甲磺酸伊馬替尼 - 西藥

甲磺酸伊马替尼，西药名。常用剂型有片剂、胶囊剂等。为抗肿瘤药 。用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+ CML）的慢性期、加速期或急变期。用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤（GIST）的成人患者。联合化疗治疗新诊断的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）的儿童患者。用于治疗复发难治的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的成人患者。

成分

本品主要成份為甲磺酸伊馬替尼。

性狀

甲磺酸伊馬替尼片：深黃色至棕黃色雙凸的薄膜衣片，除去包衣後顯白色至淡黃色。甲磺酸伊馬替尼膠囊：膠囊，內容物為白色至黃色粉末。

適應症

本品適用於以下：1、用於治療費城染色體陽性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急變期。2、用於治療不能切除和/或發生轉移的惡性胃腸道間質瘤（GIST）的成人患者。3、聯合化療治療新診斷的費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病（Ph+ALL）的兒童患者。4、用於治療復發難治的費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病（Ph+ALL）的成人患者。5、用於以下適應症的安全有效性資訊主要來自國外研究資料，中國人群資料有限：（1）用於治療嗜酸性粒細胞增多綜合徵（HES）和/或慢性嗜酸性粒細胞白血病（CEL）伴有FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成年患者。（2）用於治療骨髓增生異常綜合徵/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生長因子受體（PDGFR）基因重排的成年患者。（3）用於治療侵襲性系統性肥大細胞增生症（ASM），無D816Vc-Kit基因突變或未知c-Kit基因突變的成人患者。（4）用於治療不能切除，復發的或發生轉移的隆突性面板纖維肉瘤（DFSP）。（5）用於Kit（CD117）陽性GIST手術切除後具有明顯復發風險的成人患者的輔助治療。極低及低復發風險的患者不應該接受該輔助治療。

規格

甲磺酸伊馬替尼片：0.1g。甲磺酸伊馬替尼膠囊：0.1g。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。1、治療應由對惡性腫瘤患者有治療經驗的醫師進行。2、甲磺酸伊馬替尼應在進餐時服用，並飲一大杯水，以使胃腸道紊亂的風險降到最小。3、通常成人每日一次，每次400mg或600mg，日服用量800mg即400mg劑量每天2次（在早上及晚上）。兒童和青少年每日一次或分兩次服用（早晨和晚上）。4、不能吞嚥膠囊（或藥片）的患者（包括兒童），可以將膠囊內藥物（藥片）分散於水或蘋果汁中。建議懷孕期和哺乳期婦女在開啟膠囊時，避免藥物與面板或眼睛接觸，或者吸入（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】），接觸開啟的膠囊後應立即洗手。5、只要患者持續受益，本品治療應持續進行。

