鹽酸羅匹尼羅 - 西藥

盐酸罗匹尼罗，西药名。常用剂型有片剂、缓释片剂。为抗帕金森病药。用于与左旋多巴联用，治疗原发性帕金森病的症状和体征。

成分

本品主要成份為鹽酸羅匹尼羅。

性狀

鹽酸羅匹尼羅片：類白色至淺黃色片。鹽酸羅匹尼羅緩釋片：薄膜衣片。

適應症

本品適用於與左旋多巴聯用，治療原發性帕金森病的症狀和體徵。

規格

鹽酸羅匹尼羅片：0.5mg（以羅匹尼羅計）。鹽酸羅匹尼羅緩釋片：2mg；4mg。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。1、口服，可與食同時服用，以減少噁心的發生。2、採用劑量遞增給藥，以獲得最佳治療效果並減少不良反應。3、推薦起始劑量為0.25mg/次，每天3次，根據患者的療效，按照表1所示每週增加一級劑量。如果需要，4周後每週增加的劑量可以調整為1.5mg/天，直到每天總量為9mg/天，然後每週增加3mg/天，直到每日總量24mg/天，超過24mg/天的劑量尚未進行臨床研究。表1：（1）第一週，0.25mg/次，每天3次，每天總劑量0.75mg。（2）第二週，0.5mg/次，每天3次，每天總劑量1.5mg。（3）第三週，0.75mg/次，每天3次，每天總劑量2.25mg。（4）第四周，1mg/次，每天3次，每天總劑量3mg。4、當鹽酸羅匹尼羅輔助左旋多巴治療時，左旋多巴的劑量應酌情逐漸減少，如果在晚期帕金森病患者治療期間出現運動障礙或其他多巴胺能反應，應減少左旋多巴的劑量。5、帕金森病患者使用鹽酸羅匹尼羅治療時如需停藥，應當在7天內逐漸停藥。前4天給藥頻率應當由每天3次減少到每天2次；後3天應減少到每天1次，直到完全停用。6、如果出現治療中斷，再次使用鹽酸羅匹尼羅治療時，仍需採用劑量遞增療法。7、老年人用藥：藥物代謝動力學研究顯示老年人使用羅匹尼羅時清除率減少，由於鹽酸羅匹尼羅是根據臨床療效進行劑量遞增治療因此，不必進行劑量調整。8、腎功能損傷患者用藥：中度腎功能損傷的患者服藥時，羅匹尼羅的藥代動力學沒有變化，因此，對中度腎功能損傷的患者無需進行劑量調整，嚴重腎功能損傷患者服用鹽酸羅匹尼羅的研究尚未進行。9、肝功能損傷患者用藥：尚末對肝功能損傷患者進行鹽酸羅匹尼羅的藥代動力學研究，由於肝功能損傷患者可能具有較高的血漿水平和較低的清除率，因此這些患者應慎用。

不良反應

以下資料根據國外文獻報道。早期帕金森病患者（未使用左旋多巴）：1、在雙盲、安慰劑對照的早期帕金森病患者的臨床試驗中，最常見的與本品相關的不良事件（>5%）按其發生率由高到低排列為：噁心、頭暈、嗜睡、頭痛、嘔吐、暈厥、疲勞、消化不良、病毒感染、便秘、疼痛、多汗、無力、腿浮腫、直立症狀、腹痛、咽炎、意識錯亂、幻覺、泌尿道感染及視覺異常；而安慰劑對照組出現上述不良事件頻率低於鹽酸羅匹尼羅組。2、使用鹽酸羅匹尼羅進行的早期帕金森氏患者（未使用左旋多巴）的雙盲，安慰劑對照研究中，有24%因不良事件而中斷治療，而安慰劑組只有13%，患者使用鹽酸羅匹尼羅引起中斷治療的常見不良事件有：噁心（6.4%）、頭暈（3.8%）、加重病情（1.3%）、幻覺（1.3%），嗜睡（1.3%）、嘔吐（1.3%）、頭痛（1.3%）。3、其他不良反應詳見說明書。

