羅替高汀 - 西藥

罗替高汀，西药名。常用剂型有贴片剂等。为抗帕金森药。本品适用于早期特发性帕金森病症状及体征的单药治疗（不与左旋多巴联用），或与左旋多巴联合用于病程中的各个阶段，直至疾病晚期左旋多巴的疗效减退、不稳定或出现波动时（剂末现象或“开关”现象）。

成分

本品主要成份為羅替高汀。

性狀

羅替高汀貼片：本品為貼劑，包括背襯層、保護層和基質三部分。保護層為透明的薄膜，方形圓角，與基質和背襯層尺寸大小相同，被“S”形線分成兩部分；基質是白色或類白色不透明、無可見晶體的黏附物；背襯層的一面為米色至淺棕色，另一面完全被基質所覆蓋，方形圓角。

適應症

本品適用於早期特發性帕金森病症狀及體徵的單藥治療（不與左旋多巴聯用），或與左旋多巴聯合用於病程中的各個階段，直至疾病晚期左旋多巴的療效減退、不穩定或出現波動時（劑末現象或“開關”現象）。

規格

羅替高汀貼片：4.5mg/10cm2(釋藥量2mg/24h)；9mg/20cm2(釋藥量4mg/24h)；13.5mg/30cm2(釋藥量6mg/24h)；18mg/40cm2(釋藥量8mg/24h)。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。羅替高汀貼片：1、用法：本品一日一次，每日應在同一時間使用。將本品在面板上保留24小時，然後在面板的另一部位更換一張新的貼片。如果患者忘記在每日的用藥時間更換貼片或者貼片脫落，應在當天剩餘時間內應用一張新的貼片。2、用量：推薦劑量以釋藥量表示。（1）早期帕金森病患者的給藥劑量：起始劑量為2mg/24h，然後每週增加2mg/24h直至有效劑量，最大劑量可至8mg/24h。一些患者的有效劑量為4mg/24h。大多數患者的有效劑量為6mg/24h或8mg/24h，此劑量可在3或4周內達到。最大劑量為8mg/24h。（2）伴有波動現象的晚期帕金森病患者的給藥劑量：起始劑量為4mg/24h，然後每週增加2mg/24h直至有效劑量，最大劑量可至16mg/24h。一些患者的有效劑量為4mg/24h或6mg/24h。大多數患者的有效劑量為:8mg/24h，此劑量可在3至7周內達到。最大劑量可至16mg/24h。若給藥劑量高於8mg/24h，可應用多貼貼片以達到最終劑量，例如，可聯合應用6mg/24h和4mg/24h貼片，達到劑量10mg/24h。3、停藥：本品應逐漸停藥。日劑量每隔一天降低2mg/24h較為適宜，直至完全停藥（參見【注意事項】）。4、特殊人群：（1）肝功能損害：輕度至中度肝功能損害患者不需調整劑量。重度肝功能損害可能導致羅替高汀的清除率降低，應用時應謹慎。未在該患者人群中研究羅替高汀。如果肝損害惡化，可能需降低劑量。（2）腎功能損害：輕度至重度腎功能損害患者不需調整劑量，包括需透析的患者。急性腎功能衰竭時，羅替高汀水平可能會發生非預期蓄積（參見【藥代動力學】）。5、給藥方法：本品為透皮貼劑。本品應貼在腹部、大腿、臀部、側腹、肩部或上臂處潔淨、乾燥、完整健康的面板表面。避免14天內在同一部位重複應用。本品不得貼於發紅、受刺激或破損的面板（參見【注意事項】）。6、使用和處理：每貼貼片均獨立包裝，開啟包裝後應立即使用。先揭去一半保護層，將貼上面牢固黏貼於面板上。再翻折貼片，揭去另一半保護層。不得觸控貼片的貼上面。用手掌按壓貼片20至30秒，確保貼片貼上牢固。不得將貼片分成小片使用。

