利培酮口崩片 - 西藥

利培酮口崩片，西药名。用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状（如幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑）和明显的阴性症状（如反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语）。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状（如抑郁、负罪感、焦虑）。对于急性期治疗有效的患者，在维持期治疗中，本品可继续发挥其临床疗效。

成分

本品的主要成分為利培酮。

性狀

本品為白色或類白色片。

適應症

本品用於治療急性和慢性精神分裂症以及其它各種精神病性狀態的明顯的陽性症狀（如幻覺、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑）和明顯的陰性症狀（如反應遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語）。也可減輕與精神分裂症有關的情感症狀（如抑鬱、負罪感、焦慮）。對於急性期治療有效的患者，在維持期治療中，本品可繼續發揮其臨床療效。

規格

（1）0.5mg；（2）1mg；（3）2mg。

用法用量

1、利培酮口崩片服用時置於舌上，幾十秒鐘內將自行崩解並隨唾液吞嚥入胃，無需用水即可吞服（也可以用水吞服）。 2、由使用其它抗精神病藥改用本品者：開始使用時，應漸停原先使用的抗精神病藥。若患者原來使用的是抗精神病藥的長效注射劑，則在原定下一次注射時開始使用本品替換該藥治療。對已用的抗帕金森氏症藥物是否需要繼續使用則應定期地進行再評定。 3、成人： （1）每日1次或每日2次。推薦起始劑量為一日二次，一次1mg，第二天增加到一日二次，一次2mg；如能耐受，第三天可增加到一日二次，每次3mg。此後，可維持此劑量不變，或根據個人情況進一步調整。為期1-2年的臨床試驗表明利培酮延緩精神分裂症復發的有效劑量為2-8mg/天，同時也證實了採用一日一次給藥方式的有效性和安全性。試驗中起始劑量為第一日1mg，第二天增加到一日2mg，第三天可增加到一日4mg，此後，可維持此劑量不變或根據個人情況進一步調整。臨床醫師應定期對患者進行再評估以確定用適當劑量進行維持治療的必要性。 （2）不管採用何種給藥方式，對某些患者應進行緩慢的劑量調整，調整的間隔時間一般不少於一週；調整時，推薦增減劑量幅度以1-2mg的小劑量進行。利培酮的最大有效劑量範圍為每日4-8mg，但一日二次，每日劑量超過6mg給藥不能證明比較低劑量更有效，而且同更多的錐體外系症狀和其他副作用有關，因此一般不推薦使用。由於對劑量大於每日16mg的安全性尚未評價，因此每日用藥劑量不應超過16mg。在需要加強鎮靜作用時，可加用苯二氮類藥物。 4、老年人：建議起始劑量為每日二次，每次0.5mg。根據個體需要，劑量逐漸加大到一日二次，一次1-2mg。劑量調整間隔應不少於1周，劑量增減的幅度為每日二次，每次0.5mg。在獲得更多經驗前，老年人應慎用利培酮。 5、腎病和肝病患者：建議起始劑量為一日二次，一次0.5mg。根據個體需要，劑量逐漸加大到一日二次，一次1-2mg。劑量調整間隔應不少於1周，劑量增減的幅度為每日二次，每次0.5mg。這些患者的臨床應用經驗有限，用藥應慎重。

臨床應用及指南

1、朱振梅，譚波透過利培酮口崩片聯合丙戊酸鈉緩釋片對老年躁狂症患者的治療探討得出結論利培酮口崩片聯合丙戊酸鈉緩釋片可有效的提高對老年躁狂症患者的治療效果。（中國醫藥指南，2016，14(19)：97.） 2、張廣平，阮凌，晏海飛，桂永平，蔡三江，王平，譚遠華透過利培酮口崩片合併地西泮對精神分裂症急性期激越行為的療效觀察，得出結論對精神分裂症急性期激越行為患者，採用利培酮口崩片合併地西泮效果較好，能夠改善患者PANSS評分、CGI-SI評分，而且TESS較少，臨床安全性較高。（中國現代醫生，2018，56(28)：15-17.）