禁忌

對本品有過敏反應的患者禁用。

注意事項

1、日常活動中易產生睏倦：有報道羅匹尼羅治療的患者在日常活動中（如駕駛車輛時）會出現睏倦，而這經常會導致事故的發生。雖然許多患者稱服用羅匹尼羅後有嗜睡表現，但並沒有過度昏睡的先兆。據報道這些表現也可以到治療1年後才出現。如果患者在白天日常活動中出現明顯的睏倦和嗜睡（如談話、吃飯等），應該停用羅匹尼羅（見劑量和用法部分）。如果決定繼續使用羅匹尼羅，患者應避免開車或其它危險的活動。目前還無法確定減少羅匹尼羅劑量就可以消除出現的睏倦。2、昏厥：早期帕金森氏病患者（未合用左旋多巴）和進展期帕金森氏病患者（合用左旋多巴）治療過程中都會出現昏厥，有時還伴有心動過緩。3、症狀性低血壓：臨床試驗和臨床經驗顯示，多巴胺激動劑可能影響血壓調節，從而導致體位性低血壓，且劑量越高作用越明顯。此外，帕金森氏病患者對體位改變的反應也較弱。因此，用多巴胺激動劑治療帕金森氏病時要注意觀察體位性低血壓的症狀，尤其在提高用藥劑量的時候，同時患者應瞭解可能出現的風險。患者應忌突然坐起、躺倒和直立，尤其在長時間保持一定姿勢或治療初期更須注意。4、運動障礙：羅匹尼羅可以加重左旋多巴的副作用，使已有的運動障礙更加嚴重。減少左旋多巴劑量可以消除這種副作用。5、肝臟和腎臟：輕度至中度的腎功能損傷（肌酐清除率30-50ml/min）無需調整劑量。由於還沒有相關研究，所以合併嚴重肝腎功能損傷的患者應慎用羅匹尼羅。6、撤藥後的急性高熱和意識錯亂：雖然沒有關於羅匹尼羅的報道，但在撤藥、突然減量或改變治療時會發生類似惡性神經綜合症（體溫升高、肌肉僵硬、意識改變、自發性不穩）的表現。7、併發纖維化：有報道稱一些患者使用麥角鹼類多巴胺製劑後出現腹膜後纖維化、肺部侵潤、胸腔積液和胸膜增厚。停藥可以緩解症狀，但並不能完全消除這些併發症。8、這些副作用與化合物的麥角結構有關，但是還無法知道是否非麥角鹼類多巴胺激動劑也可以引起類似情況。

藥物相互作用

1、P450作用：體外研究發現CYP1A2是羅匹尼羅代謝過程中起主要作用的酶，服用了CYP1A2的作用底物或抑制劑就會改變羅匹尼羅的清除率，因此停止或使用CYP1A2強效抑制劑時應相應調整羅匹尼羅的劑量。2、地高辛：羅匹尼羅（2.0mg，每天三次）聯用地高辛（0.125-0.25mg，每天四次）並不改變地高辛的藥代謝動力學。3、左旋多巴：羅匹尼羅（2.0mg，每天三次）聯用卡比多巴+左旋多巴並不會改變羅匹尼羅藥物代謝動力學。口服羅匹尼羅（2.0mg，每天三次）和左旋多巴可以使左旋多巴的穩態C_max增加20%，但AUC不受影響。4、氨茶鹼：羅匹尼羅（2.0mg，每天三次）聯用氨茶鹼（300mg，每天兩次，CYP1A2的作用底物）不改變羅匹尼羅藥代謝動力學。此外，羅匹尼羅（2.0mg，每天三次）不會改變氨茶鹼（5mg/kg，靜脈注射）藥代謝動力學。5、群體分析表明服用司來吉蘭、阿曼丁、三環類抗抑鬱藥、苯二氮卓類藥、布洛芬、噻嗪類藥、抗組胺藥、抗膽鹼能藥不會影響羅匹尼羅的清除率。

藥物過量

過量服用引起的症狀與羅匹尼羅的多巴胺能作用有關，要採取支援治療、同時維持生命體徵的穩定、清除未吸收成份（如洗胃）。

藥理作用

1、羅匹尼羅是一種非麥角林結構的多巴胺受體激動劑，在體外具有高相對特異性，對D₂和D₃多巴胺受體亞型具有完全內在活性，與D₃受體亞型結合的親和力高於D₂或D₄受體亞型。2、羅匹尼羅在體外對阿片受體具有中度親和力。羅匹尼羅及其代謝物在體外對多巴胺受體D₁、5-HT₁、5-HT₂、苯二氮、GABA、毒蕈鹼、α₁-、α₂-和β-腎上腺素能受體的親和力可忽略不計。3、目前尚不清楚羅匹尼羅治療帕金森病的確切作用機制，但認為是因為對大腦尾殼核內的突觸後多巴胺D₂受體的刺激作用。該結論在各種帕金森病動物模型的研究中得到支援，顯示羅匹尼羅可改善運動功能。尤其是，羅匹尼羅可降低靈長類動物中神經毒素1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）誘發的黑質紋狀體多巴胺能通路損害所導致的運動缺陷。尚不清楚帕金森病中D₃受體結合的相關性。

