咪達唑侖 - 西藥

咪达唑仑，西药名。为麻醉药。用于睡眠障碍，失眠，特别适用于入睡困难者、手术或诊断性操作前用药。该药品医保类型有：咪达唑仑注射液为医保甲类；马来酸咪达唑仑片为医保乙类。

成分

本品主要成分為咪達唑侖鹽酸鹽。

性狀

（1）咪達唑侖注射液：無色至微黃色或微黃綠色的澄明液體。（2）馬來酸咪達唑侖片：異形薄膜包衣片，除去包衣後顯白色。

適應症

本品用於入睡困難、麻醉前給藥麻醉前給藥、全麻醉誘導和維持、椎管內麻醉及區域性麻醉時輔助用藥、診斷或治療性操作（如心血管造影、心律轉復、支氣管鏡檢查、消化道內鏡檢查等）時病人鎮靜、ICU病人鎮靜。

規格

（1）咪達唑侖注射液：2ml：2mg；5ml：5mg；1ml：5mg；2ml：10mg。（2）馬來酸咪達唑侖片：15mg（以咪達唑侖計）。

用法用量

咪達唑侖注射液： 本品為強鎮靜藥，注射速度宜緩慢，劑量應根據臨床需要、病人生理狀態、年齡和配伍用藥情況而定。 1、肌內注射。用0.9%氯化鈉注射液稀釋。靜脈給藥用0.9%氯化鈉注射液、5％或10%葡萄糖注射液、5%果糖注射液、林格氏液稀釋。 2、麻醉前給藥。在麻醉誘導前20-60分鐘使用，劑量為0.05-0.075mg/kg肌內注射，老年患者劑量酌減；全麻誘導常用5-10mg（0.1-0.15mg/kg）。 3、區域性麻醉或椎管內麻醉輔助用藥，分次靜脈注射0.03-0.04mg/kg。 4、ICU病人鎮靜，先靜注2-3mg，繼之以0.05mg/（kg·h）靜脈滴注維持。 馬來酸咪達唑侖片： 1、療程應儘量短，通常為數天至兩週，最長不得超過兩週。應根據個體情況逐漸減小劑量，不可突然停藥。 2、某些病例的用藥週期可能需要超過最長療程，對這些患者應在用藥前對患者的病情進行再評估。因起效快，患者必須在就寢前即刻用水吞服本品。如果患者服藥後可保證至少7-8個小時不受干擾的睡眠，則可在一天內的任何時間服用本品。 3、標準劑量： （1）成人7.5-15mg。 （2）治療應從最低推薦劑量開始，不應超過最大劑量，因為這將增加發生中樞神經系統不良事件的風險，可能包括臨床相關的呼吸和心血管抑制。 （3）術前用藥：須在手術前30-60分鐘口服本品15mg。 4、特殊劑量： （1）老年人和衰弱患者：對於老年人和衰弱患者，推薦劑量是7.5mg。在老年患者中本品表現出較強的鎮靜效應，因此也可能增加發生心臟和呼吸功能抑制的風險。老年患者應慎用本品，如有必要，應考慮減量。 （2）肝功能不全患者：肝功能不全患者推薦劑量為7.5mg。肝功能不全患者使用本品應非常謹慎。如有必要，應考慮減量。 （3）腎功能不全患者：在重度腎功能不全患者體內，咪達唑侖的主要代謝產物1’-羥基咪達唑侖葡萄糖醛酸的蓄積作用可能導致更顯著、持續時間更長的鎮靜作用，可能包括臨床相關的呼吸和心血管抑制。因此在這類患者中使用本品應非常謹慎。推薦劑量為7.5mg，如有必要應考慮減量。