不良反應

伊馬替尼在人體臨床使用中的總體安全性特徵透過伊馬替尼超過12年的使用經驗進行了總結描述。在臨床開發中，大多數患者在治療的某一時間點會發生不良事件。最常報告的不良事件（>10%）為中性粒細胞減少，血小板減少，貧血，頭痛，消化不良，水腫，體重增加，噁心，嘔吐，肌肉痙攣，肌肉骨骼痛，腹瀉，皮疹，疲勞和腹痛。這些事件的嚴重程度均為輕度至中度，且只有2%-5％的患者因發生藥物相關性不良事件導致治療永久性終止。以下不良反應為CML和GIST臨床研究中的發生率。1、很常見不良反應（發生率≥1/10）：（1）全身性異常：體液瀦留、水腫（56％）、疲勞（15%）。（2）血液與淋巴系統異常：中性粒細胞減少（14％）、血小板減少（14％）和貧血（11％）。（3）神經系統異常：頭痛（11％）。（4）消化系統異常：噁心（51％）、嘔吐（25％）、腹瀉（25％）、消化不良（13％）、腹痛（14%）。（5）面板和皮下組織異常：眶周水腫（32%）、皮炎/溼疹/皮疹（26%）。（6）骨骼肌、結締組織和骨異常：肌痙攣、疼痛性肌痙攣（36%）、骨骼肌肉痛包括肌痛（14%）、關節痛、骨痛。（7）檢查異常：體重增加。2、常見不良反應（發生率≥1/100，<1/10）：（1）全身性異常：乏力、發熱、畏寒、全身水腫、寒戰。（2）血液與淋巴系統異常：全血細胞減少、發熱性中性粒細胞減少。（3）代謝和營養失衡：食慾不振。（4）精神異常：失眠。（5）神經系統異常：頭暈、味覺障礙、感覺異常、感覺減退。（5）眼部異常：眼瞼水腫、結膜炎、流淚增多、視力模糊、結膜出血、眼乾。（6）血管異常：潮紅、出血。（7）呼吸道、胸和縱隔異常：鼻衄、呼吸困難、咳嗽。（8）消化系統異常：腹脹、脹氣、便秘、胃食道返流、口乾、胃炎。（9）肝膽系統異常：肝酶升高。（10）面板和皮下組織異常：顏面浮腫、瘙癢、紅斑、面板乾燥、脫髮、盜汗、光過敏反應。（11）骨骼肌、結締組織和骨異常：關節腫脹。（12）檢查異常：體重減輕。3、GIST的輔助治療：最常報告的不良反應與其它臨床研究人群報告的相似，包括腹瀉、疲勞、噁心、水腫、血紅蛋白減少、皮疹、嘔吐和腹痛。在GIST輔助治療中沒有新發現的不良反應的報告。伊馬替尼和安慰劑治療的患者中分別有57名（17%）和11名（3%）因為不良反應停藥。停藥時最常報告的不良反應為水腫、胃腸道功能紊亂（噁心、嘔吐、腹脹和腹瀉）、疲勞、低血紅蛋白和皮疹。

