阿德福韋酯膠囊 - 西藥

阿德福韦酯胶囊，西药名。为全身用抗病毒药。用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（ALT或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

成分

本品主要成分為阿德福韋酯。

性狀

本品為硬膠囊，內容物為白色或類白色顆粒或粉末。

適應症

本品用於治療有乙型肝炎病毒活動複製證據，並伴有血清氨基酸轉移酶（ALT或AST）持續升高或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償的成年慢性乙型肝炎患者。

規格

10mg。

用法用量

患者必須在有慢性乙型肝炎治療經驗的醫生指導下使用本品。成人（18-65歲）：1、本品的推薦劑量為每日1次，每次10mg，飯前或飯後口服均可。2、治療的最佳療程尚未確定。勿超過推薦劑量使用。3、患者應當定期監測乙型肝炎生化指標、病毒學指標和血清標誌物，至少每6個月1次。

臨床應用及指南

謝靖婧等透過恩替卡韋片聯合阿德福韋酯膠囊治療慢性乙型病毒性肝炎的臨床研究，得出結論恩替卡韋片聯合阿德福韋酯膠囊治療慢性乙型病毒性肝炎的臨床療效顯著，其可有效地降低HBV-DNA載量，增加血清IL-7的表達，且不增加藥物不良反應的發生率。（中國臨床藥理學雜誌，2018，34(21):2494-2496.）

不良反應

1、國外臨床研究中常見不良反應為虛弱、頭痛、腹痛、噁心、（胃腸）脹氣、腹瀉和消化不良。2、國內臨床硏究中不良反應為乏力、白細胞減少（輕度）、腹瀉（輕度）、脫髮（中度）、尿蛋白異常、肌酐升高及可逆性肝臟轉氨酶升髙。3、阿德福韋酯在長期使用後可引起低磷血癥及骨軟化，骨軟化主要是非礦化的骨樣組織增生，骨質軟化，而產生骨痛、骨畸形、骨折等一系列臨床症狀和體徵。不良反應除骨軟化外還表現為腎小管酸中毒、腎小管病變、範可尼綜合徵、骨折等，並均伴有血磷降低。

禁忌

阿德福韋酯禁止用於已證實對本品的任何組分過敏病人。

注意事項

1、病人停止乙肝治療會發生肝炎的急性加重，包括停止使用阿德福韋酯。因此，停止乙肝治療的病人應密切監測肝功能，若必要，應重新進行抗乙肝治療。2、對於腎功能障礙或潛在腎功能障礙風險的病人，使用阿德福韋酯慢性治療會導致腎毒性。這些患者必須密切監測腎功能並適當調整劑量。3、使用阿德福韋酯治療前，應對所有病人進行人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體檢查。使用抗乙肝治療藥物，如阿德福韋酯，會對慢性乙肝病人攜帶的未知或未治療的HIV產生作用，也許會出現HIV耐藥。4、單用核苷類似物或合用抗逆轉錄病毒藥物會導致乳酸性酸中毒和嚴重的伴有肝臟脂肪變性的肝腫大，包括致命事件。5、因為對發育中的人類胚胎的危險性尚不明確，所以建議用阿德福韋酯治療的育齡婦女要採取有效的避孕措施。6、臨床醫生應充分了解阿德福韋酯藥物不良反應並及時識別，對於使用阿德福韋酯出現低磷血癥及骨軟化患者，應及時採取停藥或相關對症治療等措施。患者使用阿德福韋酯時，應常規監測腎功能和血清磷。7、孕婦及哺乳期婦女用藥：未對孕婦和阿德福韋酯對HBV母嬰傳播的影響進行研究，因此，應對嬰兒進行免疫，阻止嬰兒感染乙肝病毒；目前尚不知道阿德福韋是否會分泌到人的乳汁，哺乳期婦女使用本品應避免授乳。8、兒童用藥：阿德福韋酯在18歲以下患者中的療效和安全性尚未明確。本品不宜用於兒童和青少年。9、老年用藥：阿德福韋酯在65歲以上老年患者中的療效和安全性尚未明確。10、藥物過量：（1）每日服用阿德福韋酯500mg兩週和250mg十二週會引起胃腸道副反應。如果發生過量服藥，應對毒性反應進行監測並進行必要的治療。（2）如果發生藥物過量，必須監測患者是否有中毒的證據，必要時採取標準的支援療法。可以透過血液透析清除阿德福韋，阿德福韋經體重校正後的血液透析清除率中位數為104ml/min。尚未進行腹膜透析清除阿德福韋的研究。

