與茶鹼聯用時應謹慎。尚無非布司他與其他透過XO代謝的藥物（如硫唑嘌呤、巰嘌呤）相互作用的研究。由非布司他引起的XO抑制可能會提高這些藥物在血漿中的濃度，從而導致中毒。因此非布司他禁用於正在接受硫唑嘌呤或巰嘌呤治療的患者。 2、細胞毒類化療藥物：未進行非布司他與細胞毒類化療藥物的相互作用研究。用細胞毒類藥物化療期間使用非布司他的安全性資料未知。 3、體內藥物相互作用研究：基於在健康受試者體內進行的藥物相互作用研究，非布司他與秋水仙鹼、萘普生、吲哚美辛、氫氯噻嗪、華法林、地昔帕明合用時無顯著相互作用。因此，非布司他可與這些藥物聯用。

藥理作用

1、非布司他為2-芳基噻唑衍生物，是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，透過抑制尿酸合成降低血清尿酸濃度。非布司他常規治療濃度下不會抑制其他參與嘌呤和嘧啶合成與代謝的酶。 2、藥效學：（1）對尿酸和黃嘌呤濃度的影響：健康受試者服用非布司他後，24小時平均血清尿酸濃度出現劑量依賴性降低，黃嘌呤的血清平均濃度升高。此外，尿酸的每日總排洩量減少。同時，每日尿液中的黃嘌呤總排洩量增多。非布司他每日給藥量為40mg和80mg時，24小時平均血清尿酸濃度的降低率為40%-55%。（2）對心臟復極化的影響：分別以健康受試者和痛風患者為試驗物件進行試驗，透過測定QTc間期評估本品對心臟復極化的影響。本品每日最高劑量達300mg，穩態時對QTc間期無影響。

毒理作用

1、重複給藥毒性：在12個月Beagle犬毒性試驗中，劑量為15mg/kg劑量時（約為人用劑量80mg/d時血漿暴露量的4倍）在腎臟中有黃嘌呤結晶沉澱及結石。類似的情況也出現在大鼠6個月試驗中，在48mg/kg（約為人用劑量80mg/d時血漿暴露量的35倍）劑量時有黃嘌呤結晶沉澱。 2、遺傳毒性：非布司他在有或無代謝活化時，CHL細胞染色體畸變試驗結果陽性。非布司他Ames試驗、人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗、L5178Y小鼠淋巴瘤細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗、大鼠程式外DNA合成試驗、大鼠骨髓細胞微核試驗結果均為陰性。 3、生殖毒性：非布司他經口給藥劑量達48mg/kg/d（約為人用劑量80mg/d時血漿暴露量的35倍）時，對雄雌大鼠生育力和生殖行為未見明顯影響。妊娠大鼠與家兔器官形成期經口給予非布司他劑量達到48mg/kg（約為人用劑量80mg/d時血漿暴露量40-51倍），未見致畸作用。妊娠大鼠圍產期經口給予48mg/kg（約為人用劑量80mg/d時血漿暴露量40-51倍），可見幼仔出生死亡率增加、體重降低。 4、致癌性：F344大鼠和B6C3F1小鼠為期兩年的致癌試驗中，雄性大鼠和雌性小鼠分別在劑量為24mg/kg（約為人用劑量80mg/d時的血漿暴露量的25倍）和18.75mg/kg（約為人用劑量80mg/d時的血漿暴露量的12.5倍）時可見移行細胞乳頭狀瘤和膀胱癌。膀胱癌是腎臟和膀胱結石所繼發的。