不良反應

1、與服用本品有關的常見不良反應是：失眠、焦慮、激越、頭痛、口乾。   2、較少見的不良反應是：嗜睡、疲勞、注意力下降、便秘、消化不良、噁心、嘔吐、腹痛、視物模糊、陰莖異常勃起、勃起困難、射精無力、性淡漠、尿失禁、鼻炎、皮疹以及其他過敏反應。   3、可能引起錐體外系症狀，如：肌緊張、震顫、僵直、流涎、運動遲緩、靜坐不能和急性張力障礙。透過降低劑量或給予抗帕金森氏綜合徵的藥物可消除。   4、偶爾會出現（體位性）低血壓、（反射性）心動過速或高血壓的症狀。   5、會出現體重增加、水腫和肝酶水平升高的現象。   6、在國外臨床研究中，報道了利培酮片治療具有痴呆相關精神症狀的老年患者（平均年齡85歲）的腦血管不良事件，如中風、短暫性腦缺血的發作，包括死亡事件的發生率顯著高於安慰劑。   7、具有痴呆相關精神症狀的老年患者在使用本品時可能出現腦血管不良事件發生的風險增大，需注意。   8、偶爾會由於病人煩渴或抗利尿激素分泌失調（SIADH）引發水中毒。   9、會引起血漿中催乳素濃度的增加，其相關症狀為：溢乳、男子女性型乳房、月經失調、閉經。   10、偶見遲發性運動障礙、惡性綜合徵、體溫失調以及癲癇發作。   11、有輕度中性粒細胞和/或血小板計數下降的個例報道。罕見高血糖及糖尿病患者病情加重的報告。

禁忌

已知對本品成分過敏的患者禁用。

注意事項

1、患有心血管疾病的人（如心衰、心肌梗死、傳導異常、脫水、失血及腦血管病變）應慎用，從小劑量開始並應逐漸加大劑量（見【用法用量】）。   2、由於本品具有α受體阻斷活性，因此在用藥初期和加藥速度過快時會發生（體位性）低血壓，此時則應考慮減量。   3、同其他具有多巴胺受體拮抗劑性質的藥物相似，引起遲發性運動障礙，其特徵為有節律的不隨意運動，主要見於舌及面部。如果出現遲發性運動障礙，應停止服用所有的抗精神病藥。   4、已有報道指出，服用經典的抗精神病藥會出現惡性綜合徵，其特徵為高熱、顫抖、意識改變和肌酸磷酸酶水平升高。此時應停用包括本品在內的所有抗精神病藥物。   5、患有帕金森氏綜合徵的病人應慎用本品，因為在理論上該藥會引起此病的惡化。   6、經典的抗精神病藥會降低癲癇的發作閾值，故患有癲癇的病人應慎用本品。   7、服用本品的患者應避免進食過多，以免發胖。   8、鑑於本品對中樞神經系統的作用，在與其他作用於中樞的藥物同時服用時應慎重。   9、本品對需要警覺性的活動有影響。因此，在瞭解到患者對該藥的敏感性前，建議患者不應駕駛汽車或操作機器。   10、在老年痴呆患者（平均年齡85歲，範圍73-97歲）的安慰劑對照的研究中，發現利培酮組腦血管病不良事件的發生率（3.3%）比較高，包括腦血管意外、心臟衰竭和短暫性腦缺血發作，發生率比安慰劑（1.2%）對照組高三倍。該研究還發現，利培酮與呋塞米同時使用時，死亡率高於單獨使用利培酮或呋塞米的患者，分別為7.3%（平均年齡89歲，範圍75-97歲）、3.1%（平均年齡84歲，範圍70-96歲）和4.1%（平均年齡80歲，範圍67-90歲）。在完成的4個臨床研究中，在2個研究中發現了以上情況。並沒有找到病理生理學方面的依據來解釋以上發現，並且患者的死亡原因沒有固定模式。儘管如此，對以上患者合併給與利培酮和呋塞米時需謹慎評估風險利益。在合併其它利尿劑的服用利培酮的患者中，並沒用出現以上死亡率增加的現象，但是，因為對於老年痴呆患者而言，總體而言脫水是很重要的致死因素，所以仍應儘量避免使用利尿劑。 11、孕婦及哺乳期婦女用藥：懷孕婦女服用本品是否安全尚不明確。動物實驗表明：利培酮對生殖無直接的毒性，也無致畸作用。儘管如此，除非益處明顯大於可能的危險，懷孕婦女仍不應服用本品。本品是否會經人體乳汁排洩尚不清楚。動物實驗表明，利培酮和9－羥基利培酮會經動物乳汁排出。因此，服用本品的婦女不應哺乳。 12、兒童用藥：對於15歲以下兒童目前尚缺乏足夠的臨床經驗。 13、老年用藥：建議起始劑量為一日0.5mg或更低，根據個體需要，劑量逐漸加大到一日2次，一次1-2mg。劑量調整間隔應不少於1周，劑量增減的幅度為每日二次，每次0.5mg。在獲得更多的經驗前，老年人加量過程中應慎重。 14、藥物過量：一般來說，所報道的過量時的症狀和體徵均為其藥理作用的延伸所致，包括嗜睡和鎮靜，心動過速和低血壓、以及錐體外系症狀。曾有一例同時患有低鉀症的患者服用了360mg的本品，結果出現Q－T間期延長。急性過量時，應使用多種措施進行解救。建立並維持一個暢通的氣道、確保足夠的氧氣和良好的換氣，洗胃（若患者意識喪失應插管進行）後應再服用活性炭和輕瀉劑，並應立即進行心血管系統監測，其中包括連續的心電圖監測，以發現可能出現的心律失常。本品無特異的拮抗劑。因此，應採用正確的支援療法。對低血壓及迴圈衰竭可採用靜脈輸液，或給予擬交感神經藥等適當措施加以糾正。出現嚴重的錐體外系症狀時，則應給予抗膽鹼藥，在病人恢復前應持續進行密切的醫療監測及監護。

