拉替拉韋鉀片 - 西藥

拉替拉韦钾片，西药名。本品适用于与其他抗反转录病毒药物联合使用，用于治疗人免疫缺陷病毒（HIV-1）。

成分

本品主要成分為拉替拉韋鉀。

性狀

本品為灰色薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色。

適應症

1、本品適用於與其他抗反轉錄病毒藥物聯合使用，用於治療人免疫缺陷病毒（HIV-1）。2、本品適應症的確立是基於對三個臨床對照研究48周時的血漿HIV-1RNA水平進行的分析。這些研究中的兩個是在接受過三種抗反轉錄病毒抑制劑治療（非核苷類反轉錄酶抑制劑、核苷類反轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑）並有疾病臨床進展的成年患者中進行的。另一個是在既往未治療的患者中進行的。3、本品與其他活性藥物聯合使用時產生治療應答的可能性更大。4、在兒童患者中尚無本品的安全性和有效性資料。

規格

每片含拉替拉韋鉀434.4mg，相當於拉替拉韋400mg（遊離酚）。

用法用量

1、成人：用於治療HIV-1感染者時，口服本品400mg，每日兩次，餐前或餐後服用均可。本品應與其他抗反轉錄病毒藥物聯合使用。2、兒童：如果體重大於25kg，口服本品400mg，每日兩次。如果不能吞嚥片劑，可以考慮本品的咀嚼片劑型。因為本品不同劑型之間生物不等效，不能用本品咀嚼片或幹混懸劑替代400片劑。需參見咀嚼片和幹混懸劑說明書。

臨床應用及指南

梁津，阮克琛等透過拉替拉韋鉀片治療艾滋病的臨床療效觀察，得出結論拉替拉韋鉀片治療艾滋病免疫學和病毒學療效顯著，臨床應用價值高。（右江醫學,2017,45(03):334-336.）

