尼洛替尼膠囊 - 西藥

尼洛替尼胶囊，西药名。用于对既往治疗耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病慢性期或加速期成人患者。

成分

本品主要成分為尼洛替尼。

性狀

本品為膠囊，內容物為白色至黃色粉末。

適應症

本品用於對既往治療（包括伊馬替尼）耐藥或不耐受的費城染色體陽性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者。

規格

（1）150mg；（2）200mg。

用法用量

1、本品的初始治療應該在對CML患者有治療經驗的醫師指導下進行。2、對伊馬替尼耐藥的定義是：伊馬替尼治療3個月未能達到完全血液學緩解、治療6個月未能達到細胞遺傳學緩解或治療12個月未能達到主要細胞遺傳學緩解，失去已經獲得的完全血液學緩解或細胞遺傳學緩解、疾病進展或出現耐藥的Bcr-Abl激酶突變。3、對伊馬替尼不耐受的定義是：儘管採用了最佳支援治療，在任何劑量和/或治療期間，患者仍由於3或4級不良事件的持續存在而中止伊馬替尼治療；或者，儘管採用了最佳支援治療，與伊馬替尼治療相關的2級不良事件仍持續時間≥1個月，或反覆發生超過3次，不論是否劑量減少或中止治療。4、推薦劑量為每日2次，每次400mg，間隔約12小時，不得與食物一起服用。在服藥前至少2小時以及服藥後至少1小時內不得進食。5、只要患者持續受益，本品治療應持續進行。6、膠囊應用水完整吞服，不應咀嚼或吮吸，不應開啟膠囊。手接觸膠囊後應立即清洗。小心不要吸入膠囊中的任何粉末（比如膠囊損壞），也不要讓藥粉接觸面板或粘膜。如果發生面板接觸，用肥皂和水清洗區域性。如果眼睛接觸了藥粉，用水沖洗。如果膠囊中的藥粉撒出，應該用手套和可棄去的溼毛巾擦去，置於密封的容器中正確丟棄。7、對於不能吞嚥膠囊的患者，可以把膠囊的內容物與一茶匙的蘋果醬混合在一起，混勻後應立即服用。蘋果醬不能超過一茶匙，同時不能食用除了蘋果醬以外的其他食物。8、應遵醫囑治療。但如果錯過給藥，患者不得另外補充劑量，而是按照處方服用下一次劑量。9、如果臨床需要，本品可與造血生長因子如EPO或G-CSF聯合使用，也可與羥基脲或阿那格雷聯用。10、監測建議和劑量調整：（詳見說明書）。11、特殊劑量推薦：（1）兒童和青少年：尚無在兒童或青少年中進行的臨床研究。所以不推薦用於治療小於18歲的患者。（2）老年患者：對超過65歲的患者，不需要進行特殊的劑量調整。（3）腎損害患者：尚未在腎損害患者中進行臨床研究。（4）本品及其代謝產物只有少部分經腎排洩。所以預計腎損患者並不會出現總體清除率的降低。對腎損害患者，不需要進行劑量調整。（5）肝損害患者：對轉氨酶超過正常值2.5倍或膽紅素升高超過正常值1.5倍的肝損害患者，不推薦本品治療。

