硝酸異山梨酯 - 西藥

硝酸异山梨酯，西药名。为血管扩张药。用于冠心病的长期治疗，心绞痛的预防，心肌梗死后持续心绞痛的治疗；与洋地黄和/或利尿剂联合应用，治疗慢性充血性心力衰竭，肺动脉高压的治疗。

成分

本品主要成分為硝酸異山梨酯。

性狀

本品為白色片。

適應症

本品用於冠心病的長期治療，心絞痛的預防，心肌梗死後持續心絞痛的治療；與洋地黃和/或利尿劑聯合應用，治療慢性充血性心力衰竭，肺動脈高壓的治療。

規格

5mg。

用法用量

1、口服：預防心絞痛，一次5-10mg（1-2片），一日2-3次。一日總量10-30mg（2-6片）由於個體反應不同，需個體化調整劑量。 2、舌下給藥：一次5mg（1片）緩解症狀。

臨床應用及指南

1、羅豔麗透過進行瑞舒伐他汀聯合單硝酸異山梨酯緩釋片治療冠心病心絞痛的療效觀察，得出結論瑞舒伐他汀聯合單硝酸異山梨酯緩釋片治療冠心病心絞痛能改善症狀，療效顯著，安全性高。（北方藥學，2019，16(04):123-124.） 2、林進師、李安妮透過進行復方丹參滴丸和硝酸異山梨酯片緩解冠心病急性發作心絞痛的臨床療效比較研究，得出結論為該病患者行CDDP治療的效果優於硝酸異山梨酯片，可明顯改善患者的臨床症狀與心電圖異常情況，且不良反應較少，具有較佳的應用價值。（心血管病防治知識(學術版)，2019(04):31-33.） 3、顧文欣透過進行硝酸異山梨酯聯合環磷腺苷葡胺治療老年心絞痛的分析，得出結論硝酸異山梨酯聯合環磷腺苷葡胺治療老年心絞痛效果確切，對患者心率和血壓無不良影響，可縮短住院時間，降低再入院率，改善患者預後，值得推廣。（中國醫藥指南，2019，17(05):92-93.）

不良反應

用藥初期可能會出現硝酸酯引起的血管擴張性頭痛，還能出現面部潮紅、眩暈、直立性低血壓和反射性心動過速。偶見血壓明顯低、心動過緩和心絞痛加重，罕見虛脫及暈厥。

禁忌

急性迴圈衰竭（休克、迴圈性虛脫），嚴重低血壓（收縮壓90mmHg），急性心肌梗死伴低充盈壓（除非在有持續血流動力學監測的件下），肥厚梗阻型心肌病，縮窄性心包炎或心包填塞，嚴重貧血，青光眼，顱內壓增高；原發性肺動脈高壓，對硝基化合物過敏者。

注意事項

1、低充盈壓的急性心肌梗死、主動脈或二尖瓣狹窄、體位性低血壓、顱內壓增高者慎用。不應突然停止用藥，以避免反跳現象。 2、孕婦及哺乳期婦女用藥：動物實驗中未觀察到對胎盤的毒性效應，除非確有必要方可用於孕婦，不清楚ISDN是否經乳汁排泌，故哺乳期婦女慎用。 3、兒童用藥：兒童用藥的安全性及效果均不確定。 4、老年用藥：未進行該項實驗且無可靠參考文獻。 5、藥物過量：與血管過度擴張有關的反應有顱內壓增高、眩暈、心悸、視力模糊、噁心、嘔吐、暈厥、呼吸困難、出汗伴面板潮紅或溼冷、傳導阻滯與心動過緩、癱瘓、昏迷、癲癇發作或死亡，無特異的拮抗劑可對抗ISDN的血管擴張作用，用腎上腺素和其他動脈收縮劑可能弊大於利，處理方法包括抬高患者的下肢以促進靜脈迴流以及靜脈補液。也可能發生高鐵血紅蛋白血癥，治療方法是靜注亞甲藍1-2mg/kg。

藥物相互作用

與其他血管擴張劑、鈣拮抗劑，B受體阻滯劑、降壓藥、三環抗抑鬱藥及酒精合用，可增強本類藥物的降血壓效應。可加強二氫麥角鹼的升壓作用。同時使用類固醇類抗炎藥可降低本藥的藥效。