不良反應

1、成人：（1）曾接受過治療的患者出現的不良事件：對於曾接受過治療的患者，本品的安全性評價是基於來自隨機臨床試驗中安全性資料的彙總分析，臨床試驗P018和P019報告了462名患者服用本品推薦劑量400mg，每日兩次合併最佳化背景療法（OBT）治療，與對照組237名接受安慰劑合併OBT聯合治療的患者進行比較。在雙盲治療期內，服用本品400mg，每日二次組的總隨訪期為1051病人年，而服用安慰劑組為322病人年。（2）在臨床試驗P018和P019的彙總顯示：服用本品400mg，每日兩次+OBT組患者（平均隨訪118.7周）和服用安慰劑+OBT對照組（平均隨訪71.0周）患者，不考慮不良事件嚴重程度或因果關係，最常出現的（任一組中＞10%）的不良事件及其發生率分別為：腹瀉26.6%和24.9%、噁心13.6%和16.0%、頭痛12.1%和13.5%、疲勞12.1%和5.9%、上呼吸道感染15.8%和10.1%、支氣管炎12.1%和6.8%、發熱97%和13.9%、嘔吐8.9%和11.0%。。該彙總分析顯示，本品+OBT治療組因不良事件中止治療的患者比例為4.5%，安慰劑+OBT組為5.5%。（3）與藥物相關的不良事件：本品+OBT治療組曾接受過治療的的患者（n=462），按照系統器官分類，發生率不到2%的與藥物相關的中至重度臨床不良事件如下：［常見（＞1/100，＜1/10），罕見（＞1/1000，＜1/100）］：①心臟疾病罕見：室性早搏。②聽覺和迷路障礙罕見：眩暈。③眼部疾病罕見：視覺障礙。④胃腸道疾病常見：腹痛、噁心。罕見：腹脹、上腹痛、便秘、胃腸道疼痛、腹部不適、消化不良、胃腸脹氣、胃炎、胃食管返流病，口乾燥、噯氣。⑤全身性不適和給藥部位異常常見：衰弱、疲乏。罕見：發熱、寒戰、面部浮腫，外周性水腫。⑥肝膽疾病罕見：肝炎。⑦免疫系統疾病罕見：藥物過敏。⑧感染和寄生蟲感染罕見：胃腸炎、單純皰疹，生殖器皰疹。⑨系統檢查結果異常罕見：體重減輕、體重增加。⑩代謝和營養障礙罕見：糖尿病、脂代謝紊亂、食慾增加、食慾減退。⑪肌肉骨骼與結締組織疾病罕見：肌肉痛、肢體痛、背痛、肌肉痙攣、骨骼肌疼痛、肌炎、多關節炎、骨質疏鬆症。⑫神經系統疾病罕見：頭暈、外周神經疾病、感覺異常、嗜睡、緊張性頭痛、震顫。⑬精神疾病罕見：抑鬱、失眠、焦慮。⑭腎臟和泌尿系統疾病罕見：腎炎、間質腎炎、腎石病、夜尿症。⑮生殖系統和乳腺疾病罕見：男子女性型乳房。⑯呼吸、胸腔和縱隔疾病罕見：鼻衄。⑰面板和皮下組織疾病罕見：皮疹、多汗症、痤瘡性皮炎、紅斑、脂肪萎縮、皮下脂肪萎縮、脂肪肥大、盜汗、斑疹、斑丘疹、瘙癢疹。⑱嚴重事件：臨床試驗報告了下列藥物相關的臨床嚴重不良事件：胃炎、肝炎、腎衰、生殖器皰疹、意外用藥過量。其它不良反應詳見說明書。2、兒童的不良反應（1）2-18歲：IMPAACTP1066中研究了本品聯合其它抗逆轉錄病毒藥物治療126名接受過抗逆轉錄病毒治疔的2-18歲兒童和青少年。126名患者中有96名接受了推薦劑量的本品。這96名兒童和青少年第24周的藥物相關不良反應發生率、種類和嚴重程度與成人相當。1名患者發生了藥物相關的臨床不良反應，包括3級精神運動功能活動過度、行為異常和失眠。1名患者發生了藥物相關的2級過敏性皮疹。1名患者發生了藥物相關的嚴重實驗室異常，4級AST和3級ALT。（2）4周-2歲：IMPAACTP1066研究中，在26例人免疫缺陷病毒感染的4周-2歲嬰幼兒人群中研究了艾生特與其它抗逆轉錄病毒藥物聯合應用。在這26個嬰幼兒中，截止第48周時的藥物相關不良反應發生率、型別和嚴重程度與成年患者中觀察到的相似。1個患者發生嚴重的3級藥物相關變態反應性皮疹，導致治療中止。

