醋酸阿位元龍片 - 西藥

醋酸阿比特龙片,西药名。用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌( mCRPC)、新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌( mHSPC),包括未接受过内分泌治疗或接受内分泌治疗最长不超过3个月。

成分

本品主要成分為阿位元龍。

性狀

本品為白色或類白色片。

適應症

本品與潑尼松或潑尼松龍合用,用於治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)、新診斷的高危轉移性內分泌治療敏感性前列腺癌(mHSPC),包括未接受過內分泌治療或接受內分泌治療最長不超過3個月。

規格

250mg。

用法用量

1、推薦劑量:本品推薦劑量為1000mg(4x250mg片)口服每日一次。本品與潑尼松或潑尼松龍5mg口服每日2次聯用,治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者。本品與潑尼松或潑尼松龍5mg口服每日1次聯用,治療新診斷的高危轉移性內分泌治療敏感性前列腺癌(mHSPC)。接受本品治療的患者還應同時接受促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)或應進行過雙側睪丸切除術。本品須在餐前至少1小時和餐後至少2小時空腹服用(見【藥代動力學】)。本品應當伴水整片吞服。請勿掰碎或咀嚼服用。2、用藥期間毒性監測:在開始使用本品治療之前,應當檢測血清轉氨酶;並在接受治療的前3個月每兩週檢測一次,此後每個月檢測一次。對血壓、血清鉀和體液瀦留應當每月監測一次。但對於存在充血性心力衰竭重大風險的患者,應在接受治療的前3個月每兩週監測次,此後每月監測一次。對於接受本品治療前或治療期間出現低鉀血癥的患者,應注意維持患者的血鉀水平不低於4.0mM。如果患者發生3級及3級以上毒性事件,包括高血壓、低鉀血癥、水腫或其他非鹽皮質激素毒性事件,則應停止治療,並進行適當的醫學處理。直到毒性症狀緩解至1級或基線水平,方可重新開始使用本品治療。如果患者出現漏服本品、潑尼松或潑尼松龍,應以常規劑量於次日重新開始治療。

不良反應

1、本品可能會引起高血壓、低鉀血癥和瀦留。臨床最常見的不良反應是外周水腫、低鉀血癥、高血壓和尿路感染。2、其他重要的不良反應包括心臟疾病、肝臟毒性、骨折和過敏性肺泡炎。通常,鹽皮質激素不良反應經處理後可以得到有效的控制。聯合應用皮質類固醇能夠降低這些藥物不良反應的發生率和嚴重程度。3、吡格列酮與1000mg本品單劑量聯合給藥後,吡格列酮的AUC增加46%,吡格列劑的活性代謝物M-Ⅲ和M-Ⅳ的AUC分別降低10%。儘管這些結果表明,本品與主要靠CYP2C8消除的藥物聯合使用時,暴露量預計不會出現具有臨床意義的增加,但兩者合用時,應監測治療指數窄的CYP2C8底物的毒性表現。