不良反應

1、安全性概述：根據安慰劑對照臨床試驗的彙總分析，1307名接受本品治療的患者和607名接受安慰劑治療的患者中，分別有72.5%和58.0%的患者報告了至少1例不良反應。治療開始時可能發生多巴胺能不良反應，如：噁心和嘔吐。繼續治療時，這些反應通常為輕度或中度，且呈一過性。接受本品治療的患者中，超過10%的患者出現噁心、嘔吐、給藥部位反應、嗜睡、頭暈和頭痛的不良反應。研究中，按照藥品說明書所述輪換給藥部位。830名使用本品的患者中，35.7%的患者出現給藥部位反應，大多數呈輕度或中度，且僅限於給藥部位。僅4.3%的接受本品治療的受試者因此終止治療。2、特定的不良反應描述：（1）睡眠突發和嗜睡羅替高汀能引起嗜睡（包括白天過度嗜睡）和睡眠突發。在個別病例中，“睡眠突發”發生於駕駛過程中，並導致機動車事故（參見【注意事項】）。（2）衝動控制障礙接受多巴胺受體激動劑（包括羅替高汀）治療的患者可能發生病理性賭博、性慾增加、性慾亢進、強迫性消費或購物、暴食症及強迫性進食（參見【注意事項】）。（3）特殊人群在日本開展的臨床研究中，羅替高汀用藥後觀測到CPK升高的不良事件。在雙盲研究（帕金森病及不寧腿綜合徵患者）中，其在日本受試者中的發生率為：羅替高汀組3.4%，安慰劑組1.9%。在所有雙盲研究和開放研究中觀測到的大部分CPK升高的不良事件都已緩解，且其嚴重程度為輕度。未在其他人群中定期監測CPK水平。（4）疑似不良反應的報告在本品獲得上市批准後，疑似不良反應的報告很重要。這可以持續監測本品的獲益/風險比。醫護專業人員需透過相應的報告系統，報告疑似不良反應。（5）中國受試者安全性概述本品在中國早期特發性帕金森病受試者中開展的一項多中心、隨機、雙盲、平行、安慰劑對照的臨床試驗中，共247名受試者隨機分組（124名受試者接受羅替高汀治療，123名受試者接受安慰劑治療）。共134名受試者（54.3%）報告了不良反應。其中，羅替高汀組和安慰劑組不良反應發生率相當，分別有57.3%和51.2%的受試者報告了至少1例不良反應。3、常見的不良反應如噁心、嘔吐、嗜睡、頭暈、紅斑、瘙癢，在羅替高汀組的報告率為5.6%至8.9%，在安慰劑組中的報告率為1.6%至5.7%。研究中，受試者報告的不良反應大多數呈輕度或中度，其在羅替高汀組和安慰劑組中的報告率分別為94.4%和95.2%。本品在中國晚期特發性帕金森病受試者中開展的一項多中心、隨機、雙盲、平行、安慰劑對照的臨床試驗中，共346名受試者隨機分組（174名受試者接受羅替高汀治療，172名受試者接受安慰劑治療）。共189名受試者（54.6%）報告了不良反應。其中，羅替高汀組較安慰劑組不良反應發生率略高，分別有59.2%和50.0%的受試者報告了至少1例不良反應。常見的不良反應如噁心、運動障礙、頭暈、瘙癢，在羅替高汀組的報告率為6.3%至10.9%，在安慰劑組中的報告率為1.2%至5.8%。研究中，受試者報告的不良反應大多數呈輕度或中度，其在羅替高汀組和安慰劑組中的報告率分別為94.2%和96.5%。