藥代動力學

1、據國外文獻報道：在健康受試者中，10-120mg劑量範圍內，單次和多次給藥，非布司他的最大血漿濃度（C_max）和AUC呈劑量相關性增加。每24小時給予治療劑量時，體內無蓄積。非布司他的終末消除半衰期（t_1/2）約為5-8小時。透過群體藥代動力學分析，非布司他在痛風的高尿酸血癥患者中的藥代動力學引數與健康受試者相似。 2、吸收：口服給藥後，放射性標記的非布司他的吸收率至少為49%（根據尿液中總回收的放射性標記物）。服藥後1-1.5小時能達到最大血漿濃度。多次口服非布司他40mg/d或80mg/d，C_max分別是1.6±0.6g/mL（N=30）2.6±1.7g/mL（N=227）。還未進行非布司他片的絕對生物利用度研究。服用非布司他80mg/d並同時進食高脂肪餐，多次給藥後C_max降低49%，AUC降低18%。然而，血清尿酸濃度降低無臨床意義（進餐後58%，空腹51%）。因此，非布司他給藥無需考慮食物因素。單劑量給予80mg非布司他合併抗酸劑（包括氫氧化鎂、氫氧化鋁）的試驗提示非布司他吸收延遲（約1小時），C_max降低31%、AUC降低15%。相對於C_max，AUC與藥效更有相關性，但AUC的改變無顯著的臨床意義。因此，非布司他給藥無需考慮抗酸劑因素。 3、分佈：非布司他平均表觀穩態分佈容積（Vss/F）大約是50L（CV約40%）。血漿蛋白結合率約99.2%（主要和血清白蛋白結合），40mg和80mg劑量的血漿蛋白結合率不變。 4、代謝：非布司他被廣泛代謝，透過與尿苷二磷酸葡萄糖苷酸轉移酶（UGT）結合，透過細胞色素P450（CYP）系統、非P450酶系統進行氧化。UGT包括UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9和UGT2B7，CYP包括CYP1A2、2C8和2C9。每種酶在非布司他代謝中作用的大小均不明確。異丁基側鏈氧化生成了4種具有藥理學活性的羥基代謝產物，但其在血漿中的濃度比非布司他要低的多。尿液與糞便檢測結果顯示，非布司他體內主要代謝產物有：非布司他醯基葡萄糖醛酸苷代謝產物（約劑量的35%）和氧化代謝產物67M-1（約劑量的10%）、67M-2（約劑量的11%）和67M-4（約劑量的14%），其中67M-4是由67M-1代謝的二次代謝產物。 5、消除：非布司他透過肝臟和腎臟途徑進行消除。口服14C標記的非布司他80mg，約49%透過尿液排洩，包括非布司他原型（3%）、醯基葡萄糖醛酸苷代謝產物（30%）、已知的氧化代謝產物及其結合物（13%）、其他未知的代謝產物（3%）。除了透過尿液排洩，大約45%透過糞便排洩，包括非布司他原型（12%）、醯基葡萄糖醛酸苷代謝產物（1%）、已知的氧化代謝產物及其結合物（25%）、其他未知的代謝產物（7%）。非布司他平均終末消除半衰期大約為5-8小時。 6、特殊人群：（1）兒童用藥：尚未對小於18歲的患者進行非布司他的藥代動力學研究。（2）老年人用藥：與年輕受試者相比（18-40歲），老年受試者（65歲及以上）多次口服非布司他後，非布司他及其代謝物的C_max和AUC相似。血清尿酸濃度下降率在年老與年輕的受試者中也基本一致。老年患者無需調整劑量。（3）腎功能不全者：在輕度（肌酐清除率50-80ml/min）、中度（肌酐清除率30-49ml/min）或重度（肌酐清除率10-29ml/min）的腎功能不全的健康受試者中，多次服用80mg的非布司他，與腎功能正常受試者（肌酐清除率大於80ml/min）相比，C_max無變化，AUC與半衰期增加，但腎功能不全的3組中，結果相似。腎功能不全者平均非布司他AUC值是正常者的1.8倍，3種活性代謝物的平均C_max和AUC分別增加到2倍和4倍。但是，腎功能不全者的血清尿酸下降率與正常者類似（正常者是58%，重度腎功能不全者是55%）。輕度至中度腎功能不全者的藥物劑量無需調整。非布司他的推薦起始劑量為40mg，每日一次。服用2周後血清尿酸未達到6mg/dl以下者，推薦服用80mg。重度腎功能不全者資料不充分。

貯藏方法

遮光，密封，不超過25℃儲存。

有效期

24個月