禁忌

1、對本品活性成分或輔料存在超敏反應者禁用。2、妊娠或有妊娠可能的婦女禁用。3、嚴重肝功能損害患者(Child-PughC級)禁用。

注意事項

1、本品過量使用的經驗有限。本品無特異性解毒藥。在發生服藥過量事件時,應當停用本品,並採取綜合支援性措施,包括對心律失常、心力衰竭的監測以及肝功能的評價。2、腎上腺皮質功能不全:在2項隨機臨床試驗中,腎上腺皮質功能不全的發生率在本品治療組和安慰劑組分別為05%和0.2%。已報告接受本品聯合潑尼松治療的患者在停用每日的類固醇和或伴發感染或應激狀態時,出現腎上腺皮質功能不全。應監測腎上腺皮質功能不全的症狀和體徵並慎用本品,尤其是對於停用潑尼松、降低潑尼松劑量或出現異常應激狀態的患者。本品治療導致的鹽皮質激素過量相關的不良反應可能會掩蓋腎上腺皮質功能不全的症狀和體徵。根據臨床需要進行適當的檢查,以確診腎上腺皮質功能不全。出現應激情況之前、期間和之後可能要增加皮質類固醇劑量。3、食物可增加本品暴露:本品須空腹服用。至少在服藥前2小時及服藥後1小時內禁食。4、骨密度:晚期轉移性前列腺癌(去勢抵抗性前列腺癌)患者可能出現骨密度降低。本品與糖皮質激素聯合使用可增強這種效應。5、既往使用酮康唑:既往使用酮康唑治療的前列腺癌忠者,其緩解率可能較低。6、高血糖症:使用糖皮質激素會增加高血糖症風險,因此應經常測量糖尿病患者的血糖。7、骨骼肌反應:接受本品治療的患者已報告數例肌病事件。部分忠者出現橫紋肌溶解伴隨腎衰竭。大部分病例在治療期第一個月內出現,停用本品後可恢復。對合並使用已知與肌病橫紋肌溶解有關的藥物治療的忠者,應慎用本品。8、聯合化療治療:本品與細胞毒性化療聯合使用的安全性和療效尚未確定。9、輔料不耐受性:本品含乳糖。有半乳糖不耐受症、Lapp(拉普)乳糖酶缺乏症或葡萄糖乳糖吸收障礙症等罕見遺傳問題的患者不應服用本品。本品還含有鈉,每4片量的鈉含量超過1mmol(或27.2mg)。限鈉攝入的患者應予以考慮。10、其它潛在風險:轉移性去勢抵抗性前列腺癌男性患者(包括正在接受本品治療的惠者)可能有貧血和性功能障礙的風險。

藥物相互作用

1、本品與強CYP3A4誘導劑利福平合用後,阿位元龍的暴露量降低了55%。在本品治療期間應避免使用強CYP3A4誘導劑。如果必須合用強cYP3A4誘導劑,則需要增加本品的給藥頻率。2、本品聯合強CYP3A4抑制劑酮康唑,對阿位元龍的藥代動力學特性沒有產生有臨床意義的影響。3、本品的主要代謝物硫酸阿位元龍和氮氧化硫酸阿位元龍能夠抑制肝臟攝取轉運蛋白OATP1B1,因此可能增加經OATP1B1消除的藥物濃度。尚無臨床資料用以確定基於轉運蛋白的相互作用。4、本品過量使用的經驗有限。本品無特異性解毒藥。在發生服藥過量事件時,應當停用本品,並採取綜合。

藥理作用

醋酸阿位元龍在體內轉化成阿位元龍,阿位元龍是一種雄激素生物合成抑制劑可抑制17-羥化酶C17,20-裂解酶(CYP17),後者在睪丸、腎上腺和前列腺腫瘤組織中表達並且是雄激素生物合成所必需的。CYP17催化兩個連續的反應:1、透過17α-羥化酶催化孕烯醇酮和孕酮轉化成各自的17α-羥基衍生物;2、隨後在C17,20裂解酶催化下分別形成脫氫表雄酮和雄烯二酮。脫氫表雄酮和雄烯二酮均為雄激素而且是睪酮的前體。阿位元龍對CYP17的抑制作用也導致腎上腺鹽皮質激素生成增加。雄激素敏感性前列腺癌可對雄激素水平降低治療法產生應答。雄激素阻斷療法如GnRHa或睪丸切除術可降低睪丸中雄激素生成,但不能影響腎上腺或腫瘤中雄激素生成。在安慰劑對照臨床試驗中,醋酸阿位元龍引起患者血清睪酮及其他雄激素水平降低。臨床使用中,無需監測本品對血清睪酮水平的影響。血清PSA水平可能變化,但尚未證實其與患者個體的臨床獲益具有相關性。