臨床應用及指南

1、張新軍，陳濟超透過咪達唑侖聯合舒芬太尼在經支氣管鏡肺活檢中的安全性研究，得出結論咪達唑侖聯合舒芬太尼應用於經支氣管鏡肺活檢的安全性好，值得臨床應用。（中國醫刊，2019，54(10):1121-1124.） 2、張家慶，李龍，沈瑛等透過咪達唑侖聯合利多卡因在支氣管鏡檢查中的臨床應用，得出結論咪達唑侖聯合利多卡因在支氣管鏡檢查中的臨床效果較好，值得推廣應用。（中國醫藥指南，2019，17(26):100-101.） 3、張景田，陳新玲透過咪達唑侖聯合芬太尼麻醉劑對全子宮切除患者術後凝血功能的影響，得出結論咪達唑侖聯合芬太尼在全子宮切除術中具有較好的鎮痛效果，且對術後凝血功能影響較小。（血栓與止血學，2019，25(04):602-604.）

不良反應

1、免疫系統異常：易感個體可能發生超敏反應和血管性水腫。 2、精神異常：意識模糊狀態，情緒異常。這些現象主要出現在治療開始階段，通常在多次用藥後消失。偶見性慾異常。 3、抑鬱：原有的抑鬱症狀可能會在苯二氮卓類藥物使用期間表現出來。已知使用苯二氮卓類或其類似物會發生異常反應，如躁動、激動、易激惹、攻擊、妄想、憤怒、噩夢、幻覺、精神錯亂、行為失當和其他行為上的不良反應。如出現這類情況，應停藥。老年人更易發生這類反應。 4、依賴性：使用本品（即使在治療劑量）可能產生生理依賴性；停止治療可能產生戒斷症狀反彈現象，包括反彈性失眠、情緒變化、焦慮和躁動。也可能產生心理依賴性。在多種藥物濫用者中有濫用本品的報道。 5、神經系統異常：白天嗜睡、頭痛、頭暈、警覺性下降、共濟失調。這些現象主要發生在治療開始階段，通常在多次用藥後消失。作為術前用藥時，本品可能引起術後鎮靜作用。在治療劑量下可能發生順行性遺忘，高劑量下風險增加。遺忘效應可能引起不當行為。 6、眼睛異常：複視。這一現象主要發生在治療開始階段，通常在多次用藥後消失。 7、胃腸道異常：偶有胃腸道紊亂的報道。 8、面板和皮下組織異常：偶有面板反應的報道。 9、肌肉骨骼和結締組織異常：肌無力。這一現象主要發生在治療開始階段，通常在多次用藥後消失。 10、全身不適和給藥部位反應：疲乏。這一現象主要發生在治療開始階段，通常在多次用藥後消失。 11、損傷、中毒和手術併發症：有使用苯二氮卓類藥物的患者中跌倒和骨折的報道。在同時服用鎮靜藥（包括酒精飲料）的患者和老年患者中風險增加。 12、呼吸系統異常：曾有呼吸抑制的報道。 13、心臟異常：曾有心力衰竭包括心臟停搏的報道。

禁忌

1、嚴重呼吸功能不全患者。 2、嚴重肝功能不全患者。 3、睡眠呼吸暫停綜合徵患者。 4、兒童。 5、對苯二氮卓類藥物或藥物中其他成分過敏者。 6、重症肌無力患者。 7、合併使用酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑或HIV蛋白酶抑制劑（包括利托那韋增強的蛋白酶抑制劑）的患者。