不良反應

最常見的（在慢性髓性白血病慢性期和加速期兩個群組中共≥10%）與藥物相關的非血液學不良反應是皮疹、瘙癢症、噁心、疲勞、頭痛、便秘、腹瀉、嘔吐、肌肉痛。大多數不良反應為輕度至中度。脫髮、肌肉痙攣、食慾減退、關節痛、骨痛、腹痛、外周性水腫及乏力相對較少見（＜10%且≥5%），為輕度至中度（一級或二級）。以下是在尼洛替尼臨床研究患者中報告的發生頻率小於5%的不良反應（常見：≥1/100-＜1/10；不常見：≥1/1000-<1/100；單發事件以發生頻率未知報告）。對於實驗室異常，也報告了未包括在表中的非常常見事件（≥1/10）。根據臨床相關關係將這些不良反應包括在每個分類中，並以其嚴重性的降序排列。1、感染和侵染（1）常見：毛囊炎、上呼吸道感染（包括咽炎、鼻咽炎、鼻炎）。（2）不常見：肺炎、尿路感染、胃腸炎、支氣管炎、皰疹病毒感染、念珠菌病（口腔念珠菌病）。（3）發生頻率未知：膿血癥、皮下膿腫、肛門膿腫、疔、足癬。2、良性、惡性腫瘤及性質未明腫瘤（1）常見：面板乳頭狀瘤。（2）發生頻率未知：口腔乳頭狀瘤、副蛋白血癥。3、血液和淋巴系統異常（1）常見：嗜酸性粒細胞增多、發熱性中性粒細胞減少、全血細胞減少、淋巴細胞減少症。（2）發生頻率未知：血小板增多、白細胞增多。4、免疫系統異常發生頻率未知：超敏。5、內分泌異常（1）不常見：甲狀腺機能亢進、甲狀腺機能減退。（2）發生頻率未知：繼發性甲狀旁腺機能亢進、甲狀腺炎。6、代謝和營養失衡（1）很常見：低磷血癥（包括血磷下降）。（2）常見：電解質失調（包括低鎂、高鉀、低鉀、低鈉、低鈣、高鈣、高磷）、糖尿病、高血糖、高膽固醇血癥、高脂血症、高甘油三酯血癥。（3）不常見：痛風、脫水、食慾增加、血脂異常。（4）發生頻率未知：高尿酸血癥、血糖過低。7、精神異常（1）常見：抑鬱、失眠、焦慮。（2）發生頻率未知：神志不清、意識模糊狀態、健忘、煩躁。8、神經系統異常（1）常見：頭昏、周圍神經病變、感覺減退、感覺異常。（2）不常見：顱內出血、偏頭痛、震顫、感覺過敏、意識喪失（包括暈厥）、注意力不集中。（3）發生頻率未知：短暫性腦缺血發作、腦水腫、視覺神經炎、嗜睡、感覺遲鈍、不寧腿綜合徵。9、眼異常（1）常見：眼睛出血、眼窩外周水腫、眼瘙癢、結膜炎、眼乾（包括乾眼病）。（2）不常見：視覺障礙、視力模糊、視覺靈敏度受損、眼瞼水腫、幻視、充血（鞏膜、結膜、眼部）、眼刺激、結膜出血。（3）發生頻率未知：視神經乳頭水腫、複視、畏光、眼睛腫脹、眼瞼炎、眼痛、脈絡膜視網膜炎、結膜過敏、眼表疾病。10、耳和迷路異常（1）常見：眩暈。（2）發生頻率未知：聽覺損傷、耳痛、耳鳴。11、心血管異常（1）常見：心絞痛、心律不齊（包括心室傳導阻滯、心臟撲動、期前收縮、心動過速、心房纖顫、心動過緩）、心悸、QT間期延長。