禁忌

本品禁用於對本品任何成份過敏的患者。

注意事項

1、嚴重面板和過敏反應：在本品與其他藥物（與這些不良反應有關）伴隨使用的病人中報告了重度、潛在威脅生命和致死性面板反應，包括Stevens-Johnson綜合徵和中毒性表皮壞死溶解。也報告了以皮疹和全身性症狀為特徵的過敏反應以及少數器官功能障礙，包括肝衰竭。一旦發生嚴重面板反應或過敏反應體徵或症狀（包括但不限於嚴重皮疹或伴隨發熱的皮疹、全身不適、疲勞、肌肉或關節痛、起皰、口腔損傷、結膜炎、面部水腫、肝炎、嗜酸粒細胞增多和血管神經性水腫），應立即停用本品和其他可疑藥物。應監測患者的臨床狀態，包括肝轉氨酶，並進行適當的治療。在發生嚴重皮疹後如延遲停用本品或其他可疑藥物可能導致威脅生命的反應。2、藥物相互作用：（1）同時服用拉替拉韋和鋁鎂抗酸劑會導致拉替拉韋的血藥水平降低。不推薦同時服用拉替拉韋與鋁和/或鎂抗酸劑（見藥物相互作用）。（2）本品與尿苷二磷酸葡糖苷酸轉移酶（μgT）1A1的強誘導劑（例如：利福平）合用時，由於這些藥物會降低拉替拉韋的血漿濃度，需注意。（見藥物相互作用）3、免疫重建綜合徵：在治療初期，抗反轉錄病毒治療療效較好的患者可能對潛伏的或殘餘的機會性感染產生炎症反應（如非結核分枝桿菌、鉅細胞病毒、卡氏肺孢子蟲肺炎、結核，或帶狀皰疹水痘病毒的再啟用），這可能需要開展進一步的評價和治療。報告顯示自身免疫疾病（例如甲狀腺機能亢進）也發生在免疫重建中，然而，報告的發病時間更多變，這些事件能夠在治療開始後數個月發生。4、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）在家兔（劑量達1000mg/kg/天）和大鼠（劑量達600mg/kg/天）中開展了發育毒性試驗。這些試驗採用的最大劑量在這些動物中所產生的全身暴露量大約是人臨床推薦劑量暴露量的3到4倍。在家兔中沒有發現任何與治療相關的體表、內臟或骨骼變化。以600mg/kg/天的劑量給藥時，大鼠贅生肋骨的發生率高於對照組且與治療相關（暴露量為人體推薦劑量暴露量的4.4倍）。在家兔和大鼠中均未發現任何與治療相關的對胚胎/胎兒生存率或胎兒體重的影響。（2）大鼠以600mg/kg/天的母體劑量給藥，用藥後1小時和24小時，胎鼠的平均血藥濃度大約分別比母體血藥濃度高1.5至2.5倍。家兔以1000mg/kg/天的母體劑量給藥，用藥後1小時和24小時，胎鼠的平均血藥濃度大約都為母體平均血藥濃度的2%。毒代動力學試驗證實在這兩種動物中均存在藥物經胎盤轉運。（3）尚未在妊娠期婦女中開展充分且嚴格控制的試驗；因此尚不清楚本品用於妊娠期婦女的安全性。與其他抗反轉錄病毒藥物一樣，本品不推薦用於妊娠期婦女。（4）目前尚不清楚人乳中是否分泌有拉替拉韋。但已證實哺乳期大鼠的乳汁中分泌有拉替拉韋。大鼠以600mg/kg/天的母體劑量給藥時，藥物在乳汁中的平均濃度大約為母體血藥濃度的3倍。建議服用本品的患者不要哺乳。此外，建議感染了HIV的母親不要進行母乳餵養，以避免嬰兒產後感染HIV的風險。5、兒童用藥：觀察到的安全性特徵與成人中觀察到的相似。4周及以上兒童劑量建議見用法用量。小於4周的嬰兒本品安全性和藥量尚未明確。6、老年用藥：本品臨床試驗尚未納入足夠樣本量的65歲及65歲以上的老年患者，因此目前還不能確定老年患者對本品的反應是否與青年患者不同。其他已報告的臨床使用經驗尚未發現老年患者與青年患者之間的有效性差異。通常對於老年患者應慎重選擇劑量，因為在老年患者中肝、腎、心功能下降及合併症或其他藥物治療的出現頻率會更高。7、藥物過量：（1）目前尚無有關如何處理本品用藥過量的具體資訊。在I期試驗中，本品單次給藥的劑量高達1600mg，多次給藥的劑量高達800mg每日二次，均未發現任何毒性證據。在II期/III期試驗中，本品的劑量偶然達到每日1800mg時，也未發現任何毒性證據。基於現有資料，拉替拉韋單藥治療劑量達800mg每日二次和與其他藥物聯用使其暴露量增加50%至70%時（如泰諾福韋和阿扎那韋），耐受性均良好。拉替拉韋的治療範圍廣；因此，因用藥過量導致毒性的可能性不大。（2）一旦出現用藥過量，應採取標準的支援性措施，如清除消化道內尚未吸收的藥物，同時進行臨床監測（包括心電圖檢查），必要時予以支援性治療。目前尚不清楚本品的可透析程度。

