單硝酸異山梨酯緩釋膠囊（Ⅰ） - 西藥

单硝酸异山梨酯缓释胶囊（Ⅰ），西药名。为血管扩张药。用于预防及长期治疗心绞痛。与洋地黄及（或）利尿剂合用治疗慢性心力衰竭。本品不能用于治疗急性心绞痛发作。

成分

本品主要成份為單硝酸異山梨酯。

性狀

本品為硬膠囊，內容物為白色至類白色球形小丸或顆粒。

適應症

本品用於預防及長期治療心絞痛。與洋地黃及（或）利尿劑合用治療慢性心力衰竭。本品不能用於治療急性心絞痛發作。

規格

（1）40mg；（2）50mg。

用法用量

1、除非另開處方，每次一粒（40mg單硝酸異山梨酯），每日一次，在特殊情況下，劑量可增至每次一粒（40mg單硝酸異山梨酯），每日二次。2、注意：當用藥劑量是每次一粒，每日二次，相當於每次40mg單硝酸異山梨酯，每日二次時，為充分發揮藥物作用，第2粒膠囊應當在第一粒膠囊後不超過8小時服用。3、給藥形式和時間：緩釋膠囊應當在飯後用適量水整理吞服，不可嚼碎，停用本品時應逐步減量，不能突然停止，因為有可能發生反跳現象，該藥過期後不能服用。

不良反應

1、用藥初起常發生頭痛（所謂硝酸性頭痛）：經驗已經顯示，繼續服藥幾天後通常消失。初次給藥或劑量增加時，常常會有血壓降低並伴有反射性心率增加和眩暈懶散的感覺，有時會有噁心、嘔吐、瞬間面板髮紅和面板過敏反應，在少數情況下，可以出現嚴重的血壓降低並伴有心絞痛加重（硝酸鹽的矛盾效應）和顯著的矛盾性心動過緩。偶見報道有虛脫和暈厥（突然喪失知覺），在個別情況下可能發生表皮脫落性皮炎（炎症性面板病）。有人描述過持續長期服用高劑量單硝酸異山梨酯產生耐藥性與其他硝基化合物的交叉耐藥性，應當避免持續高劑量使用，以防止效用的減弱或喪失。2、特別注意：甚至在按處方服用時，該藥也可以影響在道路擁擠狀況下開車或操縱機器者的反應，酒精會進一步加大此影響。

禁忌

1、對硝基化合物或其他任何成分過敏者。2、急性心肌梗塞並低充盈壓。3、左心功能不全並低充盈壓。4、休克狀態。5、嚴重低血壓（收縮壓低於90mHg）。6、心肌疾病並心內容積受限（肥厚梗阻型心肌病）。7、縮窄性心包炎。8、心包填塞。9、使用西地那非，因西地那非可明顯增強單硝酸異山梨酯的降血壓作用。

注意事項

1、給不明原因的肺迴圈高壓（原發性肺動脈高壓）的病人服用本品，由於對肺通氣不足部分血液供應相對增加的結果，可以導致動脈血氧含量的暫時降低（低氧血癥），這種情況特別見於心臟冠狀血管迴圈紊亂（冠心病）的病人。在下列情況需要特別小心的醫療監護：（1）主動脈和或二尖瓣狹窄。（2）有迴圈調節紊亂傾向（體位性低血壓）的患者。（3）伴有顱內壓升高的疾病（到目前為止進一步壓力增加只見於靜脈輸入高劑量硝酸甘油後）。（4）嚴重腎功能損害的患者。2、孕婦及哺乳婦女用藥：雖然動物實驗顯示單硝酸異山梨酯對胚胎沒有損害作用，但由於沒有足夠的孕婦及哺乳期婦女的用藥經驗，用藥時，仔細權衡利弊。3、兒童用藥：尚無兒童患者用藥經驗。4、老年用藥：對本類藥品的敏感性可能更高，更易發生頭暈等反應。5、藥物過量：（1）根據藥物過量程度不同，臨床顯示以下主要症狀：低血壓伴有反射性心動過速，乏力、頭暈、眼花、頭痛、氣喘、潮紅、噁心、嘔吐及腹瀉。嚴重過量時，可能出現面色蒼白，呼吸困難、譫妄、呼吸頻率及脈率減低，及麻痺。極劇過量時，可能出現伴有中暑症狀的顱內壓升高。長期過量時，可出現高鐵血紅蛋白血癥。（2）治療方法：除常規治療如洗胃，使病人雙腿抬高呈仰臥位外，還需對生命體徵進行監測，如有必要，進行特殊護理。如發生嚴重低血壓和/或休克，應採用血漿代用品；另外，可透過注射去甲腎上腺素和/或多巴胺，搶救迴圈系統。禁止使用腎上腺素及其相關物質。根據嚴重程度，可採取下列解毒措施以防止高鐵血紅蛋白血癥：①維生素：口服克或靜脈注射其鈉鹽。②亞甲基藍：靜注1%亞甲基藍，最多不超過50ml。③甲苯胺藍：最初靜注嚴格按2-4mg/kg體重進行；如需要多次靜注，應按2mg/kg體重，間隔一小時進行靜注。④進行輸氧，血液透析，全身輸液。

藥物相互作用

1、同時服用降低血壓的藥物（抗高血壓藥）、β-阻斷劑、鈣拮抗劑、其它擴血管藥、安定或三環抗抑鬱藥或酒司時服用增加本品的降血壓效應。2、同時服用一氧化氮供體，如本品中的活性成分和西地那非，抗血壓作用可明顯加強。3、同時服用本品，可以增加氫麥角胺的升血壓效應。4、不能排除同時服用非甾醇類抗風溼藥可能引起的本品效應的降低。