禁忌

對本品有效成份或任一輔料過敏者禁用。接受磁共振成像或心臟復律者禁用（參見【注意事項】）。

注意事項

如果帕金森病患者接受羅替高汀治療後的效果不佳，換用另一種多巴胺受體激動劑可能會獲得額外益處（參見【臨床試驗】）。1、磁共振成像和心臟復律：本品的背襯層含鋁。患者在接受磁共振成像（MRI）或心臟復律時需移除貼片，以免面板灼傷。2、直立性低血壓：已知多巴胺受體激動劑會削弱血壓的系統性調控，導致體位性/直立性低血壓。在羅替高汀治療中已觀察到此類現象，但其發生率與安慰劑治療組相似。由於直立性低血壓的總體風險與多巴胺能治療有關，建議監測血壓，特別是在治療開始時。3、暈厥：在羅替高汀的臨床試驗中，已觀察到暈厥事件，但其發生率與安慰劑治療組相似。因患有心血管疾病的患者已被排除在該項臨床試驗外，建議對嚴重心血管疾病患者，詢問其暈厥及先兆症狀。4、睡眠突發和嗜睡：羅替高汀可引起嗜睡和睡眠突發。已報告在日常活動中發生睡眠突發，有時不伴有任何預警訊號。處方醫師須連續評估患者的睏倦或瞌睡情況，因為只有直接詢問患者才會承認睏倦或瞌睡。應謹慎考慮是否需減量或停藥。5、衝動控制障礙：應定期監測患者是否發生衝動控制障礙。應告知患者及護理人員，多巴胺受體激動劑（包括羅替高汀）治療會引起衝動控制障礙的行為症狀，包括病理性賭博、性慾增加、性慾亢進、強迫性消費或購物、暴食症和強迫性進食。如出現此類症狀，應考慮降低劑量/逐漸終止治療。6、神經阻滯劑惡性綜合徵：突然中斷多巴胺能治療可引發神經阻滯劑惡性綜合徵的症狀。因此，建議逐漸降低治療劑量（參見【用法用量】）。7、異常思維與行為：已報告異常思維與行為，且表現形式多樣，包括偏執、妄想、幻覺、意識錯亂、精神病樣行為、定向障礙、攻擊行為、激動和譫妄。8、纖維化併發症：在某些接受麥角鹼類多巴胺能治療的患者中，有腹膜後纖維化、肺浸潤、胸腔積液、胸膜增厚、心包炎和心臟瓣膜病變的病例報告。停藥後，這些併發症可能緩解，但難以完全康復。這些不良反應雖被認為與化合物中的麥角靈結構相關，但非麥角鹼類多巴胺受體激動劑是否也會引起這些併發症仍屬未知。9、精神安定藥：接受多巴胺受體激動劑治療的患者，不得用精神安定藥進行止吐治療。（參見【藥物相互作用】）。10、眼科檢查：建議定期或發生視力異常時進行眼科檢查。11、熱源使用：外部熱源（過度光照、電熱毯及其他熱源，例如：桑拿浴、熱水浴）不得作用於貼片貼上部位。12、給藥部位反應：給藥部位可能出現面板反應，通常為輕度或中度。建議每日輪換給藥部位（例如：從右側到左側，從上身到下身）。避免14天內在同一部位重複應用。如果給藥部位反應持續數天或持久存在，或程度加重、面板反應擴散至給藥部位以外，應評估患者個體的風險/獲益比。如果患者使用本品出現皮疹或刺激，應避免陽光直射，直至面板痊癒，因為陽光照射可能導致膚色改變。如果觀察到與本品使用相關的全身性面板反應（例如：過敏性皮疹，包括紅斑疹、斑疹、丘疹或瘙癢），應停止使用本品。13、外周水腫：在帕金森病患者中開展的一項臨床研究顯示，在長達36個月的觀察期內，6個月的外周水腫發生率約為4%。14、亞硫酸鹽過敏：本品含有焦亞硫酸鈉，焦亞硫酸鈉是一種亞硫酸鹽，可引發一些易感人群發生過敏反應，包括過敏症狀和危及生命或不太嚴重的哮喘發作。15、多巴胺能不良反應：與左旋多巴聯用的帕金森病患者，一些多巴胺能不良反應（例如：幻覺、運動障礙和外周水腫）的發生率升高。在處方羅替高汀時，應考慮該情況。16、對駕駛和操作機械能力的影響：羅替高汀可能對駕駛和操作機械的能力產生較大影響。對於正在接受羅替高汀治療且出現睏倦和/或睡眠突發的患者，務必告知其在此類反覆發作和睏倦症狀消退（另參見【藥物相互作用】）之前，不得駕駛或參與一些由於警覺性降低可能造成其本人或他人面臨嚴重損害或死亡風險的活動（例如：操作機械）。17、處置的特別注意事項：本品在使用後仍含有活性成份。移除後，用過的貼片應對摺，貼上面向內，使基質不外露，置於原包裝袋內，然後丟棄到兒童不可觸及處。任何使用過或未使用過的貼片應按照當地要求進行處置或退回藥房。18、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）具有生育能力的婦女，女性避孕：具有生育能力的婦女在接受羅替高汀治療期間應採取有效的避孕措施，防止懷孕。（2）妊娠期：尚無孕婦使用羅替高汀的充分資料。動物研究未提示本品對大鼠或家兔的致畸作用。但在母體毒性劑量水平，在大鼠和小鼠中觀察到胚胎毒性（參閱【藥理毒理】臨床前安全性資料）。對人類的潛在風險未知。孕婦不得使用羅替高汀。（3）哺乳期：羅替高汀會降低人催乳素的分泌，從而可能抑制泌乳。大鼠研究顯示，羅替高汀和/或其代謝產物能分泌到乳汁中。由於缺乏人類資料，哺乳期應停止使用本品。（4）生育力：有關生育力研究的資訊，參見【藥理毒理】臨床前安全性資料。19、兒童用藥：羅替高汀在兒童和青少年人群中的安全性和有效性尚未確立，尚無本品在帕金森病兒科人群中的相關資料。20、老年用藥：在帕金森病臨床研究中，約50%的羅替高汀治療患者年齡在65歲及以上，約11%的患者年齡在75歲及以上。這些患者與年輕患者相比，安全性和有效性總體上都沒有差異，報告的其他臨床經驗中也未發現老年患者和年輕患者之間的差異，但是不能排除一些老年人對藥物的敏感性增強。使用相同劑量的羅替高汀時，65-80歲患者的血漿羅替高汀水平與年輕患者相比總體上沒有差異。21、藥物過量：（1）症狀：最可能出現與多巴胺受體激動劑藥效學特徵相關的不良反應，包括噁心、嘔吐、低血壓、不自主運動、幻覺、意識錯亂、驚厥和其他中樞多巴胺能刺激體徵。（2）處理：多巴胺受體激動劑過量，尚無已知的解救藥物。如疑似藥物過量，應立即移除貼片。移除貼片後，活性物質吸收停止，羅替高汀的血藥濃度迅速下降。需對患者密切監測，包括心率、心律和血壓。藥物過量的治療可能需採用全身性支援措施，以維持生命體徵。透析可能無效，因為透析並不能清除羅替高汀。如需停用羅替高汀，應逐漸停藥，避免發生神經阻滯劑惡性綜合徵。

