來那度胺 - 西藥

来那度胺,西药名。常用剂型为胶囊剂。用于与地塞米松合用,治疗曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤的成年患者。

成分

本品主要成份為來那度胺。

性狀

來那度胺膠囊:硬膠囊,內容物為白色至類白色的粉末。

適應症

本品適用於與地塞米松合用,治療曾接受過至少一種療法的多發性骨髓瘤的成年患者。

規格

來那度胺膠囊:(1)5mg;(2)10mg;(3)15mg;(4)25mg。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異,請閱讀具體藥物說明書使用,或遵醫囑。 來那度胺膠囊: 必須在有多發性骨髓瘤治療經驗的醫生監督下開始並提供治療用藥。若患者的中性粒細胞絕對計數(ANC)1.0×109/L,或患者的血小板計數50×109/L,且其骨髓中漿細胞佔有核細胞的比例50%,或患者的血小板計數3.0×109/L,且其骨髓中漿細胞佔有核細胞的比例50%,則不得開始本品的治療。 1、推薦劑量:本品的推薦起始劑量為25mg。在每個重複28天週期裡的第1-21天,每日口服本品25mg,直至疾病進展。地塞米松的推薦劑量為在每28天治療週期的第1、8、15和22天口服40mg地塞米松。處方醫生應根據患者的腎功能狀況謹慎選擇本品的起始劑量和隨後的劑量調整(見表1),應根據患者的年齡選擇地塞米松的起始劑量和隨後的劑量調整(見表2)。 (1)按照腎功能狀況確定來那度胺的起始劑腎功能正常至輕度腎功能不全(肌酐清除率≥60mL/min),來那度胺:每28天週期第1~21天,口服25mg/日;中度腎功能不全(肌酐清除率≥30mL/min但<60mL/min)來那度胺:每28天週期第1-21天,口服10mg/日;重度腎功能不全(肌酐清除率<30mL/min,不需要透析),來那度胺:每28天週期,隔日(即1、3、5、7、9、11、13、15、17、19和21天)口服15mg/日,治療3周;重度腎功能不全(肌酐清除率<30mL/min,需要透析)終末期腎病(ESRD),來那度胺:每28天週期第1-21天,口服5mg/日。透析治療當日,應透析結束後口服。 (2)按照年齡確定地塞米松的起始劑量年齡≤75歲地塞米松:每28天週期第1、8、15和22天,口服40mg/日。年齡>75歲地塞米松:每28天週期第1、8、15和22天,口服20mg/日。 本品應於每天大致相同的時間服用。不應開啟、破壞和咀嚼膠囊,應將膠囊完整吞服,最好用水送服,可與食物同服也可空腹服用。若某次錯過規定的服藥時間小於12小時,患者可補服該次用藥。若某次錯過規定的服藥時間大於12小時,則患者不應再補服該次用藥,而應在第二天的正常服藥時間服用下一劑量。不要因為漏服而同時服用2日的劑量。 2、對每日用藥的患者在治療期間和重新開始治療時推薦的劑量調整: (1)在發生3級或4級中性粒細胞減少或血小板減少時,或發生經判定與來那度胺相關的其它3級或4級毒性時推薦的調整劑量總結如下。來那度胺劑量下調步驟(每日給藥方案):起始劑量,每28天週期來那度胺劑量第1-21天第1-21天,25mg/天;劑量下調水平-1,每28天週期來那度胺劑量第1-21天,20mg/天;劑量下調水平-2,每28天週期來那度胺劑量第1-21天,15mg/天;劑量下調水平-3,每28天週期來那度胺劑量第1-21天,10mg/天;劑量下調水平-4,每28天週期來那度胺劑量第1-21天,5mg/天。 (2)以下來那度胺的劑量調整方案曾在MM-021試驗中採用,當患者出現下述某種3或4級的毒性時,則可據此調整來那度胺的劑量。如果本品劑量是因血液學毒性而下調,治療醫生則可根據其對骨髓功能恢復的判斷將劑量回撥至高一級的劑量水平(最高可至起始劑量)。 ①血小板計數血小板減少時的推薦劑量調整:當血小板計數推薦療程首次降至<25×109/L時,推薦療程為暫停本品治療,直至血小板計數恢復到≥25×109/L。恢復到≥25×109/L時在下一週期恢復治療時,可按劑量下調水平-1重新開始本品治療。此後每當降至≤25×109/L時,推薦療程為暫停本品治療,直至血小板計數恢復到≥25×109/L。恢復到≥25×109/L時可以按下一個更低的劑量水平(劑量下調水平-2或-3)重新開始本品每日一次治療。每日一次的給藥劑量不得低於5mg、 ②中性粒細胞絕對計數(ANC)中性粒細胞減少時的推薦劑量調整當中性粒細胞首次降至<0.5×109/L時,推薦療程暫停本品治療,每週檢查一次全血細胞計數。恢復到≥0.5×109/L且中性粒細胞減少為唯一觀察到的毒性時如果該事件發生在某治療週期前15天並己得到了改善,則在本品停用7天后,即可按起始劑量重新開始本品每日一次的治療。如果該事件發生在某治療週期中的第15天之後,則至少在該28天週期中餘下的日期內暫停給藥。恢復到≥0.5×109/L,但除中性粒細胞減少外還觀察到了其它劑量依賴性血液學毒性時可以按劑量下調水平-1重新開始本品每日一次的治療。此後每當降至<0.5×109/L時暫停本品治療。恢復到≥0.5×109/L可以按下一個更低劑量水平(劑量下調水平-1,-2或-3)重新開始本品每日一次的治療。每日一次的給藥劑量不得低於5mg。如果出現中性粒細胞減少,醫生應考慮使用生長因子對患者進行治療。 (3)多發性骨髓瘤患者的其它3/4級毒性反應如果發生了與本品相關的3/4級毒性反應,則需暫停治療,待醫生判斷其毒性反應緩解至≤2級時,再按低一級的劑量水平重新開始治療。 3、重度腎功能不全患者(肌酐清除率30mL/min且不需要透析)的劑量調整:對重度腎功能不全患者(肌酐清除率30mL/min)的推薦起始劑量為每28天週期的第1-21天中隔日服用來那度胺15mg。如果出現上述3/4級毒性反應,則根據以下步驟下調來那度胺的劑量: 針對重度腎功能不全患者的來那度胺劑量下調步驟(隔日給藥方案)(肌酐清除率<30mL/min且不需要透析)劑量水平為起始劑量,每28天週期中第1-21天的來那度胺劑量第1-21天隔日服用15mg;劑量下調水平-1,每28天週期中第1-21天的來那度胺劑量第1-21天隔日服用10mg/;劑量下調水平-2,每28天週期中第1-21天的來那度胺劑量第1-21天隔日服用5mg。在治療(首個週期第1天)前即有中度或重度腎功能不全的患者,如果其肌酐清除率在治療期間有改善,則可適當增加本品劑量,依據醫生的判斷,可將劑量上調至適當的水平。 4、肝功能不全患者的用藥尚未在肝功能不全患者中對本品進行正式的研究,對這一人群暫無特殊的劑量建議。不認為來那度胺經由肝臟代謝;未經代謝的來那度胺主要是透過腎臟途徑清除。