藥理作用

本品為有機硝酸酯類，主要釋放一氧化氮（NO），一氧化氮與內皮釋放的舒服因子相同，鳥苷酸環化酶（cGMP）增加而導致血管擴張。單硝酸異山梨酯對血管平滑肌具有直接的鬆弛作用，可引起血管擴張，對靜脈血管的擴張作用較強，因而可減少迴心血量，降低心臟的前負荷。在心絞痛患者，前負荷降低可使左、右心室已經升高的充盈降低，因而降低心室直徑和室壁張力，降低心肌需氧量。單硝酸異山梨酯可擴張動脈，降低後負荷，並引起血壓降低。單硝酸異山梨酯對冠狀動脈也有擴張作用。

毒理作用

1、急性毒性：單硝酸異山梨酯LD₅₀（mg/kg體重）：大鼠一次口服劑量2910，靜脈推注1810，靜脈滴注1820；小鼠一次口服劑量2910，靜脈推注1760，靜脈滴注1850。2、長期毒性/亞急性毒性：大鼠長期毒性實驗研究表明無毒性作用。給狗按191mg/kg體重口服單硝酸異山梨酯，高鐵血紅蛋白水平比給藥前增加2.6%，血漿中亞硝酸鹽的濃度在檢測限以內（低於0.02mg/L），鹼式磷酸鹽及GPT都沒有變化。3、致突變和致癌性：在多項致突變試驗研究中（包括體內和體外試驗），均未發現其具有致突變性。大鼠長期驗研究也未發現其有致癌可能性。4、生殖毒性：動物胚胎、出生前及出生後的發育狀況的研究中，未見單硝酸異山梨酯有致畸作用。但對於孕婦及哺乳期婦女，尚無安全用藥經驗。

藥代動力學

1、單硝酸異山梨酯經口服後在胃腸道可迅速被完全吸收，無肝臟的首過效應，生物利用度達90-100%。2、硝酸異山梨酯在肝臟幾乎完全被代謝，肝病患者不出現蓄積現象，代謝產物無活性。3、血漿半衰期為4-5小時，腎功能不全者，血漿半衰期會延長，但對單硝酸異山梨酯的消除與健康人無區別。4、單硝酸異山梨酯脫硝後幾乎全代謝產物異山梨醇（大約37%）和右旋山梨醇（大約7%）的形式經腎由尿中排出體外，此外25%以葡糖醛酸形式排出，只有約2%的藥物以原形排出，糞便中排出<1%，其代謝產物都無擴血管作用。

貯藏方法

遮光，密封儲存。

有效期

24個月

鑑別

1、取本品內容物細粉適量（約相當於單硝酸異山梨酯60mg），加氯仿10ml，充分振搖，濾過，濾液置水浴上蒸乾。取殘渣約20mg置試管中，加水1ml與硫酸2ml，注意搖勻，溶解後放冷，沿管壁緩緩加硫酸亞鐵試液3ml.。使成兩層，接介面顯粽色。2、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時間應與對照品峰的保留時間一致。

檢查

1、硝酸異山梨酯與2-單硝酸異山梨酯：取含量測定項下的續濾液作為供試品溶液；另取硝酸異山梨酯對照品與2-單硝酸異山梨酯對照品適量，加流動相分別製成每1ml中含5μg的溶液作為對照品溶液（1）、（2）。照含量測定項下的色譜條作，取對照品溶液（2）20μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%-25%；再取供試品溶液與對照品溶液（1）（2）各20μl分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如有硝酸異山梨酯與2單硝酸異山梨酯雜質峰。其各自的峰面積，均不得大於對照品溶液（1）（2）的主峰向積（0.5%）。2、釋放度：取本品，照釋放度測定法（葉國藥典2000年版二部附錄XD第一法），釆用溶出度測定法（中國藥典2000年版附錄二部XC）第一法裝置，以水500ml為溶劑，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經1小時、4小時和8小時時，分別取溶液5ml濾過，並即時在操作容器中補充水5ml，照含量測定項下的色譜條件，分別取續濾液20μl注入液相色譜儀，另精密稱取經減壓乾燥至恆重的單硝酸異山梨酯對照品適量，加水溶解並定量稀釋製成在每1ml中約含80μg（40mg規格）或100μg（50mg規格）或120μg（60mg規格）的溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算每粒在不同時間點的釋放量。本品每粒在1小時、4小時和8小時的釋放量應分別為標示量的10%-45%、45%-75%與75%以上，應符合規定。3、其他：應符合膠囊劑項下有關的各項規定（中國藥典2000年版附錄ⅠD）。

含量測定

照高效液相色譜法（中國藥典2000年版二部附錄ⅤD）測定。1、色譜條件與系統適用性試驗：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；甲醇-水（25：75）為流動相；檢測波長為210nm，理論板數按單硝酸異山梨酯峰計算應不低於3000。單硝酸異山梨酯峰與2-單硝酸異山梨酯峰的分離度應符合要求，與硝酸異山梨酯峰的分離度應不小於6.0。2、測定法：取裝量關異項下的內容物，混合均勻，研細，精密稱取適量（約相當於單硝酸異山梨酯25mg），置25ml量瓶中，加流動相適量，超聲15分鐘使單硝酸異山梨酯溶解，加流動和稀釋至刻度，搖勻。濾過，精密量取續濾液5ml，置50ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μl入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取經減壓乾燥至恆重的單硝酸異山梨酯對照品適量，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋成每1ml中約含0.1m的溶液，同法測定、按外標法以峰面積計算，即得。3、本品單硝酸異山梨酯應為標示量的90.0%-110%。

附註