藥物相互作用

1、與UgTIA1強誘導劑，如利福平（許多藥物代謝酶的誘導劑）聯用時，本品的血藥濃度會下降。當本品和利福平或其他UgTIA1強誘導劑合用時需謹慎（見注意事項）。尚不知藥物代謝酶的其他強誘導劑，例如苯妥英和苯巴比妥對UgTIA1的影響。而本品的推薦劑量可與其他誘導作用較弱的藥物（如依非韋倫、奈韋拉平）、利福布汀、皮質類固醇激素、連翹、吡格列酮）聯用。2、與已知的UgTIA1強抑制劑（如阿扎那韋）聯用時，本品的血藥濃度會上升。但上升幅度不大，且臨床試驗顯示與上述抑制劑的聯合治療耐受性良好，故無需調整劑量。3、拉替拉韋並非細胞色素P450（CYP）酶的底物，在體外不會對CYPIA2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A產生任何抑制作用（ICso＞100μM）。此外，體外拉替拉韋也不會誘導CYP3A4。與咪達唑侖的藥物間相互作用試驗顯示，拉替拉韋對CYP3A4的敏感底物咪達唑侖不會產生任何有意義的藥代動力學影響，這證實了拉替拉韋不太可能會影響體內經CYP3A4代謝的藥物的藥代動力學特徵。4、同樣，拉替拉韋並非所測試的UDP-葡萄糖醛酸轉移酶（UgTs）UgT1A1、UgT287的抑制劑（IC₅₀＞50μM），拉替拉韋也不會抑制由P-糖蛋白介導的轉運過程。基於上述資料，本品可能不會影響作為上述酶類或P-糖蛋白底物的藥物（如蛋白酶抑制劑、NNRTIs、美沙酮、阿片類鎮痛藥、他汀類藥物、唑類抗真菌藥物、質子泵抑制劑和抗勃起功能障礙藥物）的藥代動力學特徵。5、基於體內、體外試驗，拉替拉韋主要經μgTIA1介導的葡萄糖醛酸化途徑代謝清除。6、基於在高pH值時本品會增加溶解度，與已知的增加胃pH值的藥物（如奧美拉唑）合用時，本品的血漿濃度可能會增加。在方案018和019研究中觀察到，同時服用本品和質子泵抑制劑或H2阻滯劑的病人，相對於沒有同時服用質子泵抑制劑或H₂阻滯劑的病人的安全性情況是相似的。基於這些資料，質子泵抑制劑和H₂阻滯劑與本品合用不需要調整劑量。7、拉替拉韋對其他藥物藥代動力學的影響：在藥物間相互作用試驗中，拉替拉韋對下列藥物的藥代動力學沒有產生任何有臨床意義的影響：激素類避孕藥、泰諾福韋咪達唑侖和拉米夫定。利福平這種藥物代謝酶的強誘導劑可降低拉替拉韋的谷濃度。藥物間的相互作用詳見說明書。

藥理作用

拉替拉韋可抑制HIV整合酶的催化活性，這是一種病毒複製所必需的HIV-編碼酶，抑制整合酶可防止感染早期HIV基因組共價插入或整合到宿主細胞基因組上。整合失敗的HIV基因組無法引導生成新的感染性病毒顆粒，因此抑制整合可預防病毒感染的傳播。拉替拉韋對包括DNA聚合酶α、β和γ在內的人體磷酸轉移酶無明顯抑制作用。