毒理作用

1、重複給藥毒性:在大鼠13周和26周、猴13周和39周重複給藥毒性試驗中,在相當於約人臨床暴露量(AUC)一半的情況下,醋酸阿位元龍可引起迴圈睪酮水平下降。因此,在雄性和雌性生殖系統、腎上腺、肝臟、垂體(僅見於大鼠)和雄性乳腺中觀察到器官重量下降和一定毒性。生殖器官的變化與醋酸阿位元龍的抗雄激素藥理活性一致。在≥50mg/kg天(接近於人AUC)劑量每日口服給藥醋酸阿位元龍26周後,觀察到大鼠白內障發生率呈劑量依賴性增加。猴39周試驗中,每日口服醋酸阿位元龍,在更高的劑量(高於人AUC的2倍)下未觀察到白內障。2、遺傳毒性:醋酸阿位元龍和阿位元龍Ames試驗、人淋巴細胞細胞遺傳學試驗和大鼠微核試驗結果均為陰性。3、生殖毒性:在雄性大鼠(13和26周)和猴(39周)重複給藥毒性試驗中,mgkg/天(大鼠)和≥250mgkg/天(猴)劑量下可見生殖系統萎縮、無精精液減少症以及增生性改變,其效應與阿位元龍的抗雄激素藥理活性一致。在大鼠和猴中觀察到這些效應的AUC分別是接近和大約0.6倍於人的臨床暴露量。4、致癌性:大鼠經口給藥兩年致癌性試驗顯示:雄性大鼠給予醋酸阿位元龍5、15和50mgkg/天,雌性大鼠15、50和150mg/kg/天,各劑量均可引起睪丸間質細胞腺瘤和間質細胞癌,認為與阿位元龍的藥理活性有關。醋酸阿位元龍在人暴露量的0.8倍時,對雌性小鼠未見致癌性。在Tg.rasH2轉基因小鼠6個月致癌性試驗中未見致癌性。

藥代動力學

1、已在健康受試者和mCRPC患者中進行了本品及其活性代謝物阿位元龍藥代動力學研究。在體內,本品迅速轉化成阿位元龍。臨床研究中,>99%分析樣本中本品血漿濃度低於檢測水平(<0.2ngml)。2、吸收:mCRPC患者口服本品後,阿位元龍中位達峰時間為2小時。穩態下觀察到阿位元龍蓄積,其暴露量(穩態AUC)是1000mg本品單次給藥的2倍。3、代謝:口服14C醋酸阿位元龍膠囊後,醋酸阿位元龍被水解成阿位元龍(活性代謝物)。此過程可能是在酯酶(尚未鑑別酯酶)作用下轉化,而不是由CYP介導。阿位元龍在人血漿中的兩個主要迴圈代謝物為硫酸阿位元龍(無活性)和N氧化硫酸阿位元龍(無活性),各佔暴露量的43%左右。CYP3A4和SULT2A1參與N氧化硫酸阿位元龍形成,且SULT2A1也參與硫酸阿位元龍形成。4、排洩:在mCRPC患者中,阿位元龍在血漿中的平均終末半衰期(均數±SD)為12±5小時。口服14C-醋酸阿位元龍後,從糞便和尿液中分別回收約88%和5%放射性劑量。糞便中存在的主要化合物為本品原型和阿位元龍(分別為給藥劑量的55%和22%)。5、肝功能損害患者:在基線輕度(n=8)或中度(n=8)肝功能損害(分別為Child-PughA和B級)受試者和8例肝功能正常的健康受試者中,評估了阿位元龍的藥代動力學。基線輕度和中度肝功能損害受試者空腹單次口服1000mg後,阿位元龍的全身暴露量分別增加約1.1倍和3.6倍。在輕度和中度肝功能損害受試者中,阿位元龍的平均半衰期分別延長至18和19小時。6、腎功能損害患者:在接受穩定血液透析方案的終末期腎病患者(n=8)和腎功能正常的受試者(n=8)中,評估了阿位元龍的藥代動力學。在終末期腎病患者組中,透析後1小時空腹單次口服1000mg本品,並在服藥後96小時內取樣用於藥代動力學分析。結果顯示與腎功能正常受試者相比,接受透析的終末期腎病受試者單次口服1000mg後,阿位元龍全身暴露量並未升高(見【注意事項】)。

貯藏方法

15-30℃之間儲存。

有效期

24個月

免責聲明:

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