注意事項

咪達唑侖注射液： 1、用作全麻誘導術後常有較長時間再睡眠現象，應注意保持病人氣道通暢。 2、本品不能用6%葡聚糖注射液或鹼性注射液稀釋或混合。 3、長期靜脈注射咪達唑侖，突然撤藥可引起戒斷綜合症，推薦逐漸減少劑量。 4、肌內或靜脈注射咪達唑侖後至少3個小時不能離開醫院或診室，之後應有人伴隨才能離開。至少12個小時內不得開車或操作機器等。 5、慎用於體質衰弱者或慢性病、肺阻塞性疾病、慢性腎衰、肝功能損害或充血性心衰病人，若使用咪達唑侖應減小劑量並進行生命體徵的監測。 6、本品只能一次性用於一個病人，用後剩餘本品必須棄去。 7、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）咪達唑侖不能用於孕婦，在分娩過程中應用須特別注意，單次大劑量注射可致新生兒呼吸抑制，肌張力減退，體溫下降以及吸吮無力。 （2）咪達唑侖可隨乳汁分泌，通常不用於哺乳期婦女。 8、兒童用藥：未進行該項試驗且無可靠參考文獻。 9、老年用藥：60歲以上老人為高風險病人之列。 10、藥物過量： （1）過量一般主要表現是藥理作用的增強：中樞抑制——從過度鎮靜到昏迷、精神失常、昏睡、肌肉鬆弛或異常興奮。在大多數情況下，只需注意監測生命體徵即可。 （2）嚴重過量可導致昏迷、反射消失、呼吸迴圈抑制和窒息，需採取相應的措施（人工呼吸、迴圈支援），以及採用苯二氮?類受體拮抗劑如氟馬西尼逆轉。 馬來酸咪達唑侖片： 1、耐受性：在重複使用數週後，短效苯二氮卓類藥物的催眠效果可能有所減弱。 2、療程：苯二氮卓類安眠藥的療程應儘可能短，不應超過2周。應根據個體情況逐漸減小劑量。如需延長治療時間，應事先對患者的病情進行再評估。 3、反彈性失眠：停用本品後，可能會出現失眠，並且可能比治療開始前更嚴重（“反彈性失眠”）。反彈性失眠是一種短暫性綜合徵，可能伴隨情緒變化、焦慮和躁動。驟然中斷治療後產生反彈性失眠的風險更大，因此建議本品減量應逐漸進行。 4、遺忘：本品可能引起順行性遺忘，最易發生在服藥後最初數小時內。因此為了降低該風險，病人應保證能夠有7-8小時不受干擾的睡眠。 5、殘留效應：只要本品的口服劑量不超過15mg/天，且患者在服藥後能保證有至少7-8小時不受干擾的睡眠，則標準患者口服本品後不會出現殘留效應。這一點已經被採用敏感的藥理學方法所觀察到的臨床結果證實。 6、精神類及反常藥物反應：已知使用苯二氮卓類藥物會發生異常反應，如躁動、激動、易激惹、攻擊，以及較為罕見的妄想、憤怒、噩夢、幻覺、精神病、行為失當和其他行為上的不良反應。一旦發生這類反應，應停止用藥。這類反應更容易在老年患者中發生。 7、特殊患者人群： （1）在老年患者和/或衰弱患者以及呼吸或心血管功能不全患者中，推薦劑量為7.5mg。這類患者可能對咪達唑侖樣心臟-呼吸功能抑制的臨床副作用更敏感，因此這類患者使用本品應非常謹慎，如有必要應考慮降低劑量。 （2）肝功能不全患者和/或腎功能不全患者的劑量指導。 不推薦將苯二氮卓類藥物作為精神性疾病的主要治療藥品。苯二氮卓類藥物不應單獨用於抑鬱症治療或者與抑鬱相關的焦慮症的治療，因為在這些病人中可發生自殺現象。 8、合併使用酒精/中樞神經系統鎮靜劑：本品應避免與酒精/中樞神經系統鎮靜劑同時使用。