臨床應用及指南

楊齊華,葉國良,洪曉波透過來那度胺膠囊聯合貝伐珠單抗注射液治療晚期結直腸癌的臨床研究,得出結論來那度胺膠囊聯合貝伐珠單抗注射液治療晚期結直腸癌的臨床療效較好,且患者均可耐受相關的藥物不良反應。(中國臨床藥理學雜誌,2018,34(07):800-801+808.)

不良反應

1、MM-009和MM-010研究中復發,難治性多發性骨髓瘤患者的安全性資料總結: (1)在2項關鍵性、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究(MM-009和MM-010)中,來那度胺的劑量為:每28天週期中的第1-21天每日口服來那度胺25mg。地塞米松劑量為:在前4個每28天的週期中,每個週期的第1-4天、第9-12天、第17-20天每日一次口服地塞米松40mg;之後的每28天週期中,則僅在每個週期的第1-4天每日一次口服地塞米松40mg。 (2)所評估的資料來自於兩個研究中至少接受過一次來那度胺/地塞米松(353例)或安慰劑/地塞米松(350例)給藥的703例患者。來那度胺/地塞米松組的研究治療中位暴露持續時間(44.0周)顯著長於安慰劑/地塞米松組(23.1周),造成這一差異的原因是來那度胺/地塞米松組中因疾病進展而終止研究治療的發生率(39.7%)低於安慰劑/地塞米松組(70.4%)。 (3)來那度胺/地塞米松組有325名(92%)患者出現了至少一起不良反應,安慰劑/地塞米松組為288名(82%)。 (4)最嚴重的不良反應包括:靜脈血栓(深靜脈血栓、肺栓塞)(見注意事項);4級中性粒細胞減少(見注意事項)。最常見的不良反應為:疲乏(43.9%),中性粒細胞減少(42.2%),便秘(40.5%),腹瀉(38.5%),肌肉痙攣(33.4%),貧血(31.4%),血小板減少(21.5%),和皮疹(21.2%)。在來那度胺/地塞米松治療組,有269例(76%)患者發生了至少一次暫停用藥,其中有些曾有過劑量下調。與之相比,在安慰劑/地塞米松治療組,發生這類情況的患者為199例(57%)。在這些有過一次暫停用藥(包括有過劑量下調)的患者中,來那度胺/地塞米松治療組有50%的患者至少有過一次額外的暫停用藥,其中有些曾有過劑量下調。與之相比,安慰劑/地塞米松治療組中有21%的患者發生過這類情況。與安慰劑/地塞米松治療組相比,大多數不良事件以及3/4級不良事件在來那度胺/地塞米松組中都發生得更為頻繁。 2、MM-021研究中復發/難治性多發性骨髓瘤中國患者的安全性資料總結: (1)在中國多發性骨髓瘤患者中進行了一項多中心、單組、開放性Ⅱ期臨床研究(MM-021),來那度胺的劑量為:每28天週期中的第1-21天每日口服來那度胺25mg,聯合低劑量地塞米松:每28天週期中的第1天、第8天、第15天和第22天給藥。表8、9和10資料來源自於在中國多發性骨髓瘤患者中正在進行的Ⅱ期臨床研究MM-021,這些患者至少完成了6個週期來那度胺治療或由於任何原因停止治療。在本試驗中,199例患者接受至少一劑研究藥物。67(33.7%)例患者由於不良事件導致來那度胺給藥中斷,這67例患者中有28(14.1%)例在中斷給藥後進行了劑量下調。 (2)中期資料顯示最常見3/4級不良事件是:貧血;肺炎最常見不良事件:貧血(113/199受試者,56.8%)、中性粒細胞計數減少(76/199受試者,38.2%)、中性粒細胞減少(67/199受試者,33.7%)和白細胞計數減少(62/199受試者,31.2%)。 3、其它不良反應的描述:靜脈血栓栓塞、深靜脈血栓和肺栓塞:(見【注意事項】) 來那度胺/地塞米松組中,深靜脈血栓(DVT)被報告為嚴重藥物不良反應(7.4%)或3/4級不良反應(8.2%)的機率均高於安慰劑/地塞米松組(分別為3.1%和3.4%)。兩組之間由於深靜脈血栓而停藥的機率相近。來那度胺/地塞米松組中,肺栓塞報告為嚴重藥物不良反應,包括3/4級不良反應(3.7%),該不良反應的機率高於安慰劑/地塞米松組(0.9%)。兩組之間由於肺栓塞而停藥的機率相近。其它不良反應在本品用於多發性骨髓瘤的臨床研究中,還報告了上文未列出但發生率≥1%且發生率比安慰組高出至少兩倍的藥物不良反應,包括:血液和淋巴系統疾病:全血細胞減少、自身免疫性溶血性貧血心臟疾病:心動過緩、心肌梗塞、心絞痛內分泌疾病:多毛症眼科疾病:失明、高眼壓胃腸道疾病:胃腸道出血,舌痛全身性疾病和給藥部位反應:不適檢查:肝功能檢查異常、谷丙轉氨酶升高神經系統疾病:腦缺血精神疾病:情緒波動、幻覺、性慾缺乏生殖系統和乳腺疾病:勃起功能障礙呼吸系統、胸廓和縱膈疾病:咳嗽、聲音嘶啞面板和皮下組織疾病:皮疹、面板色素過度沉著。

