艾司西酞普蘭 - 西藥

艾司西酞普兰，西药名。常用剂型有片剂等。为抗抑郁药。用于治疗抑郁障碍，治疗伴有或不伴有广场恐怖症的惊恐障碍。

成分

本品主要成分為艾司西酞普蘭。

性狀

草酸艾司西酞普蘭片：5mg：為圓形、白色薄膜衣片。10mg：橢圓形、白色薄膜衣片。

適應症

本品適用於治療抑鬱障礙，治療伴有或不伴有廣場恐怖症的驚恐障礙。

規格

草酸艾司西酞普蘭片：5mg；10mg。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。1、用法：口服，可以與食物同服。2、用量：（1）抑鬱障礙：每日1次；常用劑量為每日10mg，根據患者的個體反應，每日最大劑量可以增加至20mg。通常2-4周即可獲得抗抑鬱療效。症狀緩解後，應持續治療至少6個月以鞏固療效。（2）伴有或不伴有廣場恐怖症的驚恐障礙：每日1次。建議起始劑量為每日5mg，持續1周後增加至每日10mg，根據患者的個體反應，劑量還可以繼續增加，至最大劑量每日20mg。治療約3個月可取得最佳療效。療程一般持續數月。（3）老年患者（>65歲）：推薦以上述常規起始劑量的半量開始治療，最大劑量也應相應降低。（4）兒童和青少年（<18歲）：本品不適用於兒童和18歲以下的青少年。（5）腎功能降低者：輕中度腎功能降低者不需要調整劑量，嚴重腎功能降低（CL_CR＜30mL/分鐘）的患者慎用。（6）肝臟功能降低者：建議起始劑量每日5mg，持續治療2周。根據患者的個體反應，劑量可以增加至每日10mg。建議對肝功能嚴重降低的患者需注意並進行特別謹慎的劑量增加。（7）細胞色素P4502C（CYP2C19）慢代謝者：對於已知是CYP2C19慢代謝的患者，建議起始劑量每日5mg，持續治療2周。根據患者的個體反應，可將劑量增加至每日10mg。（8）停藥症狀：應避免突然停藥。需要停止本品治療時，應該在1-2周內逐漸減少劑量，以避免出現停藥症狀。每日20mg以上劑量的安全性還未得到證實。

不良反應

1、不良反應多發生在開始治療的第1-2周，持續治療後不良反應的嚴重程度和發生率都會降低。2、長期使用SSRI類藥物治療突然停藥後，有些患者會出現停藥症狀。儘管停止治療後可能出現停藥症狀，現有的臨床前和臨床證據都沒有顯示SSRI類藥物可以導致依賴。3、艾司西酞普蘭停藥症狀，表現為頭暈、頭痛和噁心，大部分表現輕微，而且是自限性。為了避免出現停藥症狀，推薦1-2周以上逐漸停藥。（詳見說明書）