這類合併用藥有可能加強本品的臨床效應，可能引起深度鎮靜、臨床相關的呼吸和/或心血管抑制。 9、酒精或藥物濫用史：本品不可用於有酒精或藥物濫用史的患者。 10、與改變CYP3A活性的藥物聯用：患者合併使用對CYP3A活性具有抑制或誘導作用的藥物，其咪達唑侖藥代動力學發生改變。因此臨床效應和不良反應可能分別被增強或削弱。 11、乳糖不耐受：本品禁用於患有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者。 12、依賴性：使用本品可能產生生理和心理上的依賴。依賴性風險隨給藥劑量的增加和治療時間的延長而增加；在具有酒精或藥物濫用史的患者中風險更大。 13、戒斷：戒斷症狀包括頭痛、肌肉疼痛、極度焦慮、緊張，躁動、意識模糊和易激惹。嚴重時可能出現以下症狀：失實感、人格解體、聽覺過敏、麻木和手足刺痛感，對光、噪聲和身體接觸敏感，幻覺或驚厥。突然停藥後發生戒斷現象/反彈性失眠的風險較高，因此建議藥物劑量的減少應逐漸進行。 14、駕駛和機械操作能力：鎮靜、遺忘、注意力不集中和肌肉功能受損對駕駛和機械操作能力會產生不良影響。如果睡眠時間不足，警覺性下降的可能性會增加。 15、嚴禁用於食品和飼料加工。 16、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）孕婦：目前尚無足夠的咪達唑侖用於孕婦的安全性資料。除非無更好選擇，否則應避免在孕期使用苯二氮卓類藥物。 （2）如果給育齡婦女使用該藥物，應告知患者如果她打算或懷疑已懷孕時，需告知醫生停止使用該藥物。 （3）據報道，妊娠期的最後三個月之內使用咪達唑侖或在分娩期間使用大劑量咪達唑侖可導致胎心不齊、新生兒肌張力減退、吸吮力差、體溫過低和中度呼吸抑制。此外，在懷孕後期長期服用苯二氮卓類藥物的婦女分娩的嬰兒可能形成生理依賴性，而且可能在出生後出現戒斷症狀。 （4）哺乳期婦女：由於咪達唑侖能夠進入乳汁，哺乳期婦女不應服用本品。 17、兒童用藥：兒童禁用。 18、老年用藥：老年人用藥時應注意監測血壓、心肺功能,以低劑量為宜。 19、藥物過量： （1）症狀：苯二氮卓類常會引起睡意、共濟失調、構音不良和眼球震顫。如果單獨用藥，本品過量很少會危及生命，但可能會引起反射消失、呼吸暫停、肌張力低、低血壓、心臟呼吸功能抑制，極少數患者可能發生昏迷。如果發生昏迷，一般會持續數小時並可能延長和週期性發作，尤其對於老年患者而言。在患有呼吸系統疾病的患者中呼吸抑制作用更加嚴重。苯二氮卓類會增加其他中樞神經抑制劑的作用，包括酒精。 （2）處理：監測患者的生命體徵，根據患者的臨床狀況採取支援治療。特別是，患者可能需要針對心臟-呼吸功能抑制作用或中樞神經系統作用的對症治療。如果是口服給藥，可採取適當方法阻止進一步吸收，比如在給藥後1-2小時內使用活性炭。如果採用活性炭，必須對嗜睡患者給予氣道保護。如果發生混合性吞食，可考慮洗胃，但是不可作為常規措施。如果中樞神經系統受到嚴重抑制，可考慮使用氟馬西尼，一種苯二氮卓抑制劑。該藥物必須在嚴密監測下使用。氟馬西尼的半衰期短（約1小時），因此需要在藥效減退後對用藥患者進行監測。如同時使用降低癲癇閾值的藥物（如三環類抗抑鬱藥），應用氟馬西尼需非常謹慎。關於氟馬西尼正確用藥的更多資訊，請參閱其使用說明書。