（2）不常見：心衰、心包積液、冠狀動脈疾病、發紺、心雜音。（3）發生頻率未知：心肌梗塞、心室功能異常、心包炎、射血分數降低。12、血管異常（1）常見：高血壓、潮紅。（2）不常見：高血壓危象、周圍動脈閉塞性疾病、間歇性跛行、肢體動脈狹窄、血腫、動脈硬化。（3）發生頻率未知：出血性休克、低血壓、血栓形成。13、呼吸道異常（1）常見：呼吸困難、勞力性呼吸困難、鼻衄、咳嗽、發聲困難。（2）不常見：肺水腫、胸膜積液、間質性肺病、胸膜疼痛、胸膜炎、咽喉疼痛、咽喉炎。（3）發生頻率未知：肺動脈高壓、呼吸困難、口咽痛。14、消化系統異常（1）常見：胰腺炎、腹部不適、腹脹、消化不良、味覺障礙、胃腸脹氣。（2）不常見：胃腸道出血、黑便、口腔潰瘍、胃食管返流、口腔炎、食管絞痛、口乾、胃炎、牙齒過敏。（3）發生頻率未知：潰瘍穿孔、腹膜後出血、吐血、胃潰瘍、潰瘍性食管炎、不完全腸梗阻、小腸結腸炎、內痔、食管裂孔疝、直腸出血、牙齦炎。15、肝膽系統異常（1）很常見：高膽紅素血癥（包括血液膽紅素升高）。（2）常見：肝功能異常。（3）不常見：肝毒性、中毒性肝炎、黃疸。（4）發生頻率未知：膽汁淤積、肝腫大。16、面板和皮下組織異常（1）常見：夜汗、溼疹、風疹、紅斑、多汗、挫傷、痤瘡、皮炎（包括過敏性、剝脫性的和痤瘡樣的）、面板乾燥。（2）不常見：剝脫性皮疹、藥疹、面板疼痛、瘀癍、面部水腫。（3）發生頻率未知：銀屑病、多形性紅斑、結節性紅斑、面板潰瘍、手足口病、瘀點、光過敏、水泡、面板囊腫、皮脂腺增生、面板萎縮、面板褪色、面板剝脫、面板色素沉著、面板增生、角化過度。17、肌肉骨骼系統（1）常見：肌肉骨骼性胸痛、肌肉骨骼疼痛、背痛、頸痛、脅腹部痛。（2）不常見：肌肉抽筋、肌無力、關節腫脹。（3）發生頻率未知：關節炎。18、腎和泌尿系統異常（1）常見：尿頻。（2）不常見：排尿困難、尿急、遺尿。（3）發生頻率未知：腎衰、血尿、尿失禁、色素尿。19、生殖系統和乳腺異常（1）不常見：乳腺疼痛、男子女性型乳房、勃起障礙。（2）發生頻率未知：乳腺硬化、月經過多、乳頭腫脹。20、全身性異常（1）常見：胸痛（包括非心源性胸痛）、疼痛、發熱、胸部不適、不適。（2）不常見：面部水腫、下肢水腫、感冒樣症狀、寒戰、體溫感覺異常（包括感覺發熱、感覺冷）。（3）發生頻率未知：區域性水腫。21、檢查（3/4級實驗室檢查異常）（1）很常見：丙氨酸氨基轉移酶升高，天門冬氨酸氨基轉移酶升高，脂肪酶升高。（2）常見：血紅蛋白降低、血澱粉酶升高、血鹼性磷酸酶升高、γ-谷氨醯轉移酶升高、肌酸磷酸激酶升高、血胰島素升高、體重降低、體重增加、脂蛋白升高（包括極低密度脂蛋白和高密度脂蛋白）。（3）不常見：乳酸脫氫酶升高、血尿素增加、球蛋白降低。。（4）發生頻率未知：肌鈣蛋白增加、血未結合膽紅素增加、血胰島素降低、胰島素C-肽降低、血甲狀腺旁素升高。