禁忌

1、對本品活性成份或任一輔料過敏者禁止使用。2、禁止與非選擇性、不可逆性單胺氧化酶抑制劑（MAOI）合用。

注意事項

抗抑鬱劑不適用於兒童和18歲以下的青少年。在兒童和18歲以下的青少年的臨床試驗中，發現本品治療組發生與自殺相關的行為（自殺企圖和自殺觀念）和敵意（攻擊性，對抗行為和易怒）的頻率高於安慰劑組。即使是為了臨床試驗臨床需要，仍需密切監測患者的自殺徵兆。下列的特殊警告和慎用適用於各類SSRI類藥物。1、矛盾性焦慮：一些驚恐障礙患者在接受抗抑鬱藥物治療初期，可能會加重焦慮症狀，這種矛盾性反應通常會在治療開始後的2周內逐漸減輕。建議降低起始劑量可以減少藥物的這種致焦慮效應。2、癲癇發作：出現癲癇發作的患者或曾診斷為癲癇的患者在癲癇發作頻率增加時，應停止使用本品。SSRI類藥物應避免用於不穩定的癲癇發作患者，應該對已經得到控制的癲癇發作患者在治療期間進行監測。3、躁狂：SSRI類藥物應慎用於有躁狂或輕躁狂發作史的患者。轉為躁狂發作的患者應停止使用SSRI類藥物。4、糖尿病：對於糖尿病患者，使用SSRI類藥物治療可能會影響對血糖的調節。使用胰島素和/或口服降糖藥的患者，需要調整這些藥物的劑量。5、自殺：抑鬱症本身固有症狀可能出現自殺企圖，並會一直持續，直至由於治療而出現顯著改善。由於在治療的最初幾周或其後數週內可能尚未改善，因此使用抗抑鬱劑的患者在疾病改善前應進行密切監測。特別是治療初期，以防症狀惡化或發生自殺（自殺觀念和行為）。當治療抑鬱伴發的其他精神障礙時，也應進行此類預防。6、低鈉血癥：罕有使用SSRI類藥物出現低鈉血癥（可能是由於抗利尿激素的異常分泌引起的）的報告，通常在停止藥物治療後症狀緩解。有這類危險的患者如老年人、肝硬化患者或合併已知可以引起低鈉血癥的藥物時，應注意。7、出血：有使用SSRI類藥物發生皮下出血的報告，如瘀斑和紫癜。建議在下列人群中使用SSRI類藥物應謹慎，包括：合併使用口服抗凝劑的患者、或者合併使用已知對血小板功能有影響的藥物（如非典型抗精神病藥物和吩噻嗪類藥物、大部分三環類抗抑鬱藥物、乙醯水楊酸和非甾體抗炎藥物、噻氯匹定和雙嘧達莫）和已知有出血傾向的患者。8、電抽搐治療（ECT）：目前關於合用SSRI類藥物和電抽搐治療只有有限的臨床經驗，因此，建議慎重。9、可逆性、選擇性MAO-A抑制劑：一般不推薦本品與MAO-A抑制劑合用，因為可能存在5-羥色胺綜合徵的危險。（參見藥物相互作用）10、與非選擇性、不可逆性MAO抑制劑的合併使用見藥物相互作用項。11、5-羥色胺綜合徵：建議本品與5-羥色胺能藥物（如舒馬曲坦或其它曲坦類藥物、曲馬多和色氨酸）合用時應謹慎。有罕見病例報告合併使用SSRI類藥物和5-羥色胺能藥物治療時出現了5-羥色胺綜合徵。合併後如果出現了下述症狀，如激越、震顫、肌陣攣和高熱等，提示可能發生了5-羥色胺綜合徵。如果出現這種問題，應立即停用SSRI和5-羥色胺能藥物，並給予對症治療。12、聖約翰草：合併使用SSRI類藥物和含有聖約翰草（金絲桃素）的中草藥可能會增加不良反應的發生。13、停藥症狀：停藥症狀在中斷治療時是很常見的，特別是在突然停藥時（參見不良反應）。在觀察到的臨床試驗不良事件中，約有25%使用本品治療的患者及15%使用安慰劑的患者出現停藥症狀。停藥症狀的風險可能取決於幾個因素，包括治療持續的時間和劑量、劑量減少的速率。最常報道的停藥反應有頭暈，感覺障礙（包括感覺異常和電抽搐感覺），睡眠障礙（包括失眠和緊張的），激越和焦慮，噁心和/或嘔吐，震顫，意識模糊，出汗，頭痛，腹瀉，心悸，情緒不穩，易怒，和視覺障礙。通常這些症狀為輕度到中度，但是，一些患者程度可能為重度。這些症狀通常發生在中斷治療初始的幾天內，很少有報道這些症狀發生在由於疏忽漏服藥物的患者中。一般來說，這些症狀是自限性的，通常在2周內消除，雖然在一些個體中可能時間會延長（2-3個月或更長）。因此建議在停藥時要根據患者的需求，經歷一個幾周或幾個月的逐漸減量的過程。14、對駕車及操作機器能力的影響：儘管研究顯示本品不影響智力水平和精神運動性操作，但任何精神活性藥物都可能影響判斷和技能。患者應注意可能影響駕駛汽車和操作機器能力的潛在危險性。15、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）孕婦：關於孕婦使用本品的臨床資料有限。①在大鼠的生殖毒理研究中觀察到其致畸作用，但未發現致畸發生率增加。本品用於孕婦的臨床資料有限。本品不應用於孕婦，如有臨床需要，只有在慎重考慮其風險/利益後方可使用。②如有孕婦使用本品，應持續監測胎兒直到妊娠晚期，特別是在妊娠末3個月。在懷孕期間應避免突然停藥。孕婦一直使用SSRI類藥物直到新生兒出生，報告的新生兒會出現以下效應：呼吸窘迫，紫紺，呼吸暫停，癲癇發作，體溫不穩，嘔吐，低血糖，易激惹，震顫，張力亢進，肌肉張力增加，神經過敏，昏睡，持續哭鬧，嗜睡，吮吸或入睡困難。可能是5-羥色胺能作用或停藥綜合徵。孕婦使用SSRI類藥物時不應突然停藥。大多數情況併發症會在分娩後立即或很快（＜24小時）出現。③流行病學資料表明在孕婦中使用SSRI類藥物，特別是妊娠晚期，可能增加新生兒持續性肺動脈高壓的風險（PPHN）。在1000個使用SSRI的孕婦中觀察到約5例。在一群人群中，每1000個孕婦中有1至2例發生PPHN。（2）哺乳期婦女：艾司西酞普蘭可在乳汁中分泌，哺乳婦女不應接受本品治療或在用藥期間停止哺乳。16、兒童用藥：抗抑鬱劑不適用於兒童和18歲以下的青少年。在兒童和18歲以下的青少年的臨床試驗中，發現本品組發生與自殺相關的行為（自殺企圖和自殺觀念）和敵意（攻擊性，對抗行為和易怒）的頻率高於安慰劑組。即使是為了臨床試驗，仍需密切監測患者的自殺表現。17、老年用藥：請參見【用法用量】