毒理作用

1、急性毒性：在犬中進行的3天靜脈給藥劑量遞增試驗中，大劑量下導致了犬死亡；死亡原因認為是藥物劑型中鉀鹽過量導致心律失常。小劑量下僅觀察發現體徵的輕度變化。在犬中進行的7天靜脈給藥試驗中，以100mg/kg/天的劑量給藥時（暴露量約為人臨床推薦劑量暴露量的23倍），與治療相關的不良反應僅表現在體徵上，包括體重下降；血清尿素氮稍有增加；丙氨酸氨基轉移酶活性、鹼性磷酸酶活性和膽固醇水平上升；腎小管略有擴張。2、長期毒性：在大鼠（為期6個月）和犬（為期1年）中開展了長期重複給藥毒性試驗。犬以360mg/kg/天的劑量給藥時（暴露量約為人臨床推薦劑量暴露量的9倍），沒有觀察到任何不良反應。大鼠以600mg/kg/天的劑量給藥時（暴露量約為人臨床推薦劑量暴露量的4.4倍），在出現藥物不耐受的體徵之後出現大鼠死亡，以120mg/kg/天的劑量給藥時（暴露量約為人臨床推薦劑量暴露量的1.6倍）沒有大鼠死亡。大鼠以120mg/kg/天的劑量給藥時出現了鼻腔炎症和胃粘膜變性，提示藥物的刺激性。3、遺傳毒性：所有評價致突變和致畸變的遺傳毒性研究未發現致突變性或遺傳毒性證據。4、生殖毒性：以600mg/kg/天的劑量給藥時（暴露量約為人臨床推薦劑量暴露量的3倍），對雄性和雌性大鼠的生殖力無影響。5、發育毒性：幼齡大鼠口服劑量高達600mg/kg/天的拉替拉韋，導致胃部的藥物刺激作用，與在成年大鼠中的觀察結果相似。在幼齡大鼠中沒有發現其他毒性，這表明幼齡大鼠對藥物作用的敏感性與成年大鼠類似。6、致癌性：在小鼠中進行的拉替拉韋致癌試驗沒有顯示任何致癌的可能。在最高劑量水平，雌性小鼠400mg/kg/天和雄性小鼠250mg/kg/天，全身暴露量約為400mg每日兩次劑量的AUC（54μMhr）的2倍多（雌性）或1倍（雄性）。在大鼠中已確定致癌可能性對此種動物是專一的，但認為對人類有最小的相關性。在大劑量和中等劑量組的大鼠中已確定會出現鼻/鼻咽腫瘤（鱗狀細胞癌）。這些腫瘤被認為是因區域性沉積和/或給藥過程中在鼻/鼻咽粘膜上抽吸藥物所致，同時也是慢性刺激和炎症的預期結果之一。與此相一致，這些腫瘤發病率的增加和拉替拉韋（≥300mg/kg）高濃度的口服給藥有關，而與全身暴露量無關。然而在NOAEL，全身暴露量大約比臨床400-mg每日兩次劑量下的AUC（54μMhr）高出1.4至1.7倍。