禁忌

1、對本品活性物質或任何賦形劑成份過敏者。2、伴有低鉀血癥、低鎂血癥或長QT綜合徵的患者禁用。

注意事項

1、骨髓抑制：本品能引起3/4級血小板減少、中性粒細胞減少和貧血。在伊馬替尼耐藥或不耐受的CML患者中發生頻率更高，尤其是CML加速期患者。在最初的2個月，應每隔2周做一次全血細胞計數，之後可每個月檢測一次，或者在有臨床指徵時進行。骨髓抑制一般是可逆的，可以透過暫時停用本品或降低劑量來控制。2、QT間期延長：已經顯示本品能延長心室復極，可透過心電圖上的QT間期檢測出來，呈劑量依賴性。QT間期延長能夠引起尖端扭轉型室性心動過速，可能引起昏厥、驚厥和/或死亡。在基線時、服藥開始7天后、有臨床指徵時應定期做心電圖，在劑量調整之後也需要做心電圖。3、本品禁用於低鉀血癥和低鎂血癥或長QT綜合徵的患者。在使用本品之前，應糾正低鉀血癥和低鎂血癥，並在治療期間定期監測電解質。如果本品與食物同時服用（為不適當的給藥方法），和/或與強效CYP3A4抑制劑和/或其他已知可潛在延長QT的藥物服用時，可能會出現有臨床意義的QT間期延長。因此，必須避免與食物共同服用，並應避免使用已知延長QT間期的藥物和強CYP3A4抑制劑。低鉀血癥和低鎂血癥的出現可能會增加患者QT間期延長的風險。4、在新診斷的Ph+CML慢性期患者的III期研究中，本品300mg每日兩次劑量組中觀察到，穩態下的時均QTcF間期平均值與基線時相比變化為6毫秒。在推薦的300mg每日兩次劑量組中，沒有患者的絕對QTcF大於480毫秒，沒有觀察到尖端扭轉型室性心動過速事件。5、在以伊馬替尼耐藥或不耐受的慢性期和加速期CML患者為物件的II期臨床研究中，受試者接受400mg每日兩次的尼洛替尼治療，據觀察，穩態下的時均QTcF間期平均值與基線時相比變化分別為5和8毫秒。在4位患者（在總患者中所佔比例500毫秒。6、在以健康志願者為物件的暴露研究中，暴露量與患者中觀察到的暴露量可比，時均QTcF間期平均值去除安慰劑（影響）後較基線變化為7毫秒（CI±4毫秒）。沒有患者出現QTcF>450毫秒。此外，在試驗期間沒有觀察到臨床相關性心律失常。特別是，沒有觀察到尖端扭轉型室性心動過速（無論短暫性或持續性）。7、在具有QTc延長或存在顯著QTc延長風險的患者中，要慎用本品，例如具有不可控制或臨床顯著性的心臟疾病患者，包括新近的心肌梗塞、充血性心力衰竭、不穩定型心絞痛或臨床顯著性心動過緩。8、猝死：臨床試驗中，在接受本品治療的具有心臟病史或顯著心臟病風險的伊馬替尼耐藥或不耐受的慢性期或加速期的CML患者中，猝死事件較罕見（0、1至1%）。當與其他藥物合用時，除潛在惡性腫瘤之外的併發症出現頻率較高，室性復極化異常可能為主要因素。根據上市後的暴露量（患者-年），估計猝死自發報告率為每患者-年0、02%。在新診斷的Ph+CML慢性期患者的III期研究中，沒有猝死報告。9、心血管事件：在一項新診斷的Ph+CML慢性期患者的隨機、III期的尼洛替尼研究中，以及上市後報告中已報道心血管事件。臨床試驗的48個月中位治療時間中，3/4級的心血管事件包括周圍動脈閉塞性疾病（300mg和400mg每日兩次劑量組發生率分別為1.1%和0、4%），缺血性心臟病（300mg和400mg每日兩次劑量組發生率分別為2.2%和3.2%），缺血性腦血管事件（300mg和400mg每日兩次劑量組發生率分別為0.7%和1.4%）。如果出現心血管事件的急性體徵或症狀，建議患者立即尋求治療。應評估患者的心血管狀態，在本品治療期間根據標準治療指南監測心血管風險因素，並積極治療。10、血清脂肪酶升高：使用本品會引起血清脂肪酶升高。建議慎用於有胰腺炎病史的患者。應該定期監測血清脂肪酶水平。如果脂肪酶升高伴隨腹部症狀，應該中斷本品給藥，應給予適當診斷以排除胰腺炎。11、肝功能異常：使用本品可能引起膽紅素、ALT/AST和鹼性磷酸酶升高，應定期進行肝功能檢測。12、電解質異常：使用本品可能引起低磷、低鉀、高鉀、低鈣和低鈉血癥。在開始使用本品之前必須糾正電解質異常，治療過程中應定期監測電解質。13、藥物相互作用：避免使用CYP3A4強誘導劑或延長QT間期的藥物。如果患者必須使用這樣的藥物治療，應該考慮停止本品的服用；如果不能停止本品的治療，並需要同時服用上述藥物時，應密切監測QT間期。