禁忌

對本藥活性物質或任何賦形劑成份過敏者禁用。

注意事項

1、已有報道，本品治療的患者有明顯的左心室射血分數（LVEF）減少，以及充血性心力衰竭的症狀。在動物實驗中顯示，c-Abl酶抑制劑能引起心肌細胞的強烈反應．大鼠的致癌性試驗中，已有心肌疾病的報道。因此，對有心血管疾病危險或有心臟疾病的患者應嚴密監測，應用本品治療的老年患者或有心臟疾病史的患者，應首先測左心室射血分數（LVEF），在治療期間，患者有明顯的心衰症狀應全面檢查，並根據臨床症狀進行相應治療。2、甲磺酸伊馬替尼治療第一個月宜每週查一次全血象，第二個月每兩週查一次，以後則視需要而定（如每2-3個月查一次）。若發生嚴重中性粒細胞或血小板減少，應調整劑量（見【用法用量】）。3、開始治療前應檢查肝功能（轉氨酶、膽紅素和鹼性磷酸酶），隨後每月查一次或根據臨床情況決定，必要時應調整劑量。對輕、中、重肝功能損害患者應監測其血象和肝酶。（見【用法用量】，【不良反應】和【藥代動力學】）。肝功能衰竭患者甲磺酸伊馬替尼的暴露量可能會增加。肝功損害者慎用本品。嚴重肝功能衰竭者在認真進行風險-效益比評估後，才能使用甲磺酸伊馬替尼（見【用法用量】）。應謹記GIST患者可能有肝轉移，從而增加肝功能的損害。曾有一位常規服用對乙醯氨基酚治療發熱的患者死於急性肝衰竭。儘管準確的死因目前尚不知，同時服用甲磺酸伊馬替尼和對乙醯氨基酚時需謹慎（見【藥物相互作用】）。4、伊馬替尼與大劑量化療藥合用時，已觀察到一過性的肝毒性，患者轉氨酶升高並出現高膽紅素血癥。化療合用伊馬替尼時，可能引起肝功能不全．要注意監測肝功（見【不良反應】）。5、同時服用甲磺酸伊馬替尼和CYP3A4誘導劑（見【藥物相互作用】）可顯著降低伊馬替尼的總暴露量，因此增加潛在治療失敗的危險。因此應避免甲磺酸伊馬替尼與CYP3A4誘導劑合用。6、大約有2．5%新診斷CML患者服用甲磺酸伊馬替尼時發生嚴重水瀦留（胸水、水腫、肺水腫、腹水和淺表浮腫），因此建議定期監測體重。應仔細評價體重的增加，必要時採取適當的支援治療。特別是兒童患者，水瀦留可能不出現可以識別的水腫。7、水瀦留可以加重或導致心衰，目前尚無嚴重心衰患者（按紐約心臟學會分類法的Ⅲ～IV級）臨床應用甲磺酸伊馬替尼的經驗，對這些患者用本藥要謹慎，青光眼的患者也應慎用（見【不良反應】）。8、已證實某些嗜酸性粒細胞增多綜合徵（HES）伴有心臟損害的患者，出現心源性休克/左心室功能紊亂與使用伊馬替尼有關。據報道，可以透過全身使用類固醇激素、迴圈支援治療和暫時停用伊馬替尼使病情改善。骨髓增生異常/骨髓增生性疾病及系統性肥大細胞增生症可能與高嗜酸性粒細胞濃度有關。因此應考慮對HES/CEL的患者，MDS/MPD或高嗜酸性粒細胞引起SM的患者進行超聲心動圖檢查及血清肌鈣蛋白的測定。如果出現任何一項測量結果異常，應預防性的使用全身類固醇治療（1-2㎎/kg）1-2周，並同時使用伊馬替尼進行治療。9、在GIST臨床試驗中，報告有8例患者（5.4%）出現胃腸道出血和4例患者（2.7%）出現腫瘤內出血。根據腫瘤的部位不同，腫瘤內出血可能發生在腹腔內，也可能發生在肝內。這類患者的腫瘤內出血也有可能表現為胃腸道出血，因此，在治療開始階段應監測患者的胃腸道症狀。10、實驗室檢查：（1）本品治療期間應定期進行全血細胞計數檢查。接受本品治療的CML患者常伴發中性粒細胞減少症或血小板減少症。然而血細胞減少症的發生也取決於疾病分期，與CML慢性期患者相比，加速期CML或急變期更常見。此時應中斷本品治療或減量，見【用法用量】。（2）接受本品治療的患者應定期監測肝功能（轉氨酶、膽紅素、鹼性磷酸酶）。見【用法用量】，若出現異常即應中斷和/或減量。（3）本品及其代謝產物幾乎不透過腎臟排洩。肌酐清除率（CrCL）隨著年齡的增長而下降，但年齡對本品的藥代動力學無顯著影響。腎功能不全患者的伊馬替尼血漿暴露量似乎高於腎功能正常的患者，可能是由於這些患者的血漿中α酸性糖蛋白（AGP）-一種伊馬替尼結合蛋白--水平增高所致。伊馬替尼的血漿暴露量與按肌酐清除率評價的腎功能不全無相關性，即與輕度（CrC-L：40-59ml/min）和重度（CrCL：<20ml/min）腎功能不全無相關性。然而，正如【用法用量】中所建議的，如果患者不能耐受，可降低伊馬替尼的起始劑量。（4）臨床前研究表明，伊馬替尼不易透過血腦屏障。尚未在人體進行過研究。（5）在大鼠2年的致癌研究結果已顯示在陰頸包皮、陰蒂、腎和膀胱有癌變，沒有在人體中發現有膀胱、腎癌增加的報道。（6）在本品治療期間，對甲狀腺切除患者用左甲狀腺素治療時，有甲狀腺功能減退的報道，在這類患者中應監測其TSH水平。11、兒童和青少年：己有報告顯示接受伊馬替尼的兒童和青春前期青少年出現發育遲緩。暫不知伊馬替尼延長治療對兒童發育的長期影響。因此，建議對使用伊馬替尼的兒童的發育情況進行密切監測（見【不良反應】）。12、對駕駛員和機器操縱者能力的影響：尚無有關對駕駛員或機器操縱者能力可能發生的影響的資訊和資料。該品不良反應提醒患者在治療期間可能有頭暈或視力模糊的症狀，因此，當患者開車或操縱機器時應注意。13、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）妊娠：動物研究表明本藥存在生殖毒性（見毒理研究的生殖毒性部分）。目前尚缺乏孕婦使用伊馬替尼的資料，對胎兒可能的毒性目前不詳。除非確有必要，否則妊娠期間不宜應用。如妊娠期間服用甲磺酸伊馬替尼，必須告知其對胎兒可能的危害。育齡期婦女在服用甲磺酸伊馬替尼期間應建議其同時進行有效的避孕。（2）哺乳：伊馬替尼和其代謝產物能分泌入人的乳汁中。伊馬替尼和其代謝產物在乳汁血漿中的濃度比分別為0.5和0.9，說明代謝物進入乳汁中的比例更高。根據伊馬替尼和其代謝產物合併濃度以及嬰兒每日乳汁的最大攝入量，嬰兒總體藥物暴露很低，僅佔療效量的約10%，但是由於尚不知道伊馬替尼低劑量對嬰兒暴露的影響，因此，正在服用本品的女性不應哺乳。14、兒童用藥：3歲以上兒童使用本品請參見【用法用量】。主要來自國外兒童研究資料，中國兒童人群用藥安全有效性資料有限。尚無3歲以下兒童用藥經驗。15、老年用藥：與年齡有關的肌酐清除率的降低對甲磺酸伊馬替尼的藥代動力學無明顯影響。應用本品治療的老年患者或有心臟疾病史的患者，應首先測左心室射血分數（LVEF），在治療期間，患者有明顯的心衰症狀，應全面檢查，並根據臨床症狀進行相應治療。15、藥物過量：治療劑量以上的用藥經驗有限。僅有自發性報告的個別病例和文獻中對甲磺酸伊馬替尼過量的個案報道。一般這些病例病情都有改善或恢復。若發生過量，應密切觀察病人，並給予適當的支援性治療。