藥物相互作用

1、本品可拮抗左旋多巴及其它多巴胺促效劑的作用。   2、醯胺咪嗪（卡馬西平）及其它的肝酶誘導劑會降低本品活性成分的血漿濃度，一旦停止使用醯胺咪嗪或其它肝酶誘導劑，則應重新確定使用本品的劑量，必要時可減量。   3、吩噻嗪、三環抗抑鬱藥和一些β－阻斷劑會增加本品的血藥濃度，但不增加抗精神病活性成份的血藥濃度。氟西汀和帕羅西汀（CYP2D6抑制劑）可增加本品的血藥濃度，但對其抗精神病活性成份血藥濃度的影響較小。當開始或停止與氟西汀或帕羅西汀合用時，醫生應重新確定本品的劑量。   4、當和其它高度蛋白結合的藥物一起服用時，不存在有臨床意義的血漿蛋白的相互置換。   5、本品對鋰、丙戊酸鈉或地高辛的藥代動力學引數無顯著影響。   6、食物不影響本品的吸收。

藥理作用

利培酮是一種選擇性的單胺能拮抗劑，對5HT₂受體、D₂受體、α₁及α₂受體和h2受體親和力高。對其他受體亦有拮抗作用，但較弱。對5HT_1C，5HT_1D和5HT_1A有低到中度的親和力，對D1及氟哌丁苯敏感的σ受體親和力弱，對M受體或β₁及β₂受體沒有親和作用。利培酮治療精神分裂症的機制尚不清楚。據認為其治療作用是對D₂受體及5HT₂受體拮抗聯合效應的結果。對D₂及5HT₂以外其它受體的拮抗作用可能與利培酮的其它作用有關。

毒理作用

1、遺傳毒性：Ames逆向突變試驗、小鼠淋巴細胞畸變試驗、體外大鼠肝細胞DNA修復試驗、小鼠體內微核試驗、果蠅性別相關隱性致死試驗、人淋巴細胞或中國倉鼠細胞染色體畸變試驗均未發現利培酮有潛在致突變性。 2、生殖毒性：在Wistar大鼠的生殖毒性研究中，利培酮0.16-5mg/kg（以mg/m²計，為人最大推薦劑量的0.1-3倍）降低交配次數，但不影響生育力。該影響只發生在雌性大鼠上，在只給予雄性大鼠藥物處理的I段試驗中未觀察到交配行為受影響。Beagle犬的亞慢性研究中，利培酮劑量為0.31-5mg/kg（以mg/m²計，為人最大推薦劑量的0.6-10倍）時，精子活力及濃度下降，相同劑量下血清睪酮水平劑量相關性降低。停藥後，血清睪酮水平及精子引數可部分恢復，但仍處於低水平。大鼠或犬均沒有觀察到無影響劑量。在SD及Wistar大鼠和紐西蘭家兔上進行了利培酮劑量分別為0.63到10mg/kg-0.31到5mg/kg（以mg/m²計，分別為人最大推薦劑量的0.6-6倍和0.4-6倍）的致畸作用研究。與對照組比較，未觀察到畸形發生率增加。劑量在0.16-5mg/kg（以mg/m²計，分別為人最大推薦劑量的0.1-3倍）時，大鼠哺乳期前4天幼仔死亡增加。尚不知這些死亡是由於對胎仔或幼仔的直接作用，還是對母鼠的影響造成。沒有觀察到引發大鼠幼仔死亡率增加的無影響劑量。一項III段研究中，2.5mg/kg（以mg/m²計，人最大推薦劑量的1.5倍）時，大鼠幼仔死產增加。在一項大鼠交叉撫養研究中，對胎仔或幼仔的毒性作用表現為出生時活幼仔數減少、死幼仔數增加、與母鼠給藥量相關的幼仔出生體重降低。此外，還有與母鼠給藥量相關的幼仔出生第一天死亡增加，無論幼仔是否交叉撫養。利培酮對母體行為有損害，由對照動物生產而由給藥母鼠撫養幼仔的體重增加量和生存率降低（哺乳第1-4天）。這些作用均在5mg/kg（以mg/m²計，人最大推薦劑量的3倍）劑量組中觀察到。利培酮可透過胎盤轉運至大鼠幼仔體內。動物研究顯示，利培酮可經乳汁分泌。 3、致癌性：小鼠、大鼠摻食法分別給予利培酮0.63、2.5和10mg/kg（小鼠以mg/kg計，分別為人最大推薦劑量的2.4、9.4、37.5倍，大鼠以mg/m²計，分別為人最大推薦劑量的0.4、1.5、6倍），給藥週期分別為18個月和25個月。雄性小鼠未達最大耐受劑量。結果顯示，垂體腺瘤、內分泌性胰腺腺瘤（endocrinepancreasadenomas）和乳腺腺癌出現有統計學意義的顯著增加。抗精神病藥物可使齧齒類動物催乳素水平長期升高。在利培酮致癌性試驗中沒有測定催乳素水平，但在亞慢性毒性研究中的測定結果顯示，與致癌性試驗中相同的利培酮劑量可使小鼠和大鼠的催乳素水平升高5到6倍。其它抗精神病藥物長期給藥時，在齧齒類中發現乳腺、垂體及胰腺腫瘤發生增加，並認為是由催乳素介導。在齧齒類上催乳素介導的內分泌腫瘤的發生與人用風險的相關性尚不清楚。