見[藥物相互作用]。14、本品與潛在CYP3A4誘導劑類藥物合併使用可能會使尼洛替尼暴露降低至有臨床相關性的程度。因此，在接受本品治療的患者中，合併用藥應該選擇CYP3A4誘導潛在性較低的替代治療藥物。15、食物的作用：進食會使本品的生物利用度增加。本品不應與食物一起服用。服藥前2小時之內和服藥後1小時之內避免進食。任何時候都應該避免進食葡萄柚汁和其它已知的有抑制CYP3A4作用的食物。16、對於不能吞下膠囊的患者，可以把膠囊的內容物與一茶匙的蘋果醬混合在一起，混合後應立即服用。蘋果醬不能超過一茶匙，同時不能食用除了蘋果醬以外的其他食物。17、肝損害：肝損害對本品的藥代動力學有輕度影響。與對照組中肝功能正常的受試者相比較，在輕度、中度或重度肝損害患者中，單劑量本品給藥可導致AUC分別增長35%、35%和19%。穩態下本品的預測Cmax分別增加了29%、18%和22%。臨床研究中已經排除了ALT和/或AST>2、5（或>5，如果與疾病相關的話）倍正常值上限和/或總膽紅素>1、5倍正常值上限的患者。本品主要經肝代謝，因此，肝損害患者的暴露量可能增加，推薦在肝損害的患者中謹慎使用，並且應該密切監測這些患者的QT間期延長。18、全胃切除：在全胃切除的患者中，本品的生物利用度可能會降低。在這類患者中應該考慮進行更為頻繁的隨訪。19、溶瘤綜合徵：本品治療的患者中有發生溶瘤綜合徵的病例。大多數病例表現出疾病進展、高白細胞計數和/或脫水。由於可能發生溶瘤綜合徵（TLS），建議在開始本品治療前，糾正有臨床表現的脫水並治療高尿酸血癥。20、乳糖：本品含有乳糖，所以對於有遺傳性半乳糖不耐受問題、嚴重的乳糖缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收障礙的患者，不推薦使用本品。21、實驗室檢查：對接受本品的患者，應該根據醫生的判斷進行一定頻率的實驗室檢查。（1）血脂：在新診斷的CML患者中進行的III期研究中，接受尼洛替尼400mg每日兩次的患者中有1.1%出現3或4級膽固醇升高；然而，在接受300mg每日兩次的劑量組中未見3或4級膽固醇升高。建議在開始本品治療前評估血脂，在治療期間如出現任何臨床指徵時也需進行評估。由於一些降膽固醇藥物會透過CYP3A4通路代謝，如果需要使用降脂藥物，治療開始前請參考【藥物相互作用】。（2）血糖：在新診斷的CML患者中進行的III期研究中，接受尼洛替尼400mg每日兩次的患者中有5、8%出現3或4級血糖升高；在接受300mg每日兩次的劑量組中6、5%出現3或4級血糖升高。建議在開始本品治療前評估血糖水平，在治療期間如出現任何臨床指徵時也需進行監測。如果檢查提示需要進行治療，醫生應根據當地實踐和治療指南進行治療。22、對駕駛能力和操作機器能力的影響：尚未進行過本品對駕駛能力和操作機器能力的影響的研究。不良反應中如頭昏、噁心和嘔吐，在本品治療期間是有可能出現的，所以駕駛或操作機器時應該謹慎。23、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）育齡期婦女：育齡期婦女在接受本品期間以及治療結束後至少2周必須採取高效的避孕措施。（2）妊娠：在妊娠婦女中，沒有使用本品的資料。動物研究沒有證據顯示致畸性，但是在引起母體毒性的劑量下，也觀察到胚胎毒性和胎兒毒性。在妊娠期間，不應該服用本品，如果有必要在妊娠期間使用，必須告知患者對胎兒的潛在毒性。在服用本品期間，男性患者和有妊娠可能的女性患者必須採用有效的避孕措施。（3）哺乳：尚不清楚本品是否透過人乳汁排洩。動物研究顯示，本品會進入乳汁中。服用本品的婦女不應該哺乳。（4）生育能力：尼洛替尼對於男性和女性生育能力的影響未知。動物實驗中，在雌性和雄性大鼠中給予最高試驗劑量（大約高於人類推薦劑量的5倍）時，沒有觀察到藥物對精子計數/活力及生育能力產生影響。24、兒童用藥：尚無在兒童或青少年中進行的臨床研究。所以不推薦用於治療小於18歲的患者。25、老年用藥：對超過65歲的患者，不需要進行特殊的劑量調整。26、藥物過量：已有藥物過量的病例報告。有人將不明劑量的尼洛替尼膠囊與酒精和其他藥物一起吞服，結果導致中性粒細胞減少、嘔吐和睏倦。當過量發生時，應密切觀察患者並給予適當的支援治療。