毒理作用

1、遺傳毒性：羅匹尼羅在Ames試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠淋巴瘤細胞（L1578Y細胞）試驗以及小鼠微核試驗中未見致突變性或致染色體斷裂活性。2、生殖毒性：（1）雌性大鼠於交配前和交配期間以及整個妊娠期間給予羅匹尼羅，在20mg/kg/日劑量（以mg/m²計，相當於最大人體推薦劑量MRHD（24mg/日）的8倍）或更高劑量下會破壞著床。該影響被認為是羅匹尼羅的降泌乳素作用所致。在人體中，對女性著床起重要作用的是絨毛膜促性腺激素而非泌乳素。大鼠於妊娠早期（妊娠期第0-8天）的泌乳素依賴階段給予低劑量（5mg/kg）羅匹尼羅，在劑量達100mg/kg/日（以mg/m²計，相當於MRHD的40倍）時未見羅匹尼羅影響雌性生育力。在給藥劑量達125mg/kg/日（以mg/m²計，相當於MRHD的50倍）時，未見羅匹尼羅對雄性大鼠生育力有影響。（2）在動物生殖毒性研究中，顯示羅匹尼羅對胚胎—胎仔發育有不良影響，包括致畸作用。妊娠大鼠在胎仔器官形成期給予24、36、和60倍MRHD劑量的羅匹尼羅，分別發生胎仔體重減少、胎仔死亡率增加和足趾畸形。妊娠家兔在胎仔器官形成期給予8倍MRHD劑量的羅匹尼羅並與臨床相關劑量的左旋多巴聯合用藥，結果顯示與單用左旋多巴相比，胎仔畸形（主要為足趾缺陷）的發生率更大、程度更嚴重。在大鼠圍產期毒性研究中，親代給予4倍MRHD時，觀察到哺乳期子代的生長和發育受損以及雌性子代的神經系統發育改變。3、致癌性：（1）在CD-1小鼠中以5、15和50mg/kg/日劑量、在SD大鼠中以1.5、15和50mg/kg/日劑量（以mg/m²計，最高劑量分別相當於MRHD的10倍和20倍）進行了2年的致癌性研究。雄性大鼠在所有受試劑量下，即≥1.5mg/kg（以mg/m²，相當於MRHD的0.6倍），睪丸間質細胞腺瘤顯著增加。因為參與了大鼠睪丸間質細胞增生和腺瘤形成的內分泌機制與人類不相關，所以上述動物結果對人類的提示意義不大。（2）雌性小鼠在50mg/kg/日劑量（以mg/m²計，相當於MRHD的10倍）時良性子宮內膜息肉增加。