藥物相互作用

1、可改變伊馬替尼血漿濃度的藥物：（1）CYP3A4抑制劑：健康受試者同時服用單劑酮康唑（CYP3A4抑制劑）後，伊馬替尼的藥物暴露量顯著增加。尚無與其它CYP3A4抑制劑（如伊曲康唑、紅黴素和克拉黴素）同時服用的經驗。（2）CYP3A4誘導劑：健康志願者服用利福平後，伊馬替尼的清除增加3.8倍（90%可信區間=3.5-4.3倍），但C_max，AUC_（0-24）和AUC_（0-8）分別下降54%、68%和74%。在臨床研究中發現，同時給予苯妥英藥物後伊馬替尼的血漿濃度降低，從而導致療效減低。在服用酶誘導的抗癲癇藥（EIAEDs）如卡馬西平、奧卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥，同時接受本品治療的惡性神經膠質瘤患者中亦觀察到類似的結果。與不同時服用EIAEDs相比，伊馬替尼的AUC降至73%，其它CYP3A4誘導劑如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥等，可能有類似問題，因此應避免伊馬替尼與CYP3A4誘導劑同時服用。在已發表的兩項研究中，伊馬替尼與含有聖約翰草製劑合用時可導致本品的AUC下降30%-32%。2、甲磺酸伊馬替尼可使下列藥物改變血漿濃度：（1）伊馬替尼使辛伐他丁（CYP3A4底物）的平均C_max和AUC分別增加2倍和3.5倍。應謹記伊馬替尼可增加經CYP3A4代謝的其他藥物（如苯二氮䓬類、雙氫吡啶、鈣通道拮抗劑、和其它HMG－CoA還原酶抑制劑等）的血漿濃度。因此當同時服用本藥和治療窗狹窄的CYP3A4底物（如環孢素、匹莫齊特）時應謹慎。（2）在與抑制CYP3A4活性相似的濃度下，伊馬替尼還可在體外抑制CYP2D6的活性，因此在與甲磺酸伊馬替尼同時服用時，有可能增加系統對CYP2D6底物的暴露量，儘管尚未作專門研究，建議慎用。（3）伊馬替尼在體外還可抑制CYP2C9和CYP2C19的活性，同時服用華法林後可見到凝血酶原時間延長。因此在甲磺酸伊馬替尼治療的始末或更改劑量時，若同時在用雙香豆素，應短期監測凝血酶原時間。（4）伊馬替尼400mg劑量每天2次對CYP2D6誘導的美託洛爾代謝的抑制作用很弱，美託洛爾的C_max和AUC大約增加23%。伊馬替尼與CYP2D6誘導劑如美託洛爾合用，似乎不存在藥物間相互作用的危險因素，可不必調整劑量。（5）曾有一位常規服用對乙醯氨基酚治療發熱的患者死於急性肝功能衰竭，確切的死因目前尚不知，但應警告患者避免使用含有對乙醯氨基酚的非處方藥和處方藥。