藥物相互作用

1、禁忌合用非選擇性M、MAOIs。（1）有接受SSRI類藥物治療的患者合併使用非選擇性單胺氧化酶抑制劑（MAOI）和近期停服SSRI類藥物治療而開始MAOI治療的患者發生了嚴重不良反應的報告，有些患者出現了5-羥色胺綜合徵。（2）本品禁忌與非選擇性MAOIs合用。可以在停止不可逆性MAOI治療至少14天后和可逆性MAOI（如：嗎氯貝胺）至少1天后，開始本品治療。停止本品治療後至少間隔7天，可以開始非選擇性的，MAOI治療。2、不建議的合併治療：可逆性、選擇性MAO-A抑制劑（嗎氯貝胺）。由於5-羥色胺綜合徵的危險，不推薦本品與MAO-A抑制劑合用。如確實需要合併治療，應以最小推薦起始劑量開始，且要加強臨床監測。可以在停止可逆性MAOI治療至少1天后，開始本品治療。3、需要謹慎注意的合併治療：（1）司來吉蘭：與司來吉蘭（一種不可逆的MAO-B抑制劑）合併使用需謹慎，因為可能出現5-羥色胺綜合徵的危險。司來吉蘭劑量在100mg以下與艾司西酞普蘭合用安全。（2）5-羥色胺藥物：與5-羥色胺藥物合用（如曲馬多、舒馬曲坦和其他曲坦類藥物）可能會導致5-羥色胺綜合徵。（3）降低癲癇發作閾值的藥物：SSRI類藥物可以降低癲癇發作閾值，建議與能降低癲癇發作閾值的其他藥物合用時應謹慎。（4）鋰鹽，色氨酸：有合用SSRI類藥物和鋰鹽或色氨酸產生協同效應的報告，因此應謹慎合用SSRI類藥物和這些藥物。（5）聖約翰草：合用SSRI類藥物和含有聖約翰草（金絲桃素）的中草藥，可能增加不良反應的發生。（6）出血：本品與口服抗凝劑合用時，可能會改變此類藥物的抗凝效應。接受口服抗凝劑治療的患者應特別注意在開始或停止本品治療時監測抗凝效應。（7）酒精：本品與酒精之間沒有藥代動力學和藥效學方面的相互作用。但與其他精神類藥物一樣，不建議與酒精合用。

藥理作用

1、艾司西酞普蘭是二環氫化酞類衍生物西酞普蘭的單-S-對映體；艾司西酞普蘭抗抑鬱病作用的機制可能與抑制中樞神經系統神經元對5-HT的再攝取，從而增強中樞5-羥色胺能神經的功能有關。體外試驗及動物試驗顯示，艾司西酞普蘭是一種高選擇性的5-HT再攝取抑制劑（SSRI），對去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取影響較小。在5-HT再攝取抑制方面，艾司西酞普蘭的活性比R-對映體至少強100倍。大鼠抑鬱模型長期（達5周）給予艾司西酞普蘭未見耐藥性。  2、艾司西酞普蘭對5-HT1-7受體、α受體、β受體、D1-5受體、h2-3受體、M1-5受體，苯二氮受體無親和力，或僅具有較低的親和力。艾司西酞普蘭對Na⁺、K⁺、Cl^-、Ca²⁺通道無親和力，或僅具有較低的親和力。