藥物相互作用

1、羅替高汀是一種多巴胺受體激動劑。多巴胺拮抗劑，例如：精神安定藥（如吩噻嗪類、丁醯苯類、硫雜蒽類）或甲氧氯普胺可能會降低本品療效，應避免聯合用藥。對於正在使用鎮靜劑或其他中樞神經系統抑制劑（例如：苯二氮卓類、抗精神病藥、抗抑鬱藥）或飲酒的患者，聯合使用羅替高汀可能發生疊加效應，建議謹慎使用。2、左旋多巴和卡比多巴與羅替高汀聯合用藥，對羅替高汀的藥代動力學無影響，且羅替高汀對左旋多巴和卡比多巴的藥代動力學無影響。3、多潘立酮與羅替高汀聯合用藥，對羅替高汀的藥代動力學無影響。4、在健康志願者中，奧美拉唑（CYP2C19抑制劑）以日劑量40mg與羅替高汀聯合用藥，對羅替高汀的藥代動力學和代謝無影響。5、與其他多巴胺受體激動劑一樣，本品可能加重左旋多巴的多巴胺能不良反應，並可能引發和/或加重已知運動障礙。6、與羅替高汀（3mg/24h）聯合用藥，不影響口服避孕藥（炔雌醇0.03mg，左炔諾孕酮0.15mg）的藥效學和藥代動力學。與其他型別的激素類避孕藥的相互作用尚未深入研究。