藥物相互作用

本品是經肝臟中的CYP3A4代謝的，同時也是多重藥物外排泵P-糖蛋白（Pgp）的底物。因此，本品的系統吸收（包括吸收及隨後的消除）可能會受到影響CYP3A4和/或Pgp藥物的影響。1、可能增加本品血清濃度的藥物（1）在一項I期研究中，尼洛替尼與伊馬替尼（Pgp和CYP3A4的一種底物及調節劑）聯合使用，兩種藥物都對CYP3A4和/或Pgp有輕微的抑制作用。將這兩種藥物合用時，伊馬替尼的AUC從增加了18%至39%，尼洛替尼的AUC增加了18%至40%。（2）在健康受試者中，當與CYP3A4強抑制劑酮康唑合用時，本品的生物利用度增加了3倍。所以應該避免與酮康唑或其它強效CYP3A4抑制劑（如伊曲康唑、伏立康唑、克拉黴素、利托那韋、泰利黴素和其它蛋白酶抑制劑）同時使用。可以考慮沒有或僅有弱的CYP3A4抑制作用的替代的合併用藥。2、可能減少本品血清濃度的藥物（1）在接受CYP3A4誘導劑（利福平，每日600mg，持續給藥12天）的健康受試者中，本品的系統暴露量（AUC）大約下降了80%。（2）CYP3A4活性誘導劑可提高尼洛替尼的代謝，從而降低尼洛替尼的血藥濃度。同時服用CYP3A4誘導劑（如利福平、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英和貫葉連翹）可能減少本品的暴露。在需要使用CYP3A4誘導劑的患者中，應該考慮具有較弱酶誘導作用的替代藥物。（3）本品的溶解度具有pH依賴性，pH較高時溶解度較低。在接受埃索美拉唑（每日一次40mg，持續給藥5天）的健康受試者中，胃pH值顯著增加，但本品吸收只出現小幅下降（C_max降低27%，AUC_0-∞降低34%）。根據需要，本品可與埃索美拉唑或其他質子泵抑制劑同時服用。（4）在一項健康受試者研究中，法莫替丁給藥後10小時和給藥前2小時給予單劑量本品400mg時，未觀察到尼洛替尼的藥代動力學出現顯著變化。因此，當有需要合併使用H2受體阻滯劑時，可在本品給藥前約10小時和給藥後約2小時給予。在同一項研究中，單劑量本品400mg給藥前後2小時給予一種抑酸劑（氫氧化鋁和氫氧化鎂/二甲基矽油）未改變尼洛替尼的藥代動力學。因此，當有需要合併使用抑酸劑時，可在本品給藥前後約2小時給予。3、可能被本品改變血清濃度的藥物：在體外，本品是CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6和UGT1A1的競爭性抑制劑，其中CYP2C9的Ki值最低（Ki=0.13mM）。在健康受試者中，服用單劑本品和咪達唑侖，咪達唑侖的暴露增加了30%。當同時服用本品和這些酶的治療指數窄的底物時，應該謹慎。在健康受試者中，臨床相關濃度的尼洛替尼未改變華法林（一種敏感的CYP2C9底物）的藥代動力學或藥效動力學。在進行香豆素（CYP2C9和CYP3A4的底物）治療的患者中，應該增加對INR的監測。然而1-羥咪達唑侖與咪達唑侖的代謝比例不會改變。同時給予經CYP3A4通路代謝的降膽固醇藥物（如他汀類藥物）時應謹慎，因為可能增加全身暴露。4、抗心律失常藥和其它可能延長QT間期的藥物：本品應該慎用於患有或可能發生QT間期延長的患者，包括服用抗心律失常藥物，如服用胺碘酮、丙吡胺、普魯卡因胺、奎尼丁、索他洛爾，或服用其它可能導致QT間期延長的藥物，如氯喹、滷泛曲林、克拉黴素、氟哌啶醇、美沙酮、莫西沙星、苄普地爾和匹莫齊特。5、與食物的相互作用：與食物一同攝入時，本品的吸收和生物利用度會增加，導致血藥濃度升高。任何時候都應避免葡萄柚汁和其它抑制CYP3A4的食物。