藥理作用

1、伊馬替尼是一種小分子蛋白酪氨酸激酶抑制劑，可有效抑制BCR-ABL酪氨酸激酶（TK）以及下述幾個TK受體的活性：Kit、透過c-Kit原癌基因編碼的幹細胞因子（SCF）受體、盤狀結構域受體（DDR1和DDR2）、集落刺激因子受體（CSF-1R）和血小板衍生生長因子受體α和β（PDGFR-α和PDGFR-β）。伊馬替尼還可以抑制這些受體激酶啟用後介導的細胞行為。2、伊馬替尼在體內外均可在細胞水平上抑制BCR-ABL酪氨酸激酶，能選擇性抑制BCR-ABL陽性細胞系細胞、費城染色體陽性（Ph+）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴細胞白血病患者的新鮮細胞的增殖和誘導其凋亡。3、伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子（PDGF）受體、幹細胞因子（SCF），c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和幹細胞因子介導的細胞行為。4、胃腸道間質腫瘤（GIST）細胞表達活性Kit突變，體外實驗顯示伊馬替尼抑制GIST細胞的增殖並誘導其凋亡。5、有極少在臨床產生耐藥的報道，關於伊馬替尼耐藥的發生，初始耐藥（從開始治療即無效）和繼發耐藥的區別是在整個伊馬替尼的暴露程序中顯示無效，BCR-ABL酪氨酸激酶，在疾病程序中增加，即為產生耐藥的分子機制。已觀察到在服藥劑量過低或未規律服藥的患者中可發生耐藥。因此，治療應儘早開始，同時劑量應嚴格按要求服用。

毒理作用

在經伊馬替尼長期治療後，大鼠機會性感染的發生率增加，並且猴子體內通常被抑制的瘧疾感染病情加重。1、遺傳毒性：在一項體外細菌（Amestest）實驗、一項體外哺乳動物細胞分析（小鼠淋巴瘤實驗）和一項體內大鼠微核實驗中，伊馬替尼均沒有顯示任何基因毒特性。在一項體外哺乳細胞基因碎片（clastogenicity）分析中（中國地鼠卵巢細胞染色體畸變），當代謝啟用時，發現伊馬替尼有陽性的基因毒作用。出現在成品中的因生產過程而產生的兩個中間產物在Ames實驗顯示致突變性，其中一箇中間產物在小鼠淋巴瘤實驗中也呈陽性。2、生殖毒性：（1）大鼠實驗表明伊馬替尼具有胚胎毒性和致畸作用。雖然在高劑量雄性大鼠中觀察到睪丸和附睪的重量減輕以及活動精子的數量減少，但在臨床前生育力和早期胚胎髮育研究中，生育力未受影響。在臨床前對大鼠的出生前、後研究中，F1代仔鼠生育力也未受格列衛的影響。（2）觀察幼鼠生長髮育的毒理學研究中未觀察到新的靶器官受損（產後10-70天）。其他幼年動物毒理學研究中，在使用平均兒科暴露劑量約0.3-2倍時，觀察到本品對生長及陰道張開和包皮分離延遲的一過性效應。同時，在平均兒科暴露劑量約2倍時，觀察到幼年動物（斷奶階段）死亡。以上兒科最高推薦劑量均為340mg/m²。3、致癌性：（1）大鼠致癌性研究結果與人類的關聯性目前不詳。來自於臨床試驗和自發性不良事件報告的安全性資料分析尚未證明接受伊馬替尼治療的患者的惡性腫瘤發病率高於普通人群。（2）早期臨床前試驗中尚未證實心血管系統、胰腺、內分泌器官和牙齒的非腫瘤損害。在某些動物中，引起心功能不全的最重要體徵包括心肌肥厚和心臟擴大。