藥代動力學

1、吸收：（1）拉替拉韋口服給藥後迅速吸收，空腹狀態下T_max出現於給藥後約3個時。在100mg至600mg的劑量範圍內，拉替拉韋AUC和C_max隨著劑量的增加成比例增長。在100mg至800mg的劑量範圍內，拉替拉韋C_12hr隨著劑量的增加成比例增長；在100mg至1600mg的劑量範圍內，則隨著劑量的增加呈現出略低於成比例增長的趨勢。採用每日兩次的給藥方案時，大約在給藥後前2日內迅速達到藥代動力學穩態。AUC和C_max的累積甚小，甚至無累積，C_12hr，則存在輕度累積。尚未確定拉替拉韋的絕對生物利用度。（2）在接受拉替拉韋400mg，每日兩次單藥治療的患者中，藥物暴露的特徵是：幾何平均AUC_0-12hr14.3μM·hr，C_12hr142nM。（3）研究表明，拉替拉韋的藥代動力學存在較大的變異性。對於方案018和019中觀察到的C12hr，受試者間變異係數（cv）為212%，受試者內變異係數為122%。（4）食物對口服吸收的影響：本品可與食物或不與食物同時服用。在HIV感染的患者中進行的關鍵安全性和有效性研究中服用拉替拉韋不需要考慮食物的影響。評估健康志願者低脂，中脂和高脂飲食對穩態拉替拉韋藥代動力學特徵的作用。與空腹比較，中脂飲食後服用多劑量拉替拉韋AUC增加13%，沒有臨床意義。與空腹比較，中脂飲食後拉替拉韋C_12hr，高出66%，C_max高出5%。高脂飲食後服用拉替拉韋AUC和C_max增加約2倍，而C_12hr增加4.1倍。低脂飲食後服用拉替拉韋AUC和C_max分別減少46%和52%;C_12hr沒有改變。相對於空腹，食物顯然增加藥代動力學特徵的可變性。食物對幹混懸劑的影響沒有研究。2、分佈：（1）在2至10μM的濃度範圍內，大約有83%的拉替拉韋與人體血漿蛋白結合。（2）拉替拉韋很容易透過大鼠胎盤屏障，但不會明顯透過血腦屏障。3、代謝與排洩：拉替拉韋表觀終末半衰期約為9小時，較短α相半衰期（約1小時）佔了AUC面積的大部分。經放射性同位素標記的拉替拉韋口服給藥後，約51%和32%的給藥量分別經糞便和尿液排洩。在糞便中，僅存在拉替拉韋，多數可能來源於經膽汁分泌的拉替拉韋-葡糖苷酸的水解作用，這與臨床前試驗的觀察結果相吻合。在尿液中檢測到了兩種成份，即拉替拉韋和拉替拉韋一葡糖苷酸，分別為給藥量的9%和23%。主要的迴圈物為拉替拉韋，大約佔總放射活性的70%；血漿中剩餘部分的放射活性則來源於拉替拉韋一葡糖苷酸。採用異構酶選擇性化學抑制劑和cDNA表達的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）的研究顯示，UGT1A1是拉替拉韋一葡糖苷酸形成過程中的關鍵酶。因此，資料表明拉替拉韋體內清除的主要機制為UGT1A1-介導的葡糖醛酸化反應。4、患者特徵（1）性別：在青年健康男性和女性受試者中開展了一項拉替拉韋藥代動力學研究。此外，在對空腹狀態下接受了拉替拉韋單藥治療的103名健康受試者和28名HIV患者的藥代動力學資料進行合併分析時，評價了性別的影響。同時，在對空腹和餐後狀態下接受了拉替拉韋單藥治療或與其他藥物聯合治療的80名健康受試者和HIV患者的濃度資料進行人群藥代動力學（PK）分析時，也評價了性別的影響。男性和女性受試者之間不存在任何有臨床意義的藥代動力學差異。無需根據性別調整劑量。（2）年齡：分別在合併分析和人群PK分析中評價了年齡對拉替拉韋藥代動力學的影響。結果顯示，年齡對拉替拉韋的藥代動力學無任何有臨床意義的影響。不必調整劑量。（3）兒童：尚未確立本品用於16歲以下兒童的安全性和有效性。（4）種族：在合併分析中評價了種族對拉替拉韋藥代動力學的影響。結果顯示，種族對拉替拉韋的藥代動力學無任何有臨床意義的影響。無需根據種族調整劑量。（5）體重指數（BMI）：合併分析評價了BMI對拉替拉韋藥代動力學的影響。結果顯示，BMI對拉替拉韋的藥代動力學無任何有臨床意義的影響。此外，人群PK分析提示，體重對拉替拉韋的藥代動力學無任何有臨床意義的影響。無需根據BMI調整劑量。（6）肝功能不全：拉替拉韋主要透過肝臟內的葡糖醛酸化反應清除。在中度肝功能不全患者中開展了一項拉替拉韋藥代動力學研究。此外，也在藥代動力學合併分析中評價了肝功能不全對PK的影響。中度肝功能不全患者與健康受試者之間不存在任何有臨床意義的藥代動力學差異。輕至中度肝功能不全患者無需調整劑量。目前尚未研究重度肝功能不全對拉替拉韋藥代動力學的影響。（7）腎功能不全：原形藥的腎臟清除只是一種次要的排洩途徑。在重度腎功能不全患者中開展了一項拉替拉韋藥代動力學研究。此外，也在藥代動力學合併分析中評價了腎功能不全對PK的影響。重度腎功能不全患者與健康受試者之間不存在任何有臨床意義的藥代動力學差異。無需調整劑量。由於尚不清楚本品的可透析程度，因此應避免在透析前服用拉替拉韋。（8）UGTIA1多型性：沒有證據表明常見的UGTIA1多型性會具有臨床意義地改變拉替拉韋藥代動力學特徵。30名×28/×28基因型受試者（與減少UGT1A1活力有關）與27名野生基因型受試者的比較結果顯示，AUC的幾何平均比值（90%CI）為1.41（0.96，2.09）。

貯藏方法

30℃以下儲存。

有效期

30個月