藥代動力學

利培酮經口服後可完全吸收，並在1-2小時內達到血藥濃度峰值，其吸收不受食物影響，在體內，利培酮部分代謝成9－羥基利培酮，後者與利培酮有相似的藥理作用。本品在體內可迅速分佈，利培酮的血漿蛋白結合率為88%，9－羥基利培酮的血漿蛋白結合率為77%。該藥的消除半衰期為3小時左右，抗精神病有效成分的消除半衰期為24小時。大多數病人在1天內達到利培酮的穩態，經過4-5天達到9－羥基利培酮的穩態。用藥一週後，70%的藥物經尿液排洩，14%的藥物經糞便排洩，經尿液排洩的部分中，35%-45%為利培酮和9－羥基利培酮，其餘為非活性代謝物。老年患者和腎功能不全患者的利培酮血漿濃度較高，清除速度較慢。

貯藏方法

密封，在陰涼（不超過20℃）乾燥處儲存。

有效期

24個月

鑑別

1、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。 2、取含量測定項下的供試品溶液，照紫外可見分光光度法（通則0401）測定，在277nm的波長處有最大吸收，在253nm的波長處有最小吸收。

檢查

1、有關物質：取本品細粉適量（約相當於利培酮5mg），置10ml量瓶中，加流動相適量，超聲使利培酮溶解，放冷，用流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液；精密量取對照溶液1ml，置20ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為靈敏度溶液。照利培酮有關物質項下方法測定。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰（相對保留時間0.3之前的峰不計），單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積的0.5倍（0.5%），各雜質峰面積的和不得大於對照溶液的主峰面積（1.0%）。 2、含量均勻度：以含量測定項下測得的每片含量計算，應符合規定（通則0941）。 3、溶出度：取本品，照溶出度與釋放度測定法（通則0931第二法），以0.1mol/L鹽酸溶液500ml為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經15分鐘時，取溶液濾過，取續濾液作為供試品溶液；另精密稱取利培酮對照品適量，加溶出介質溶解並定量稀釋製成每1ml中約含1μg（0.5mg規格）或2μg（1mg規格）或4pg（2mg規格）的溶液，作為對照品溶液。照含量測定項下的色譜條件，檢測波長為280nm。精密量取供試品溶液與對照品溶液各50μl，分別注人液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算每片的溶出量。限度為標示量的80%，應符合規定。 4、其他：應符合片劑項下有關的各項規定（通則0101）。

含量測定

照高效液相色譜法〔通則0512）測定。 1、色譜條件與系統適用性試驗：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑（AgilentExtendC18，4.6mm×250mm，5μm或效能相當的色譜柱）；以甲醇-0.05mol/L醋酸銨溶液（用氨試液調節pH值至7.0）（60:40）為流動相；檢測波長為234nm。調節流速使利培酮峰的保留時間約為8分鐘。理論板數按利培酮峰計算不低於5000，利培酮峰與相鄰雜質峰的分離度應符合要求。 2、測定法取本品10片，分別置25ml（0.5mg規格）或50ml（1mg規格）或100ml（2mg規格）量瓶中，加流動相適量超聲使利培酮溶解，放冷，用流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過取續濾液作為供試品溶液，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取利培酮對照品適量，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中約含20μg的溶液，作為對照品溶液，同法測定。按外標法以峰面積分別計算每片的含量，並求得10片的平均含量，即得。 3、本品含利培酮（C₂₃H₂₇FN₄O₂）應為標示量的90.0%-110.0%。