禁忌

1、孕婦。 2、未達到所有避孕要求的可能懷孕的女性。(見注意事項和孕婦及哺乳期婦女用藥) 3、對本品活性成分或其中任何輔料過敏者。

注意事項

1、妊娠警告:來那度胺是沙利度胺的化學類似物,結構與沙利度胺相似。沙利度胺是一種己知的對人類有致畸作用的活性物質,會導致嚴重的威脅生命的出生缺陷。在猴中來那度胺所誘發的畸形與沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期間服用來那度胺,可能會發生致畸作用。 為最大程度地降低與服用本品相關的風險,特別是胎兒暴露,必須在一項針對有懷孕可能的女性的妊娠預防專案的風險管理計劃(RMP)的指導下方能對本品開具處方。 該風險管理計劃(RMP)有以下強制要求:針對處方醫生與患者的培訓資訊;有控制的藥物發放系統;Celgene公司對RMP有效性的隨訪評估。該風險管理計劃將服用本品的患者分為不同風險人群:有懷孕可能的女性(WCBP);無懷孕可能的女性;男性。為最大程度地減少本品治療時發生懷孕的風險,對每個風險型別的人群有不同的要求。要求所有的患者都必須履行Celgene公司的風險管理計劃(RMP)以預防懷孕的發生,除非有可靠的證據證明患者沒有懷孕的可能。 2、無懷孕可能的女性判定標準:下述女性被認為是沒有懷孕可能且不需要進行妊娠檢測或接受避孕的諮詢。 (1)已接受子宮切除術或雙側卵巢切除術的女性。 (2)女性已自然絕經(但癌症治療後閉經者不能排除懷孕可能)至少連續24個月(即在此之前連續24個月中的任何時候都未再有過月經)。 如果主治醫生不確定某女性患者是否符合無懷孕可能的女性的判定標準,則建議諮詢婦科醫生的意見。 3、諮詢:有懷孕可能的女性禁用本品,除非符合以下所有條件: (1)患者須知曉該藥對胎兒的預期致畸風險。 (2)患者須知曉在開始治療前4周直至整個治療期間以及治療結束後4周內,都需要不間斷的實施有效的避孕措施。 (3)即使有可能懷孕的女性出現閉經,也必須遵循有效避孕的所有建議。 (4)患者應有能力遵循有效的避孕措施。 (5)患者已被告知並知曉妊娠的可能後果,且如發現有妊娠風險需立即諮詢醫師。 (6)患者須知曉在因妊娠檢測結果陰性而獲得來那度胺後,需立即開始治療。 (7)患者須知曉每4週一次的妊娠檢測的必要性,並按時接受檢測,已確認接受過輸卵管結紮者除外。 (8)患者宣告其己知曉使用來那度胺可能出現的風險和必須注意的事項。 對於服用本品的男性患者,藥代動力學資料顯示:來那度胺在於精液中,含量極低。為了慎重起見,所有服用來那度胺的男性患者都必須符合以下條件: ①知曉如果與妊娠女性或有可能懷孕的女性發生性行為,對胎兒可能有致畸風險。 ②知曉如果與妊娠女性或有可能懷孕的女性發生性行為時需要使用安全套。 針對有可能懷孕的女性,處方醫生必須確保:患者遵循Celgene公司的風險管理計劃中預防懷孕的要求,包括確認患者對這些要求已有充分的理解;患者宣告同意前述的所有條件。 4、避孕: (1)在開始治療前4周、整個治療期間以及治療結束後4周內(即使有暫停用藥),有可能懷孕的女性患者都必須使用兩種可靠的避孕方法,包括一種高效的避孕方法與另一種額外的有效避孕方法,除非該患者承諾實行絕對且持續的禁慾並且要對此進行每月一次的確認。如果未實施有效的避孕措施,則患者必須向經過培訓的相關醫療專業人員進行有關避孕措施的諮詢,以便開始有效的避孕。 