藥物相互作用

1、阿德福韋酯在體內快速轉化為阿德福韋。在濃度顯著高於體內觀察到的濃度時（4000倍），阿德福韋對任何一種下列常見的人體CYP450酶都無抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2CI9、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韋不是這些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韋是否誘導CYP450酶。根據體外實驗的結果和阿德福韋的腎臟消除途徑，阿德福韋作為抑制劑或底物，由CYP450介導與其它藥物發生相互作用的可能性很小。2、阿德福韋透過腎小球濾過和腎小管主動分泌的方式經腎臟排洩。10mg阿德福韋酯與其它經腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可以增加阿德福韋酯或合用藥物的血清濃度。3、10mg阿德福韋酯與100mg拉米夫定合用，兩種藥物的藥代動力學特性都不改變。4、10mg阿德福韋酯與經腎小管主動分泌的藥物合用時應當慎重，因為兩種藥物競爭同一消除途徑，可能會引起阿德福韋或合用藥物的血清濃度升高。

藥理作用

1、作用機制：阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環核苷類似物，在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽透過下列兩種方式來抑制HBVDNA多聚酶（逆轉錄酶）：一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭，二是整合到病毒DNA後引起DNA鏈延長終止。阿德福韋二磷酸鹽對HBVDNA多聚酶的抑制常數（Ki）是0.1μM，但對人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM。2、抗病毒活性：在轉染HBV的人肝瘤細胞系中，阿德福韋抑制50%病毒DNA複製的濃度（IC₅₀）為0.2-2.5μM。3、耐藥性：對接受阿德福韋酯治療仍然可檢測到血清HBVDNA的患者進行了長期耐藥性分析（96-144周），確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關。體外硏究發現rtN236T變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低4-14倍，產生這種變異的6/6名患者的血清HBVDNA發生反跳。rtA181V變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低2.5-3倍，產生這種變異的2/3名患者發生反跳。與阿德福韋耐藥相關的變異發生率0-48周為0%（0/629），49-96周為2%（6/293），97-144周為1.8%（3/163），3年的累計發生率為3.9%。4、交叉耐藥性：在HBVDNA多聚酶基因上含對拉米夫定耐藥相關突變（rtL180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M+rtM204V，rtV173L）的重組HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。在含拉米夫定耐藥相關變異HBV的患者中，阿德福韋酯也顯示了抗HBV作用，其血清HBVDNA下降的中位數為4.3log10複製數/毫升。含DNA多聚酶變變（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，與乙型肝炎免疫球蛋白耐藥相關）的HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。體外研究顯示，表達與阿德福韋耐藥相關的rtN236T突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低2-3倍，而與阿德福韋耐藥相關的rtA181V突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低3倍。

毒理作用

1、慢性毒性：在動物試驗中，以組織學改變和/或尿素氮及血清肌酐升高為特徵的腎小管腎病，是阿德福韋酯的主要劑量限制性毒性反應。在動物試驗中觀察到的腎毒性發生的暴露量約為推薦的人治療量（10mg/天）下的3-10倍。2、遺傳毒性：在體外小鼠淋巴細胞瘤試驗中（有或無代謝活化），阿德福韋酯有致突變作用。在人外周血淋巴細胞試驗中，無代謝活化時，阿德福韋酯能誘導染色體畸變。阿德福韋酯小鼠微核試驗結果為陰性，阿徳福韋在有或無代謝活化時Ames試驗結果為陰性。3、生殖毒性：當暴露量大約為人治療劑量下暴露量的19倍時，未見對大鼠生育力的影響。大鼠和家兔經口給予阿德福韋酯（暴露量分別約為人治療劑量10mg/天下的23和40倍），未見胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠靜脈注射給予阿德福韋，在能產生明顯母體毒性的劑量時（相當於人體暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水腫，眼泡凹陷，臍疝和尾巴扭結）的發生率增加。在靜脈注射劑量相等於人暴露量12倍時未見不良影響。4、致癌性：小鼠和大鼠經口給予阿德福韋酯，劑量分別相當於人治療劑量時暴露量的10倍和4倍時，未見致癌作用。