藥物相互作用

1、藥代動力學藥物相互作用： （1）咪達唑侖幾乎全部透過細胞色素P4503A（CYP3A）代謝，因此CYP3A調節劑可能會改變咪達唑侖的血藥濃度，從而改變其臨床作用。 （2）與CYP3A抑制劑合用時，口服咪達唑侖的臨床作用增強，作用持續時間延長，因此需要減量。反之，與CYP3A誘導劑合用時，口服咪達唑侖的臨床作用減弱，作用持續時間縮短，因此需要加量。 （3）在使用CYP3A調節劑後，如果發生CYP3A誘導作用或不可逆的抑制作用（稱為基於抑制作用的機制），對咪達唑侖藥代動力學的影響可能會持續數日到數週。CYP3A調節劑包括克拉黴素、紅黴素、HIV蛋白酶抑制劑、維拉帕米、地爾硫卓。 （4）與炔雌醇/炔諾孕酮類口服避孕藥（基於抑制劑的機制）合併用藥期間，咪達唑侖的暴露水平沒有明顯改變。 2、CYP3A抑制劑的分類：CYP3A抑制劑可以根據其抑制作用的強度以及與口服咪達唑侖合併用藥時改變臨床作用的重要性分類： （1）非常強效抑制劑：咪達唑侖曲線下面積（AUC）升高>10倍，血漿藥物達峰濃度（C_max）升高>3倍。此類藥物包括酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、HIV蛋白酶抑制劑，包括利托那韋增強的蛋白酶抑制劑。 （2）口服咪達唑侖禁止與非常強效的CYP3A抑制劑合併用藥。 （3）強效抑制劑：咪達唑侖AUC升高5-10倍，C_max升高>3倍。中效抑制劑：咪達唑侖AUC升高2-5倍，C_max升高2-3倍。中效抑制劑包括氟康唑、克拉黴素、泰利黴素、紅黴素、地爾硫卓、維拉帕米、奈法唑酮、阿瑞匹坦、tabimoreline。咪達唑侖與強效和中效CYP3A抑制劑合併用藥必須對患者情況（該情況可能使患者對咪達唑侖潛在的臨床副作用尤其敏感）進行認真評價。 （4）弱效抑制劑：咪達唑侖AUC升高1.25-2倍，C_max升高1.25-2倍。以下藥物和草藥屬於此類：泊沙康唑、羅紅黴素、西米替丁、雷尼替丁、氟伏沙明、比卡魯胺、丙哌維林、葡萄柚汁、紫松果菊、白毛茛。咪達唑侖與CYP3A弱效抑制劑合併用藥通常不會導致咪達唑侖臨床作用的相關改變。 （5）誘導CYP3A的藥物：如果患者接受咪達唑侖與CYP3A誘導劑合併用藥，可能需要增加咪達唑侖的劑量，特別是當咪達唑侖與CYP3A強效誘導劑合併用藥時。已知的CYP3A強效誘導劑包括：利福平、卡馬西平和苯妥英。CYP3A中效誘導劑包括依非韋侖和聖約翰草。 3、藥效學藥物相互作用： （1）咪達唑侖與其他鎮靜劑/催眠劑同時服用可能會導致鎮靜/催眠作用增強。此類鎮靜劑/催眠劑包括：酒精、阿片製劑/類罌粟鹼（當其作為鎮痛藥、鎮咳藥或替代療法使用時）、抗精神病藥物、作為抗焦慮藥或催眠藥使用的其他苯二氮卓類、巴比妥類、丙泊酚、氯胺酮、依託咪酯；鎮靜類抗抑鬱藥，抗組胺類藥物和中樞降壓藥。咪達唑侖使吸入麻醉劑的最低肺泡濃度（MAC）降低。 （2）咪達唑侖與包括酒精在內的任何中樞抑制劑合用時，可能增強如鎮靜和心臟-呼吸功能抑制等副作用。應避免酒精和咪達唑侖合併用藥。 （3）其他中樞神經系統抑制劑（包括酒精）的注意事項。 （4）提高警覺性/記憶力的藥物，如乙醯膽鹼酯酶抑制劑毒扁豆鹼可逆轉咪達唑侖的催眠作用。與此類似，250mg咖啡因可部分逆轉咪達唑侖的鎮靜作用。

藥理作用

本品是一種催眠劑，起效快，作用時間短。它還具有抗焦慮、催眠、抗驚厥和肌肉鬆弛作用。單次和/或多次給藥後，本品對精神運動功能有損傷，但是對血流動力學的影響極小。和其他苯二氮卓類藥物一樣，本品主要透過激動性地結合中樞神經系統內的γ-氨基丁酸受體（GABAA）發揮介導作用。該假說認為苯二氮卓類並不直接啟用γ-氨基丁酸受體，但需要內源性配體（如GABA）發揮作用。