以下是適當的避孕方法示例:高效避孕方法:宮內節育器(IUD)、激素(激素埋植劑,左炔諾孕酮宮內釋放系統(IUS),長效醋酸甲羥孕酮,排卵抑制黃體素-僅片劑,如去氧孕烯)、輸卵管結紮、配偶輸精管結紮、有效避孕方法:男用安全套、女用避孕隔膜、宮頸帽。採用激素方法避孕,應在本品治療前4周開始使用。 (2)由於使用來那度胺和地塞米松治療的多發性骨髓瘤患者發生靜脈血栓栓塞的風險會有所升高,因此不建議合用口服複方避孕藥(見[藥物相互作用])。 (3)如果患者目前正在合用口服複方避孕藥,應改用以上任何一種有效的避孕方法。靜脈血栓栓塞的風險在停止服用口服複方避孕藥後的4-6周內仍持續存在。如與地塞米松合用,類固醇避孕藥的療效可能會降低(見[藥物相互作用])。 (4)埋植劑和左炔諾孕酮宮內釋放系統在植入時可增高感染和陰道不規則出血的風險。特別是對有中性粒細胞減少的患者應考慮預防性使用抗生素。 (5)一般不建議使用含銅宮內節育器,因為在置入節育器時有發生感染及造成月經失血的潛在風險,這可能會加重有中性粒細胞減少和血小板減少的患者的病情。 5、妊娠檢測:根據當地醫療實際,必須在醫生監督下對有可能懷孕的女性進行妊娠檢測。 要求檢測的靈敏度至少為25mIU/mL。對實行絕對且持續禁慾的可能懷孕的女性,這一要求仍然適用。妊娠檢測、開具處方和分發藥品最好都能在同一天進行。應在開出處方後的7天以內向有可能懷孕的女性患者發放本品。 (1)開始治療之前,應進行兩次有醫學監督的妊娠檢測;在患者己實行有效避孕至少4周後,第一次檢測須在開始治療前10-14天進行;第二次檢測須在開始治療前的24小時內進行。這些檢測是為了確保患者在開始本品治療時沒有懷孕。 (2)隨訪和治療結束時,應每4周(包括治療結束後4周)重複進行一次有醫學監督的妊娠檢測,除非是已確認患者進行了輸卵管結紮。這些妊娠檢測皆應在患者在來醫院領取處方的訪視前24小時之內完成。 6、男性:在健康受試者中,在用藥期間來那度胺在精液中的含量極低;且在停藥3天后從精液中已檢測不出本品。為慎重起見,並考慮到特殊人群(如腎功能受損者)的藥物消除時間會有所延長,所有服用來那度胺的男性患者,如果其配偶已經懷孕或有懷孕可能但未採取避孕措施,則其在整個治療期間、暫停用藥期間以及停止治療的4周之內都應使用安全套避孕。男性患者服用本品期間不應捐獻精液。 7、教育材料:為了幫助患者避免胎兒的來那度胺暴露,上市許可證持有者將向醫療專業人員提供教育材料。目的是強調來那度胺有預期致畸性的警告,在治療開始之前提供避孕建議,併為是否需要進行妊娠檢測提供指南。處方醫生應將所有患者須知的關於來那度胺預期致畸風險以及嚴格避孕措施(見“避孕”)的資訊提供給有懷孕可能的女性患者以及男性患者。 8、其它特殊警告和用藥注意事項: (1)血液學毒性: 本品會導致顯著的中性粒細胞減少和血小板減少。患者在使用本品治療多發性骨髓瘤的前12周內,應每2周進行一次全血細胞計數監測,之後則每月一次。 患者可能需要暫停用藥和/或下調劑量(見[用法用量])。 多發性骨髓瘤患者合併使用來那度胺和地塞米松時可導致4級中性粒細胞減少的發生率升高(來那度胺/地塞米松治療組為5.1%,而安慰劑/地塞米松組為0.6%)。4級發熱性中性粒細胞減少的情況偶見(來那度胺/地塞米松治療組為0.6%,而安慰劑/地塞米松組為0.0%)(見[不良反應])。建議患者如有發熱應立即報告。可能需要下調劑量(見[用法用量])。如果發生中性粒細胞減少,醫生應考慮使用生長因子對患者進行治療。多發性骨髓瘤患者合併使用來那度胺和地塞米松時可導致3級和4級血小板減少的發生率升高(來那度胺/地塞米松治療組為9.9%和1.4%,而安慰劑/地塞米松組為2.3%和0.0%)(見不良反應)。