藥代動力學

伊馬替尼的藥代動力學是在25-1000mg劑量範圍，在單劑量和達穩態後評價的。伊馬替尼劑量在25-1000mg範圍內，其平均曲線下面積（AUC）的增加與劑量存在比例性關係。重複給藥的藥物累積量在達穩態時為1.5-2.5倍。1、吸收：伊馬替尼的平均絕對生物利用度為98%，口服後血漿伊馬替尼AUC的變異係數波動在40-60%之間。與空腹時比較，高脂飲食後本藥吸收率輕微降低（Cmax減少11%，tmax延後1.5小時），AUC略減少（7.4%）。2、分佈：約95%與血漿蛋白結合，絕大多數是與白蛋白結合，少部分與α-酸性糖蛋白結合，只有極少部分與脂蛋白結合。整個機體內的總體分佈濃度較高,分佈容積為4.9L/kg體重,但紅細胞內分佈比率較低。體內組織中有關藥物分佈情況僅來源於臨床前的資料。腎上腺和性腺中攝取水平高，中樞神經系統中攝取水平低。3、代謝：人體內主要迴圈代謝產物是N-去甲基哌嗪衍生物，在體外其藥效與原藥相似。該代謝物的血漿AUC是原藥甲磺酸伊馬替尼AUC的16%。伊馬替尼是CYP3A4的底物,又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制劑，因此，可影響合用藥物的代謝。（見【藥物相互作用】）。4、消除：伊馬替尼的消除半衰期為18小時，其活性代謝產物半衰期為40小時，7天內約可排洩所給藥物劑量的81%，其中從糞便中排洩68%，尿中排洩13%。約25%為原藥（尿中5%,大便中20%）,其餘為代謝產物，在糞便和尿中活性代謝產物和原藥的比例相似。5、特殊患者群的藥代動力學：成人群體藥代動力學研究表明，性別對藥代動力學無影響，體重的影響也可略而不計。給予同樣的劑量（400mg/天）,GlST患者其穩態時的藥物暴露量是CML患者的1.5倍。依據初步的GIST患者的群體藥代動力學研究，伊馬替尼的藥代動力學有3項指標的變化（白蛋白、WBC和膽紅素）在統計學上有顯著性影響。低白蛋白水平降低清除，正如較高的WBC水平。但是這些影響並不足以斷定劑量需要調整。（1）兒童用藥：兒童和青少年260mg/m²和340mg/m²的使用劑量會產生同樣的藥物暴露,分別相當於成人的400mg和600mg。以340mg/m²/天的劑量經每日一次重複給藥後，第8天和第1天的AUC（0-24）比揭示出有1.7倍的藥物蓄積。（2）老年用藥：據報道在一項超過65歲的患者大於20%的臨床研究結果，年齡對藥代動力學沒有明顯的影響。（3）器官功能不全：伊馬替尼及其代謝產物幾乎不透過腎臟排洩。輕中度腎功能不全患者的血漿暴露量略高於腎功能正常的患者，增加約1.5-2倍，與血漿AGP水平增加1.5倍相符，AGP可與伊馬替尼牢固結合。由於伊馬替尼幾乎不經腎臟排洩,故腎功能不全和腎功能正常患者的伊馬替尼原藥清除率大概相似（見【用法用量】，【注意事項】）。（4）儘管藥代動力學結果顯示有個體差異，但與肝功能正常的患者相比，伴有不同程度肝功能不全的患者對伊馬替尼的平均暴露量未見增加（見【用法用量】，【注意事項】，【不良反應】）。

貯藏方法

30℃以下密封儲存。

有效期

18個月