藥理作用

羅替高汀是一種非麥角鹼多巴胺激動劑。羅替高汀治療帕金森病的確切作用機制尚不明確，但認為與啟用大腦尾狀殼核的多巴胺受體有關。

毒理作用

1、遺傳毒性：羅替高汀Ames試驗、小鼠體內骨髓微核試驗結果為陰性，小鼠淋巴瘤細胞tk基因突變試驗結果為陽性。2、生殖毒性：雌性大鼠於交配前、交配期直至妊娠第7天皮下注射羅替高汀（1.5、5、15mg/kg/天），所有劑量組均未見胚胎著床，最低劑量為人最大推薦劑量（MRHD）8mg/24h的2倍（根據mg/m²計算）。雄性大鼠於交配前70天直至交配期間給藥，未見對生育力的影響，但最高劑量時附睪精子活力降低，無反應劑量（5mg/kg/天）為MRHD的6倍（根據mg/m²計算）。雌性大鼠皮下注射羅替高汀，交配前2周至交配前4天劑量分別為10、30、90mg/kg/天，交配前3天至妊娠第7天所有試驗組均給藥6mg/kg/天（根據mg/m²計算約為MRHD的4倍），可見著床率明顯降低（低劑量）或完全無著床（中劑量和高劑量）。羅替高汀對齧齒類動物著床的影響被認為與其降低催乳素水平相關。在人體中，絨毛膜促性腺激素而非催乳素對著床起關鍵作用。妊娠小鼠在器官形成期（妊娠第6-15天）皮下注射羅替高汀（10、30、90mg/kg/天），高、中劑量導致骨骼骨化延遲發生率升高和胎仔體重降低，高劑量導致胚胎-胎仔死亡率升高，無反應劑量為MRHD的約6倍（根據mg/m²計算）。妊娠大鼠在器官形成期（妊娠第6-17天）皮下注射羅替高汀（0.5、1.5、5mg/kg/天），所有劑量均導致胚胎-胎仔死亡率升高，最低劑量低於MRHD（根據mg/m²計算），對大鼠的這種影響被認為與羅替高汀降低催乳素水平有關。妊娠兔在器官形成期（妊娠第7-19天）皮下注射羅替高汀（5、10、30mg/kg/天），高、中劑量導致胚胎-胎仔死亡率升高，無反應劑量為MRHD的12倍（根據mg/m²計算）。大鼠在妊娠和哺乳期（妊娠第6天直至產後第21天）皮下注射羅替高汀（0.1、0.3、1mg/kg/天），最高劑量組的子代出現哺乳期的生長髮育損害和長期神經行為異常；這些子代交配，對下一代的生長和存活也產生不良影響；無反應劑量（0.3mg/kg/天）低於MRHD（根據mg/m²計算）。3、致癌性：羅替高汀在小鼠和大鼠中開展了2年致癌性試驗，小鼠給藥劑量為3、10、30mg/kg，大鼠給藥劑量為0.3、1、3mg/kg，均為每48小時皮下注射給藥一次。在小鼠中，劑量達MRHD的9倍時未見腫瘤發生率升高。在大鼠中，所有劑量均導致睪丸間質細胞瘤和子宮腫瘤（腺癌、鱗狀細胞癌）發生率升高。引發大鼠產生這些腫瘤的內分泌機制被認為與人類無關。因此，當暴露量達MRHD所產生血漿暴露量（AUC）的4-6倍時，未見引發相關腫瘤。4、其他：在一項白化大鼠6個月毒理學試驗中，羅替高汀最高劑量[血漿暴露量（AUC）至少為MRHD的15倍]組可見視網膜變性。在白化大鼠（白化大鼠血漿AUC達到MRHD的4-6倍）或白化小鼠2年致癌性試驗中，或猴1年試驗中，未見視網膜變性。該影響對人類的潛在意義尚未確定，但因可能涉及脊椎動物中普遍存在的機制破壞（即視網膜脫落），故不可忽略。