藥代動力學

1、吸收：速釋羅匹尼羅的臨床研究中，超過88%的放射性標記劑量經尿液回收，絕對生物利用度是36%-57%，表明大約有50%發生首過效應。羅匹尼羅在24mg/日劑量範圍內顯示線性動力學（8mg速釋片，每日三次）。口服2-12mg本品後，羅匹尼羅的全身暴露大約呈劑量比例性升高。口服本品時，預計羅匹尼羅將在給藥4天內達到穩態濃度。相比速釋片，本品的相對生物利用度大約為100%。在給予帕金森病患者8mg本品的重複劑量研究中，本品和速釋羅匹尼羅片的劑量歸一化AUC_（0-24）和C_min相似。本品的劑量歸一化C_max比速釋劑型平均降低12%，中位達峰濃度時間為6-10小時。在單劑量研究中，與空腹服藥相比，健康受試者與進食（即高脂肪餐）同服本品時AUC增加了大約30%，C_max增加了大約44%。在帕金森患者的重複劑量研究中，相比空腹給藥，食物（即高脂肪餐）使AUC增加了20%，C_max增加了44%；T_max延長了3小時（中位延長）。2、分佈：羅匹尼羅在人體中廣泛分佈，表觀分佈容積為7.5L/kg（CV=32%）。其中10-40%與血漿蛋白結合，血液血漿比為1:1。3、代謝：羅匹尼羅大部分經肝代謝。主要代謝途徑是N-去丙基化和羥基化，形成去丙基化代謝物和羥基代謝物。N-去丙基化代謝物轉化為氨基甲醯葡糖苷酸、羧酸和去丙基化羥基代謝物。羅匹尼羅的羥基代謝物被迅速葡糖醛酸化。體外研究表明參與羅匹尼羅代謝的主要細胞色素P450同工酶是CYP1A2，已知吸菸和奧美拉唑對該酶有誘導作用，且氟伏沙明、美西律和老一代氟喹諾酮類藥物如環丙沙星和諾氟沙星對該酶有抑制作用。4、消除：羅匹尼羅的口服清除率是47L/hr（CV=45%），消除半衰期大約是6小時。小於10%的口服劑量以原藥形式經尿液排洩。尿液中發現的主要代謝物是N-去丙基羅匹尼羅（40%），其次是羧酸代謝物（10%）和羥基代謝物的葡糖苷酸（10%）。（1）環丙沙星：合併使用速釋羅匹尼羅（2mg，每日三次）與環丙沙星（500mg，每日兩次）（CYP1A2抑制劑）使羅匹尼羅的AUC平均增加84%，C_max增加60%（n=12例患者）。（2）地高辛：10例患者合併使用速釋羅匹尼羅（2mg，每日三次）與地高辛（0.125-0.25mg，每日一次），未改變地高辛的穩態藥代動力學。（3）茶鹼：12例帕金森病患者使用茶鹼（300mg，每日兩次，CYP1A2底物），未改變速釋羅匹尼羅（2mg，每日三次）的穩態藥代動力學。速釋羅匹尼羅（2mg，每日三次）未改變12例帕金森病患者體內茶鹼（5mg/kgIV）的藥代動力學。（4）左旋多巴：合併使用速釋羅匹尼羅（2mg，每日三次）與卡比多巴+左旋多巴（息寧10/100mg，每日兩次）對羅匹尼羅的穩態藥代動力學沒有影響（n=28例患者）。每日三次口服速釋羅匹尼羅2mg使左旋多巴的平均穩態C_max增加20%，但其AUC不受影響（n=23例患者）。（5）雌激素：人群藥代動力學分析顯示較高劑量的雌激素（通常與激素替代治療[HRT]相關）使羅匹尼羅的口服清除降低大約35%。（6）常用藥物：人群分析顯示常用藥物如司來吉蘭、金剛烷胺、三環類抗抑鬱藥、苯二氮卓類藥、布洛芬、噻嗪類利尿劑、抗組胺藥和抗膽鹼能藥物不影響羅匹尼羅的口服清除率。5、藥物相互作用：（1）環丙沙星：合併使用速釋羅匹尼羅（2mg，每日三次）與環丙沙星（500mg，每日兩次）（CYP1A2抑制劑）使羅匹尼羅的AUC平均增加84%，C_max增加60%（n=12例患者）。（2）地高辛：10例患者合併使用速釋羅匹尼羅（2mg，每日三次）與地高辛（0.125～0.25mg，每日一次），未改變地高辛的穩態藥代動力學。（3）茶鹼：12例帕金森病患者使用茶鹼（300mg，每日兩次，CYP1A2底物），未改變速釋羅匹尼羅（2mg，每日三次）的穩態藥代動力學。速釋羅匹尼羅（2mg，每日三次）未改變12例帕金森病患者體內茶鹼（5mg/kgIV）的藥代動力學。（4）左旋多巴：合併使用速釋羅匹尼羅（2mg，每日三次）與卡比多巴+左旋多巴（息寧10/100mg，每日兩次）對羅匹尼羅的穩態藥代動力學沒有影響（n=28例患者）。每日三次口服速釋羅匹尼羅2mg使左旋多巴的平均穩態C_max增加20%，但其AUC不受影響（n=23例患者）。（5）雌激素：人群藥代動力學分析顯示較高劑量的雌激素（通常與激素替代治療[HRT]相關）使羅匹尼羅的口服清除降低大約35%。（6）常用藥物：人群分析顯示常用藥物如司來吉蘭、金剛烷胺、三環類抗抑鬱藥、苯二氮卓類藥、布洛芬、噻嗪類利尿劑、抗組胺藥和抗膽鹼能藥物不影響羅匹尼羅的口服清除率。6、人群亞組：因為本品治療是以低劑量開始給藥，然後根據臨床耐受性逐漸向上滴定，以獲取最佳療效，所以無需基於性別、體重或年齡調整初始劑量。（1）年齡：相比於年輕患者，65歲以上患者的口服清除率降低了大約15%。因為羅匹尼羅劑量是根據臨床反應進行個體化滴定，所以無需對老年患者（65歲以上）進行劑量調整。（2）性別：女性和男性患者顯示出相似的口服清除率。（3）人種：尚未評價人種對羅匹尼羅藥代動力學的影響。（4）腎損傷：基於人群藥代動力學分析，中度腎損傷患者（肌酐清除率30～50mL/min）與肌酐清除率大於50mL/min的年齡匹配人群的羅匹尼羅藥代動力學沒有差異。因此，無需對中度腎損傷患者進行劑量調整。尚未在重度腎損傷患者中進行羅匹尼羅的研究。尚不清楚血液透析對羅匹尼羅清除率的影響，但是由於羅匹尼羅的表觀分佈容積相對較高（7.5L/kg），預計透過血液透析不能大量清除羅匹尼羅。（5）肝損傷：尚未在肝損傷患者中研究羅匹尼羅的藥代動力學。（6）其他疾病：人群藥代動力學分析顯示具有高血壓、抑鬱、骨質疏鬆症/關節炎和失眠等合併症的患者與僅具有帕金森病的患者相比，羅匹尼羅的口服清除率沒有變化。

貯藏方法

室溫儲存。

有效期

18個月