藥理作用

硝酸異山梨酯（ISDN）主要藥理作用是鬆弛血管平滑肌。ISDN在體內代謝生成單硝酸異山梨酯（ISMN），後者釋放一氧化氮（NO），NO與內皮舒張因子相同，啟用鳥苷酸活化酶，使平滑肌細胞內的環鳥苷酸（cGMP）增多，從而鬆弛血管平滑肌，使外周動脈和靜脈擴張，對靜脈的擴張作用更強，靜脈擴張使血液瀦留在外周，迴心血量減少，左室舒張末壓和肺毛細血管楔嵌壓（前負荷）減低。動脈擴張使外周血管阻力、收縮期動脈壓和平均動脈壓（後負荷）減低。冠狀動脈擴張，使冠脈灌注量增加。總的效應是使心肌耗氧量減少，供氧量增多，心絞痛得以緩解。

毒理作用

動物實驗未觀察到致癌和致突變現象。

藥代動力學

ISDN口服吸收完全，平均生物利用度（F）約25%，口服30%，舌下40%-60%，肝臟首過效應明顯。血清濃度達峰時間在服藥後1小時，一次用藥作用持續2-4小時。吸收後的分佈容積為2-4L/kg，清除率為2-4L/min，半衰期約1小時，脫硝基後生成2-單硝酸酯（15%-25%）和5-單硝酸酯（78%-85%），兩者均有生物活性.5-單硝酸酯的活性更強，半衰期為5小時，在血清中脫硝後形成異山梨醇（大約37%）和右旋山梨醇（大約7%），由尿中排出，此外25%以葡萄糖醛酸形式排出，2%以原形排出，糞便中排出<1%。5-單硝酸酯的代謝產物均無擴血管作用。

貯藏方法

密封儲存。

有效期

24個月

鑑別

1、取本品約10mg，置試管中，加水1ml與硫酸2ml，混勻，溶解後放冷，沿管壁緩緩加硫酸亞鐵試液3ml，使成兩液層，接介面顯棕色。 2、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。 3、本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集473圖）一致。

檢查

1、硝酸鹽：取本品0.25g，加水5ml，振搖5分鐘，濾過，濾液置試管中加硫酸5ml，混勻，放冷，沿管壁緩緩加硫酸亞鐵試液5ml，使成兩液層，接介面不得立即顯棕色。 2、有關物質：取本品，加流動相超聲使溶解並定量稀釋製成每1ml中約含1mg的溶液，作為供試品溶液；另精密稱取2-單硝酸異山梨酯對照品和單硝酸異山梨酯對照品，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中各約含0.5mg的混合溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中，再精密加入供試品溶液1ml，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液，照高效液相色譜法（附錄VD）試驗。用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以甲醇水（25：75）為流動相；檢測波長為210nm。取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使硝酸異山梨酯峰的峰高約為滿量程的20%，2-單硝酸異山梨酯峰與單硝酸異山梨酯峰的分離度應大於2.0，再精密量取供試品溶液和對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的1.1倍，供試品溶液的色譜圖中如有與2-單硝酸異山梨酯蜂與單硝酸異山梨酯峰保留時間一致的色譜峰，按外標法以峰面積計算，均不得過0.5%，其他單個雜質峰的蜂面積不得大於對照溶液中硝酸異山梨酯峰面積的0.5倍（0.5%），雜質總量不得過1.0%。 3、乾燥失重：取本品，置矽膠乾燥器中，乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%。

含量測定

照高效液相色譜法（附錄VD）測定。 1、色譜條件與系統適用性試驗：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以甲醇水（54：46）為流動相；檢測波長為230nm。理論板數按硝酸異山梨酯峰計算不低於5000，硝酸異山梨酯峰與相鄰雜質峰的分離度應符合要求。 2、測定法：取本品約25mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加甲醇適量使溶解，用流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置25ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取硝酸異山梨酯對照品，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。 3、本品為1，4：3，6-二脫水-D-山梨醇二硝酸酯。按乾燥品計算，含C₆H₈N₂O₈應為97.0%-102.0%。