藥代動力學

1、吸收：給藥後，羅替高汀持續釋放，並經面板吸收。貼片應用1至2天后達到穩態濃度；一日一次，貼片在面板上保留24小時，可維持血藥濃度於穩定水平。在1mg/24h至24mg/24h劑量範圍內，羅替高汀的血藥濃度與劑量成正比。本品約45%的活性成份在24小時內釋放至面板。經皮給藥後的絕對生物利用度約為37%。輪換貼片的應用部位可導致血藥濃度每日之間的差異。羅替高汀的生物利用度差異在2%（上臂與側腹）至46%（肩部與大腿）之間。但未顯示對臨床結果產生任何相關影響。2、分佈：羅替高汀與血漿蛋白的體外結合率約為92%。在人體內的表觀分佈容積約為84l/kg。3、代謝：羅替高汀的代謝較充分。羅替高汀經N-去烷基化作用以及直接和間接結合代謝。體外研究結果表明，不同的CYP亞型能催化羅替高汀的N-去烷基化作用。主要代謝產物為硫酸鹽和葡萄糖苷酸結合物，以及N-去烷基化代謝產物，這些代謝產物均無生物活性。代謝產物的資料尚不完善。4、消除：約71%的羅替高汀劑量經尿液排洩，少部分（約23%）經糞便排洩。經皮給藥後，羅替高汀的清除率約為10l/min，總體消除半衰期為5至7小時。藥代動力學特性顯示雙相消除，初始半衰期約為2至3小時。本品經皮給藥，預期無食物和胃腸系統情況的影響。5、特殊患者人群：本品治療的起始劑量較低，並根據臨床耐受性逐漸調整劑量，以獲取最佳療效，因此無需根據性別、體重和年齡調整劑量。肝功能和腎功能損害:在中度肝功能損害或輕度至重度腎功能損害受試者中，羅替高汀的血藥濃度未觀察到相關升高。尚無在重度肝損害患者中的深入研究資料。羅替高汀結合物及其去烷基化代謝產物的血藥濃度隨著腎功能損害程度的加重而升高。但這些代謝產物未產生臨床效應。6、中國人群藥代動力學資料：（1）健康受試者一項試驗研究了中國健康受試者接受羅替高汀透皮貼片2mg/24h單次及多次給藥和4mg/24h多次給藥的藥代動力學。經過短暫的遲滯時間（1-4小時）後，羅替高汀的血藥濃度逐漸升高，達到穩態血藥濃度的時間分別為16小時（單次給藥）和8小時（多次給藥）。移除貼片後，藥物吸收停止，血藥濃度降低，半衰期在白種人及其他種族中觀測結果相當。24小時內經皮吸收的活性成份百分比與白種人及其他種族中觀測結果相當。本品連續給藥1-2天后達穩態濃度，且給藥過程中羅替高汀的血藥濃度保持穩定。2mg/24h和4mg/24h給藥時，穩態時的血藥峰濃度（Cmax）、血藥谷濃度（Cmin）和藥時曲線下面積（AUC）與劑量呈比例增加。多次給藥未觀察到藥物蓄積。總之，中國人群藥代動力學特徵與白種人及其他種族中觀測結果一致，無顯著的種族差異。（2）患者人群一項試驗研究了中國晚期特發性帕金森病患者接受羅替高汀透皮貼片（給藥劑量4mg/24h至16mg/24h）的藥代動力學。維持期結束時，共收集212份血漿樣品用於血藥谷濃度的測定，羅替高汀的血藥濃度與劑量呈比例增加，且在維持期保持穩定。中國患者人群藥代動力學特徵與白種人及中國健康受試者觀測結果一致。

貯藏方法

30℃以下儲存。

有效期

30個月