建議患者和醫生觀察出血體徵和症狀(包括瘀斑和鼻出血),特別是在合用易導致出血的藥物時。必要時可能需要下調來那度胺的劑量(見[用法用量])。來那度胺主要的劑量限制性毒性包括中性粒細胞減少和血小板減少,因此來那度胺與其它骨髓抑制性藥物合用時應謹慎。 (2)深靜脈血栓栓塞和肺栓塞: 使用來那度胺聯合治療的多發性骨髓瘤患者曾發生靜脈血栓栓塞事件(主要是深靜脈血栓和肺栓塞)。在一項臨床試驗中,在採用本品與地塞米松聯合治療的多發性骨髓瘤患者中觀察到發生深靜脈血栓和肺栓塞的風險顯著升高。(見不良反應) 合併使用促紅細胞生成素或曾有血栓病史的患者發生血栓的風險可能更高。因此,接受來那度胺和地塞米松治療的多發性骨髓瘤患者應謹慎使用促紅細胞生成素或可能會使血栓風險升高的其它藥物(如激素替代治療)。血紅蛋白濃度高於12g/dl時應停用促紅細胞生成素。 建議患者和醫生觀察血栓的症狀和體徵。應告知患者如果出現症狀(如氣短、胸痛、手臂或大腿腫脹)應尋求醫療救治。建議使用預防性的抗凝血藥物,特別是對於存在其它血栓風險因素的患者。請在謹慎評價個體患者的潛在風險因素後再決定是否採取抗凝血的預防措施。 如果患者發生了任何血栓事件,必須停止治療並開始標準的抗凝治療。一旦患者經抗凝治療後病情得以穩定並且血栓事件的併發症己得到控制,可按原來的劑量(根據獲益-風險評估)重新開始來那度胺治療。在來那度胺治療期間,患者應持續進行抗凝治療。 (3)心肌梗死: 接受來那度胺的患者中曾有心肌梗死的報告,特別是那些己知存在風險因素的患者。對存在己知風險因素(包括曾發生血栓)的患者應進行密切監測,並採取措施最大程度地降低所有可控性風險因素(如抽菸、高血壓和高脂血症)。 (4)過敏反應: 曾有過發生血管性水腫和嚴重面板反應,包括Stevens-Johnson綜合徵(SJS)和中毒性表皮壞死溶解症(TEN)的報道,這些事件可以產生致命後果。既往使用沙利度胺時曾發生過4級皮疹的患者應避免使用本品。如發生2-3級皮疹,應考慮暫停或停止用藥。如發生血管性水腫、4級皮疹、剝脫性或大皰性皮疹或可疑的Stevens-Johnson綜合徵和中毒性表皮壞死溶解症,必須停止用藥,並且在這些反應緩解後不得重新開始用藥。 (5)腫瘤溶解綜合徵:曾有在來那度胺治療期間出現致命性腫瘤溶解綜合徵的病例報道。在治療前具有高腫瘤負荷的患者有發生腫瘤溶解綜合徵的風險,應對這些患者進行密切監測並採取適當的預防措施。 (6)燃瘤反應(TμmorFlareReaction):本品在用於慢性淋巴細胞性白血病和淋巴瘤的試驗中曾發生燃瘤反應,表現為淋巴結腫大觸痛、低熱、疼痛和皮疹。因此不建議使用本品治療慢性淋巴細胞性白血病和淋巴瘤,除非是在具備良好監測條件的臨床試驗中。 (7)第二原發腫瘤: 在對既往接受過治療的多發性骨髓瘤患者進行的臨床試驗中,與對照組(1.38/100患者-年)相比,來那度胺/地塞米松組(3.98/100患者-年)第二原發腫瘤的發生率有所升高。非侵襲性第二原發腫瘤包括基底細胞或鱗狀細胞面板癌。大部分侵襲性第二原發腫瘤為惡性實體腫瘤。 在新診斷的多發性骨髓瘤臨床試驗中,與對照組(2.5%)相比,來那度胺組(7.5%)第二原發腫瘤的發生率增高。對於侵襲性第二原發腫瘤,在接受來那度胺與美法侖聯合給藥或在大劑量美法侖和自體幹細胞移植(ASCT)立即接受來 那度胺治療的患者中發現了數例急性髓系白血病(AML)、骨髓增生異常綜合徵(MDS)和實體腫瘤;在一些臨床試驗中,進行自體幹細胞移植(ASCT)後再接受來那度胺維持治療的患者中發現了數例B細胞惡性腫瘤(包括霍奇金淋巴瘤)。 