藥理作用

1、尼洛替尼是一種BCR-ABL激酶抑制劑。尼洛替尼可結合並穩定ABL蛋白激酶位點的非活性構象。在體外，尼洛替尼抑制BCR-ABL激酶介導的鼠科白血病細胞系的增殖和來源於Ph+CML患者的細胞系增殖。在33個檢測的突變中，尼洛替尼能克服32個BCR-ABL激酶突變造成的伊馬替尼耐藥。由於這種生物化學活性，尼洛替尼選擇性抑制所有CML患者的BCR-ABL細胞系及費城染色體陽性原代白血病細胞增生及誘導細胞凋亡。尼洛替尼抑制以下這些激酶的自磷酸化：Bcr-Abl（20-60nM）、PDGFR（69nM）和c-Kit（210nM）。在體內，在鼠科BCR-ABL異種移植物模型中，尼洛替尼能減少腫瘤體積。在CML鼠科模型中，尼洛替尼作為單藥治療可降低腫瘤負荷，並延長口服給藥後的生存期。2、在推薦的CML治療劑量條件下口服給藥後所達到的濃度範圍內，尼洛替尼對PDGF、Kit、CSF-1R、DDR及Ephrin受體激酶有抑制作用。此外，尼洛替尼對大多數其他檢測的蛋白激酶的影響很小或沒有影響，包括Src。

毒理作用

1、遺傳毒性：在一項細菌突變（Ames）分析中，尼洛替尼未顯示致突變性，在一項人體淋巴細胞染色體失常分析中，尼洛替尼無致斷裂作用，在L5178Y鼠淋巴細胞分析中，尼洛替尼未誘導DNA損壞（慧星分析），在一項體內大鼠骨髓微核分析中，2次日服治療劑量至2000mg/kg/日時，尼洛替尼無致斷裂作用。2、生殖毒性：在大鼠劑量高至180mg/kg（在雌性和雄性中，AUC分別大約是人體推薦劑量下的AUC的4-7倍）及在兔在300mg/kg（AUC大約是人體推薦劑量下AUC的一半）時，尼洛替尼對雄性或雌性大鼠或雌性兔的交配和生殖無影響。尼洛替尼對人生殖的影響未知。在一項研究中，在交配前、交配期間和交配後，雄性和雌性大鼠口服尼洛替尼20-180mg/kg/U（AUC約是人體推薦劑量下的AUC的1-6、6倍），懷孕大鼠在孕期繼續服藥至笫6天，在所有檢測的劑量下，尼洛替尼都增加著床後流產和早期重吸收，減少可成活的胎兒數量，使胎兒的大小減小。在幼仔動物發育研究中，從產後笫一週到初成年期（產後笫70天）一直經口給予幼齡大鼠尼洛替尼，劑量分別為2、6和20mg/kg/天的尼洛替尼。除觀察標準的研究引數外，還對發育鑑定、對中樞神經的影響、交配及受孕進行了評估。結果認為未觀察到有害作用水平為6mg/kg/天。相對於成年動物，幼年動物對尼洛替尼的敏感度未見很大提高。此外，幼齡大鼠的毒理學特徵與觀察的成年大鼠水平相當。3、致癌性：在2年的大鼠致癌性研究中，在尼洛替尼5，15和40mg/kg/天劑量水平下未觀察到致腫瘤證據。最高劑量水平的暴露量（AUC）相當於人用尼洛替尼劑量800mg/天穩態暴露量（AUC）的3-7倍。非腫瘤病灶的主要毒性靶器官是子宮（子宮擴張、血管擴張、內皮細胞增生、炎症和/或上皮細胞增生）。