毒理作用

1、遺傳毒性：西酞普蘭Ames試驗中，在無代謝活化劑存在時，5個試驗菌株中有2個菌株（TA98和TA1537）結果為陽性。西酞普蘭CHL染色體畸變試驗中，無論有或無代謝活化劑存在，結果均為陽性。西酞普蘭小鼠淋巴瘤細胞正向基因突變試驗（HPRT）、大鼠肝臟細胞程式外DNA合成試驗（UDS）、人淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。2、生殖毒性：（1）生育力試驗中，大鼠經口給予西酞普蘭32、48、72mg/kg/天，可見各劑量組交配率降低，劑量≥32mg/kg/天時生育力降低，劑量為48mg/kg/天時妊娠時間延長。大鼠胚胎-胎仔發育毒性試驗中，大鼠經口給予艾司西酞普蘭56、112、150mg/kg/天，中、高劑量（根據mg/m2推算，相當於人最大推薦劑量[MRHD]20mg/天≥56倍）時，可見胎仔體重降低和骨化延遲。各劑量組均可見母體毒性（臨床情況異常、體重增量減少、攝食量降低），未見致畸作用。發育的無影響劑量為56mg/kg/天，相當於MRHD約28倍。妊娠大鼠圍產期給予艾司西酞普蘭6、12、24、48mg/kg/天，最高劑量組（相當於MRHD約24倍）子代死亡率輕微增加及生長輕微遲滯，並可見輕微母體毒性（臨床情況異常、體重增量減少、攝食量降低）。24mg/kg/天劑量組可見子代死亡率輕微增加。無影響劑量為12mg/kg/天，相當於MRHD約6倍。（2）在動物生殖毒性試驗中，西酞普蘭可見對胚胎/胎仔發育和出生後發育的不良影響，包括在高於人體治療劑量時出現的致畸性。大鼠胚胎/胎仔毒性試驗中，大鼠經口給予西酞普蘭32、56、112mg/kg/天，高劑量時可見胚胎/胎仔生長抑制、胎仔存活率降低，胎仔異常率增加（包括心血管和骨骼缺陷）及母體毒性（臨床異常正常、體重增量減少），發育的無影響劑量為56mg/kg/天。家兔經口給予西酞普蘭劑量高達16mg/kg/天未見異常。圍產期毒性試驗中，大鼠經口給予西酞普蘭4.8、12.8、32mg/kg/天，高劑量組可見出生後4天內幼鼠死亡率增加，幼鼠生長停滯。無影響劑量為12.8mg/kg/天。3、致癌性：NMRI/BOM小鼠和COBSWI大鼠經口給予西酞普蘭，分別連續18和24個月。小鼠在劑量高達240mg/kg/天時未見致癌性。大鼠在劑量為8或24mg/kg/天時，可見小腸腫瘤的發生率增加。此現象與人的相關性尚不明確。

藥代動力學

1、吸收：口服吸收完全，不受食物的影響（口服多次給藥後平均4小時達到血漿峰濃度），與西酞普蘭一樣，本品的絕對生物利用度約為80%。2、分佈：口服給藥後的表觀分佈容積（Vd，β/F）約為12-26L/Kg。本品及其代謝產物的血漿蛋白結合率約為80%。3、代謝：本品在肝臟內主要經去甲基化和去二甲基化代謝。2種代謝產物都有藥理活性。另外，N基團可被氧化生成N氧化代謝產物。原形藥物及代謝產物可以部分經葡萄糖醛酸化排洩。多次給藥後，去甲基化和去二甲基化的代謝產物平均血漿濃度分別是原形藥物濃度的28-31%和[5%。本品的去甲基化主要由細胞色素P450（CYP）2C19酶代謝，CYP3A4和CYP2D6也可能起到部分作用。4、消除：（1）多次給藥後消除半衰期約為30小時，口服藥物的血漿清除率（CIoral）約為0.6L/分鐘，藥物的主要代謝產物半衰期更長，本品及其代謝產物主要經肝臟（代謝）和腎臟消除，主要以代謝產物形式從尿液中排洩。（2）本品的藥代動力學呈線性，大約在1周後達穩態血漿濃度，每日劑量10mg的平均穩態血漿濃度為50nmol/L(範圍：20-125nmol/L)。5、老年患者（]65歲）：與年輕患者相比，老年患者的藥物消除更為緩慢。與年輕的健康受試者相比，老年人的AUC高出50%。6、肝功能降低者：在輕度和中度肝損傷（Child-Pugh標準A和B）的患者中，西酞普蘭的半衰期約為肝功能正常患者的2倍，暴露量高出60%。7、腎功能降低者8、在腎功能降低患者中觀察到西酞普蘭的半衰期延長，血漿藥物濃度輕度升高（CLcr10-53mL/分鐘）。尚未對代謝產物的血漿濃度進行過研究，但其濃度可能會升高。9、多型性：已發現經CYP2C19代謝的慢代謝者，本品的血漿濃度是快代謝者的2倍，而經CYP2D6代謝的慢代謝者藥物血漿濃度沒有明顯變化。

貯藏方法

30℃以下儲存。

有效期

36個月