毒理作用

毒理學研究證實，本品用藥劑量範圍大，即使超過推薦劑量100倍亦安全。臨床未見胚胎毒性，畸變和誘導突變的報道。

藥代動力學

咪達唑侖注射液： 據文獻報道，本品肌肉給藥吸收迅速完全，生物利用度高達90%以上。本品在體內完全被代謝，主要代謝物為羥基咪達唑侖，然後迅速與葡萄糖醛酸結合，呈無活性的代謝物。60%-70%劑量由腎臟排出體外。靜脈給藥的穩態分佈容積可達50-60L，血漿蛋白結合率約95%，血中廓清率300-400ml/min，半衰期為1.5-2.5小時。 馬來酸咪達唑侖片： 1、吸收： （1）咪達唑侖口服後吸收迅速、完全。 （2）由於首過效應明顯，口服咪達唑侖的絕對生物利用度為30%-70%。在口服劑量7.5-20mg範圍內，咪達唑侖的藥代動力學呈線性。 （3）單次服用本品15mg，血藥濃度1小時內達到峰值70-120ng/ml。食物可使咪達唑侖的吸收速率下降，達峰時間延遲約1小時。吸收半衰期為5-20分鐘。 2、分佈：咪達唑侖在組織中的分佈非常迅速，多數情況下分佈相不明顯，或在口服給藥後1-2小時內分佈基本完成。穩態時的分佈容積為0.7-1.2L/kg。血漿蛋白結合率為96-98%。所結合的血漿蛋白主要是白蛋白。微量的咪達唑侖能緩慢進入腦脊液。在人體中，有證據表明咪達唑侖能緩慢透過胎盤進入胎兒血液迴圈。人類乳汁中可見少量的咪達唑侖。 3、代謝： （1）咪達唑侖透過生物轉化的方式幾乎能完全消除。不到1%的藥物在尿中以原藥形式存在。咪達唑侖被細胞色素酶P450，CYP3A同工酶羥基化。同工酶CYP3A4和CYP3A5都積極參與咪達唑侖的肝內氧化代謝。 （2）咪達唑侖產生兩種主要氧化代謝產物：1’-羥基咪達唑侖（也稱為α-羥基咪達唑侖）和4-羥基咪達唑侖。1’-羥基咪達唑侖是尿液和血漿中的主要代謝產物。60-80%的藥物被葡萄糖醛酸化，以1’-羥基咪達唑侖結合物的形式從尿中排出。1’-羥基咪達唑侖的血漿濃度可達母體化合物的30-50%。1’-羥基咪達唑侖具有藥理活性，對口服咪達唑侖藥理作用的貢獻較大（約34%）。 （3）之前的研究沒有證據表明咪達唑侖的氧化代謝具有臨床相關的遺傳多型性。 4、排洩：對於健康青年志願者，消除半衰期為1.5-2.5小時。每天服藥一次，咪達唑侖不會在體內產生蓄積。咪達唑侖重複給藥不會誘導產生藥物代謝酶。1’-羥基咪達唑侖的清除半衰期小於1小時。 5、特殊人群藥代動力學： （1）老年人：與青年男性受試者相比，60歲以上的老年男性受試者中咪達唑侖的清除半衰期顯著延長:2.5倍。老年男性受試者中咪達唑侖的總體清除率顯著降低，口服片劑的生物利用度顯著增加。但是與青年女性受試者相比，老年女性受試者未見明顯差異。 （2）肝功能不全患者：慢性肝病（包括肝硬化晚期）患者中，咪達唑侖的藥代動力學有顯著改變。特別是與對照:組相比，肝硬化患者因肝臟清除率下降，其口服咪達唑侖的清除半衰期延長，絕對生物利用度顯著增加。 （3）腎功能不全患者：慢性腎功能衰竭患者中，咪達唑侖的藥代動力學沒有改變。但是，在嚴重慢性腎功能衰竭:患者中，主要代謝產物1’-羥基咪達唑侖葡萄糖醛酸結合物（經腎臟排洩）會在體內蓄積。這種蓄積作用可導致鎮靜作用持續時間延長。因此，腎功能不全患者應慎用咪達唑侖口服制劑。 （4）肥胖患者：肥胖患者中，咪達唑侖的分佈容積增加。因此，與非肥胖患者相比，肥胖患者的咪達唑侖:平均清除半衰期更長（分別為5.9小時和2.3小時）。與非肥胖患者相比，肥胖患者口服咪達唑侖片劑的生物利用度沒有差異。

貯藏方法

遮光，密閉儲存。注射液不宜冷凍貯存以防凍裂。

有效期

36個月