在開始來那度胺治療前需考慮第二原發腫瘤的發生風險。在治療前及治療期間應使用規範癌症篩查手段以評估患者發生第二原發腫瘤的可能性並酌情予以相應治療。 (8)甲狀腺功能:曾有甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進的病例報告,應考慮對甲狀腺功能進行監測。 (9)周圍神經病變:來那度胺的結構與沙利度胺相似,己知後者會誘導嚴重的周圍神經病變。因此,不能排除長期使用來那度胺者發生神經毒性的可能性。 (10)乳糖耐受不良:來那度胺膠囊中含有乳糖。對乳糖不能耐受患者,應評估使用本品治療的風險-效益比。 (11)未使用的膠囊 應告戒患者切勿將本品給予其它人,並且在治療結束時應將未使用的膠囊返還給藥劑師。 9、其它注意:在本品治療期間和停藥後1周內,患者不應獻血。對駕駛或操作機器能力的影響未研究本品對駕駛或操作機器能力的影響。本品可能對駕駛或操作機器能力有輕到中度的影響。在本品使用者中曾有疲勞、頭暈、嗜睡和視力模糊的報告。因此,建議在駕駛和操作機器時應謹慎。 10、孕婦及哺乳期婦女用藥:妊娠(見禁忌、注意事項),來那度胺的結構與沙利度胺相似。沙利度胺是一種己知的有人類致畸作用的活性物質,會導致嚴重的威脅生命的出生缺陷。在猴中來那度胺所誘發的畸形與沙利度胺的致畸結果相似(見藥理毒理)。因此,預期來那度胺可能會有致畸作用,故妊娠期間禁用本品(見禁忌)。有可能懷孕的女性應使用有效的避孕措施。如果女性患者在使用來那度胺期間發生妊娠,必須停止治療,並且要求其向在畸胎學方面有專長或經驗的醫生尋求評估和建議。如果男性患者在使用來那度胺期間其配偶發生了妊娠,則建議該懷孕女性向在畸胎學方面有專長或經驗的醫生尋求評估和建議。在給健康受試者用藥期間,來那度胺在人類的精液中含量極低;且停藥3天后,在精液中未能檢出本品(見[藥代動力學])。為慎重起見並考慮到特殊人群(如腎功能受損者)的藥物消除時間會有所延長,對於使用來那度胺的所有男性患者,如果其配偶已懷孕或有懷孕可能但未採取避孕措施,則在整個治療期間、暫停給藥期間以及停止治療後的4周內都應使用安全套避孕。 哺乳期婦女,尚不確定來那度胺是否透過人的乳汁分泌,因此建議哺乳期婦女在接受本品治療期間停止哺乳。 11、兒童用藥:尚無兒童和青少年患者的用藥經驗。因此,本品不應在0-17歲患者中使用。 12、老年用藥:在用本品治療多發性骨髓瘤的臨床試驗中,患者的年齡最高為86歲。 在MM-009和MM-010研究中接受本品治療的703名多發性骨髓瘤患者中,45%的患者年齡≥65歲,12%的患者年齡≥75歲。來那度胺/地塞米松組和安慰劑/地塞米松組之間的≥65歲患者比例無顯著差異。在接受來那度胺/地塞米松的353名患者中,46%的患者年齡≥65歲。在這兩項研究中發現,其中接受來那度胺/地塞米松的患者,65歲以上患者比≤65歲患者更有可能發生深靜脈血栓、肺栓塞、房顫和腎衰,但未見兩者之間的療效差異。由於老年患者更有可能存在腎功能下降,所以在選擇劑量時應謹慎並對腎功能進行監測。 13、藥物過量:儘管在劑量範圍探索研究中部分患者的服藥劑量高達150mg,同時在單劑量研究中部分患者的服藥劑量高達400mg;但在多發性骨髓瘤患者中尚無處理來那度胺藥物過量方面的經驗。這些研究中的劑量限制性毒性基本都是血液學方面的毒性。如果發生藥物過量,建議採用支援治療。