藥代動力學

1、文獻報道：健康志願者與慢性乙肝病人服用阿德福韋酯的藥代動力學相似。單劑口服阿德福韋酯的生物利用度約為59%，服用0.58-4.00h（中值=1.75h）時，阿德福韋最大血藥濃度（C_max）為18.4±6.26ng/ml。AUC_0-∞為220±70.0ng.h/ml。血漿阿德福韋以二房室方式消除，末端消除半衰期為7.48±1.65h。阿德福韋在濃度範圍為0.1-25μg/ml時體外與人血漿或血清蛋白結合≤4%。靜脈注射1.0或3.0mg/kg/天穩態分佈體積分別為392±75和352±9ml/kg。口服給藥後，阿德福韋酯迅速地轉化為阿德福韋。口服阿德福韋酯10mg達穩態，24h從尿中回收阿德福韋45%。2、輕度腎損害（肌酐清除率≥50ml/min）對阿德福韋酯的代謝影響不大。中度和重度腎損害病人（肌酐清除率50ml/min）或腎病末期病人需進行血液透析和調整服藥間隔。計算的肌酐清除率（ml/min）：（1）≥50，正常劑量10mg/24h。（2）20-49，10mg/48h。（3）10-19，10mg/72h。（4）10，10mg/7天。需進行血液透析10mg/7天。3、中度和重度肝損害對阿德福韋酯的藥代動力學影響不大，不需調整劑量。4、食物不影響阿德福韋的藥代動力學。

貯藏方法

密封，在2-20℃的乾燥處儲存。

有效期

24個月

鑑別

1、取本品細粉適量，加0.1mol/L鹽酸溶液製成每1ml中含阿德福韋酯20μg的溶液，濾過，濾液照紫外-可見分光光度法（通則0401）測定，在259nm的波長處有最大吸收。2、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

檢查

1、有關物質：臨用新制。取本品細粉適量（約相當於阿德福韋酯10mg），精密稱定，置10ml量瓶中，加稀釋液[0.025mol/L磷酸二氫鉀溶液-乙腈（82：18）]適量，振搖使阿德福韋酯溶解，用稀釋液稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用稀釋液稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。另取阿德福韋單酯對照品，精密稱定，加稀釋液溶解並定量稀釋製成每1ml中約含10μg的溶液，作為對照品溶液，照含量測定項下的色譜條件，精密量取供試品溶液、對照溶液與對照品溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液的色譜圖中如有與阿德福韋單酯保留時間相同的色譜峰，按外標法以峰面積計算，含阿德福韋單酯不得過阿德福韋酯標示量的2.5%；其他單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積（1.0%），其他雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積的2倍（2.0%）。2、溶出度：取本品，加沉降籃，照溶出度與釋放度測定法（通則0931第二法），以0.1mol/L鹽酸溶液500ml為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經30分鐘時，取溶液5ml，過，取續濾液作為供試品溶液；另取阿德福韋酯對照品適量，精密稱定，加0.1mol/L鹽酸溶液溶解並定量稀釋製成每1ml中約含20μg的溶液，必要時置冰浴中超聲使溶解，作為對照品溶液。分別取上述兩種溶液，照紫外-可見分光光度法（通則0401），在259nm波長處測定吸光度，計算每粒的溶出量。限度為標示量的80%，應符合規定。3、含量均勻度：以含量測定項下測得的每粒膠囊的含量計算，應符合規定（通則0941）。4、其他：應符合膠囊劑項下有關的各項規定（通則0103）。

含量測定

照高效液相色譜法（通則0512）試驗。1、色譜條件與系統適用性試驗：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，流動相A為0.025mol/L磷酸二氫鉀緩衝液，流動相B為乙腈，按下表進行梯度洗脫，檢測波長為260nm；取阿德福韋單酯和阿德福韋酯對照品，加稀釋液溶解並稀釋製成每1ml中分別約含阿德福韋單酯0.5μg和阿德福韋酯0.2mg的溶液，必要時在冰浴中超聲使溶解，作為系統適用性溶液，取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，阿德福韋酯峰與阿德福韋單酯峰的分離度應大於9。時間（分鐘）流動相A（%）流動相B（%）08218182189425811356518217920217920.582182、測定法：取本品10粒，分別將內容物傾入不同的50ml量瓶中，用稀釋液沖洗囊殼，洗液併入量瓶中，加稀釋液適量，振搖使阿德福韋酯溶解，用稀釋液稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液；另取阿德福韋酯對照品，精密稱定，加稀釋液溶解並定量稀釋製成每1ml中含0.2mg的溶液，必要時置冰浴中超聲使溶解，作為對照品溶液，精密量取供試品溶液和對照品溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算每粒的含量，計算10粒的平均含量，即得。3、本品含阿德福韋酯（C₂₀H₃₂H₅O₈P）應為標示量的90.0%-110.0%。