藥代動力學

1、吸收：絕對生物利用度未知。在口服給藥3小時後，尼洛替尼達到峰濃度。口服給藥後尼洛替尼的吸收大約為30%。與口服溶液（pH為1.2至1.3）相比，本品的相對生物利用度大約為50%。如果生物利用度的計算基於口服14C標記的本品後，在糞便中的檢測到的放射活性的話，則結果為大約30%。T_max為3小時。在健康志願者中，與食物同服相比空腹條件服用時，C_max和AUC分別高出112%和82%。進餐後30分鐘或2小時後服用尼洛替尼，本品的生物利用度分別增加29%和15%。在接受胃全切和部分切除術的患者中，尼洛替尼的吸收分別降低48%和22%。本品的吸收是可飽和的。2、分佈：體外實驗顯示大約98%的本品與血漿蛋白結合（白蛋白和α₁-酸糖蛋白）。本品的全血-血漿比是0.68。估計分佈容積為174升。尚未對是否透過血腦屏障進行研究。3、代謝：本品經肝臟代謝。主要代謝途徑是透過CYP3A4去甲基和羥基化。尼洛替尼原形是血清中的主要成分（87.5%）。其代謝產物對本品的藥理作用無顯著貢獻。4、消除：在健康受試者中，單次口服放射標記的尼洛替尼後，超過90%的劑量在7天內消除，主要從糞便中消除。原形藥物佔給藥劑量的68.5%，以代謝產物形式排洩的佔21.4%。在尿中排洩的佔4.5%（以葡萄糖苷酸的形式）。按每日一次方案多次給藥的藥代動力學研究中得出的消除半衰期約為17小時。5、線性/非線性：通常在給藥後第8天達到穩態。對於本品的血清暴露，在400mg每日一次給藥時，穩態比首劑增加約2倍，在400mg每日兩次給藥時，穩態比首劑增加約3.8倍。尼洛替尼患者間的變異度為中到高度。在高於400mg劑量水平按每天一次給藥時，尼洛替尼穩態下的系統暴露量隨劑量增加而增加，但增加的比例小於劑量增加的比例。400mg每日兩次給藥穩態下的血清暴露量比800mg每天一次給藥的暴露量高35%。400mg每日兩次給藥穩態下暴露量（AUC）比300mg每日兩次給藥高13%。但在12個月時間內尼洛替尼穩態峰濃度和谷濃度保持不變。當從400mg每天兩次增加到600mg每天兩次時暴露量增加不明顯。6、生物利用度/生物等效性研究：單劑量給予尼洛替尼400mg，用兩粒每粒含200mg的膠囊的內容物分別與一勺蘋果醬混合，與單次給予兩粒每粒含有200mg的完整膠囊的生物效價相同。7、在特殊人群中的藥代動力學：尚未在腎損害或兒童患者中開展藥代動力學方面的研究。8、在中國人群中的藥代動力學：有21例中國患者接受尼洛替尼400mg，每日2次的藥代資料。尼洛替尼在中國慢性髓性白血病患者中單劑量和多劑量藥代動力學特徵與以前在主要包括高加索慢性髓性白血病患者的全球關鍵性試驗中所觀察到的結果相似。

貯藏方法

30℃以下儲存。

有效期

36個月