藥物相互作用

體外研究表明,本品既不經細胞色素P450途徑代謝,也不會抑制或誘導細胞色素P450同功酶。表明來那度胺在人體中不太可能引起基於P450代謝的藥物相互作用或受其影響。體外研究表明,來那度胺不是人乳腺癌耐藥蛋白(BCRP);多藥耐藥蛋白(MRT)轉運體MRP1,MRP2,或MRP3;有機陰離子轉運體(OAT)OAT1和OAT3;有機陰離子轉運多肽1B1(OAIP1B1或OATP2);有機陽離子轉運體(OCT)OCT1和OCT2;多藥和毒素擠出蛋白(MATE)MATE1和新型有機陽離子轉運體(OCTN)OCTN1和OCTN2的底物。來那度胺是P-糖蛋白(P-gp)的底物,但並不是其抑制劑。 1、口服避孕藥:尚未研究來那度胺與口服避孕藥之間的相互作用。基於體外研究的結果,預期激素類避孕藥與來那度胺單藥之間不會發生有臨床影響的藥物相互作用。但是,己知地塞米松對CYP3A4有弱至中度的誘導作用,可能對其它酶以及轉運體也會有影響。因此無法排除聯合地塞米松治療會造成口服避孕藥藥效降低的可能性。必須採取有效措施來避免懷孕(見注意事項)。 2、華法林:合用多次劑量來那度胺(10mg)對R-或S-華法林的單劑量藥代動力學沒有影響。合用華法林單次劑量25mg對來那度胺的藥代動力學沒有影響。但是,尚不清楚在具體臨床使用(與地塞米松合併用藥時)中是否會存在相互作用。地塞米松有較弱至中度的酶誘導作用,此誘導作用對華法林的作用暫不清楚。建議密切監控華法林伴隨用藥的多發性骨髓瘤患者的凝血酶原時間(PT)和國際標準化比率(INR)。 3、地高辛:和安慰劑相比,在與來那度胺10mg/日合用時,地高辛的Cmax和AUCo→∞可升高14%。合用單劑量地高辛0.5mg時,對本品的藥代動力學沒有影響。尚不知這一作用是否會因治療方案變化(如更高的來那度胺劑量或合用地塞米松)而有所差異。因此,建議在本品治療期間對地高辛濃度進行監測。 4、地塞米松:在中國多發性骨髓瘤患者中,同時應用40mg地塞米松對來那度胺(25mg)的藥代動力學沒有影響。 5、可能引起血栓風險升高的合併治療:對正接受來那度胺聯合地塞米松治療的多發性骨髓瘤患者。促紅細胞生成類藥物或其它藥物(如激素替代治療)可能會使血栓風險升高,故應謹慎使用(見注意事項和不良反應)。可能引起血栓風險升高的合併治療對正接受來那度胺聯合地塞米松治療的多發性骨髓瘤患者,促紅細胞生成類藥物可能會使血栓風險升高,故應謹慎使用。

藥理作用

1、作用機制:來那度胺是沙利度胺的類似物,作用機制尚未完全闡明,已知包括抗腫瘤、抗血管生成、促紅細胞生成和免疫調節等特性。來那度胺可抑制某些造血系統腫瘤細胞(包括多發性骨髓瘤漿細胞和存在5號染色體缺失的腫瘤細胞)的增殖,提高T細胞和自然殺傷細胞介導的免疫功能,提高自然殺傷T細胞的數量,透過阻止內皮細胞的遷移和粘附以及阻止微血管形成來抑制血管生成,透過CD34造血幹細胞增加胎兒血紅蛋白的生成,抑制由單核細胞產生的促炎性細胞因子(如TNF-α和IL-6)的生成。 2、心臟電生理:在一項隨機,安慰劑和陽性對照的全面QTc研究中,在60名健康男性受試者中進行了來那度胺對QT間期影響的評估。在最大推薦劑量2倍(50mg)條件下,來那度胺對QTc間期的影響不具有臨床意義。來那度胺組和安慰劑組之間的平均差異的雙側90%CI的最大上限低於10ms。

毒理作用

1、一般毒理:來那度胺有潛在的急性毒性,齧齒動物經口給藥的最低致死劑量為2000mg/kg/日。在大鼠26周重複給藥試驗中,以75、150、300mg/kg/日劑量經口給藥後,所有3個劑量組動物均產生了可逆的、與藥物相關的腎盂礦化,且雌猴更為明顯。未見不良反應劑量(NOAEL)為300mg/kg/日,該劑量超過人體日暴露量的50倍。猴經口給予來那度胺4、6mg/kg/日長達20周,可見動物死亡和明顯毒性(體重顯著下降,紅細胞、白細胞和血小板計數下降,多器官出血,胃腸道炎症,淋巴和骨髓萎縮)。猴經口給予來那度胺1、2mg/kg/日連續1年,可見可逆性骨髓細胞構成改變、粒/紅細胞比率輕微下降以及胸腺萎縮。1mg/kg/日劑量下可見白細胞計數下降,此劑量下的暴露量大約與人體日暴露量相當。 2、遺傳毒性:來那度胺Ames試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠淋巴瘤細胞試驗、敘利亞倉鼠胚胎細胞形態轉化試驗、大鼠微核試驗結果均為陰性。 3、生殖毒性:胚胎胎仔發育毒性試驗中,妊娠猴經口給予來那度胺,可見致畸作用,包括沙利度胺樣四肢缺陷,出現該現象的劑量下的暴露量為人體最大推薦劑量(MRHD)25mg下暴露量的0.17倍。妊娠兔經口給予來那度胺,劑量高達最高達20mg/kg/日,20mg/kg/日劑量組出現一例流產。在≥lOmg/kg/日劑量下出現的發育毒性包括著床後丟失增加(早期和晚期吸收和宮內死亡)、胎仔體重降低、肉眼可見的外觀異常、軟組織與骨骼變異發生率增加。3mg/kg劑量下未見不良影響,該劑量下的暴露量為MRHD時暴露量的1.3倍。妊娠大鼠經口給予來那度胺未見對生殖的不良影響。在另一項試驗中,妊娠大鼠從胚胎器官形成期至哺乳期持續給予來那度胺,子代雄鼠可見一定程度的性成熟延遲。與沙利度胺一樣,大鼠並不能充分說明來那度胺對人體胚胎胎兒發育的潛在影響。 4、致癌性:由於來那度胺預期用途是治療晚期癌症,故尚未進行致癌性研究。在大鼠26周重複給藥試驗中(最高至300mg/kg/日),給藥期或恢復期(藥後4周)剖檢中未觀察到增生性或增殖性病變。在猴52周重複給藥試驗中(最高至2mg/kg/日),在給藥期剖檢中未觀察到癌變或癌前改變。

藥代動力學

1、吸收:健康受試者在空腹條件下口服來那度胺後。本品可被快速吸收,血漿濃度在服藥後0.5-1.5小時內達到最高。在患者以及健康受試者中,最大血漿濃度(Cmax)和藥漿濃度時間曲線下面積(AUC)均可隨劑量的增加而成比例地增加。多劑量給藥時並沒有導致顯著的藥物蓄積。來那度胺S-和R-對映異構體在血漿中的相對暴露大約分別為56%和44%腎功能不全患者經過4小時透析後可以清除體內大約30%的藥物。對腎功能不全患者的推薦調整劑量詳細描述見【用法用量】。 2、肝功能不全者群體藥代動力學分析包括了輕度肝損傷。(N=16、總膽紅素)1.0≤1.5xUN或ASTULN)的患者人群,結果表明輕度肝損傷並不影響來那度胺在體內的分佈。尚無中度至重度肝損傷患者資料。 3、其它影響藥代動力學的因索群體藥代動力學分析表明,體重(33-135公斤)、性別、種族和不同型別的惡性血液腫瘤均不影響在成年患者中來那度胺的清除率。 4、中國多發性骨髓瘤患者藥代動力學對接受每天25mg劑量來那度胺的11名中國難治。複發性多發性骨髓瘤患者進行了藥代動力學研究。給藥約1小時後來那度胺的血漿濃度達到峰值,平均終末半衰期約為3小時在中國患者中觀察到的平均血漿暴露水平(Cmx和AUC)與從白種人惠者中獲得的歷史資料相近。

貯藏方法

密封,常溫(10-30℃)儲存。

有效期

36個月

免責聲明:

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