氯沙坦鉀片 - 西藥

氯沙坦钾片，西药名。为肾素-血管紧张素活性药。用于治疗原发性高血压。

成分

本品的主要成分為氯沙坦鉀。

性狀

本品薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色。

適應症

本品用於治療原發性高血壓。

規格

（1）50mg；（2）100mg。

用法用量

1、本品可同其他抗高血壓藥物一起使用。2、本品可與或不與食物同時服用。3、對大多數病人，通常起始和維持劑量為每天一次50mg。治療3至6周可達到最大降壓效果。在部分病人中，劑量增加到每天一次100mg可產生進一步的降壓作用。4、對血管容量不足的病人（例如應用大劑量利尿劑治療的病人），可考慮採用每天一次25mg的起始劑量（見注意事項）。5、對老年病人或腎損害病人包括透析的病人，不必調整起始劑量。6、對有肝功能損害病史的病人應考慮使用較低劑量（見注意事項）。

臨床應用及指南

1、範明生、黎榕透過進行杞菊地黃丸聯合氯沙坦鉀片治療更年期失眠伴高血壓的臨床分析研究，得出結論杞菊地黃丸與氯沙坦鉀片聯合治療更年期失眠伴高血壓病患者效果顯著，可有效改善其睡眠質量，值得推廣。（世界睡眠醫學雜誌，2019，6（01）：22-23.）2、東京透過進行腎炎康復片聯合氯沙坦鉀片治療慢性腎小球腎炎蛋白尿的療效觀察研究，得出結論在慢性腎小球腎炎蛋白尿患者的臨床治療中採用腎炎康復片聯合氯沙坦鉀片可以有效地幫助患者進行治療，值得在臨床中應用推廣。（世界最新醫學資訊文摘，2019，19（03）：176.）3、張瑩透過進行氯沙坦鉀片對高血壓左心室肥厚（LVH）患者的治療作用研究，得出結論採用氯沙坦鉀片治療高血壓LVH患者有利於降低患者的IGF-1水平，改善患者左心室肥厚的情況，臨床效果顯著。（中國繼續醫學教育，2018，10（28）：135-136.）

不良反應

1、臨床試驗發現本品耐受性良好：不良反應輕微且短暫，一般不需終止治療。應用本品總的不良反應發生率與安慰劑類似。在對原發性高血壓的臨床對照研究中，發生率≥1％，與藥物有關、發生率比安慰劑高的唯一不良反應是頭暈。另外，不足1％的患者發生與劑量有關的體位性低血壓。儘管皮疹在對照臨床試驗中的發生率較安慰劑低，但也有個別報導。在這些原發性高血壓的臨床雙盲對照研究中，應用本品後，不論是否與藥物有關，發生率在1％及以上的不良反應有：（1）全身：腹痛、乏力/疲勞、胸痛、水腫/腫脹。（2）心血管系統：心悸、心動過速。（3）消化系統：腹瀉、消化不良、噁心。（4）肌肉骨骼系統：悲痛、肌肉筋攣。（5）神經/精神系統：頭暈、頭痛、失眠。（6）呼吸系統：咳嗽、鼻充血、咽炎、竇性失調、上呼吸道感染。2、除上述不良事件外，臨床研究中至少兩個患者/受試者使用氯沙坦後發生嚴重不良事件或發生率＜1％的其他不良事件如下，不能確定這些事件是否與氯沙坦有因果關係：（1）全身：面部浮腫、發燒、體位性低血壓、昏厥。（2）心血管系統：心絞痛、二度房室傳導阻滯、心血管意外、低血壓、心肌梗塞、心律不齊包括心房顫動、心悸、竇性心動過緩、心動過速、竇性心動過速、心室顫動。（3）消化系統：食慾減退、便秘、牙痛、口乾、胃腸脹氣、胃炎、嘔吐。（4）血液系統：貧血。（5）代謝：痛風。（6）骨骼肌肉系統：臂痛、髖部疼痛、關節腫脹、膝痛、骨骼肌肉痛、肩痛、僵硬、關節痛、關節炎、纖維肌痛、肌無力。（7）神經/精神系統：焦慮、焦慮症、共濟失調、意識模糊、抑鬱、夢異常、感覺遲鈍、性慾降低、記憶力減退、偏頭痛、神經過敏、感覺異常、外周神經病、恐懼症、睡眠異常、嗜睡、震顫、眩暈。（8）呼吸系統：呼吸困難、支氣管炎、咽部不適、鼻出血、鼻炎、呼吸系統充血。（9）面板：脫髮、皮炎、面板乾燥、瘀癍、紅癍、潮紅、光敏感、掻癢、皮疹、出汗、蕁麻疹。（10）特殊感覺：視力模糊、眼睛燒灼感和刺痛感、結膜炎、味覺錯倒、耳鳴、視敏度下降。（11）泌尿生殖系統：陽痿、夜尿症、尿頻、尿路感染。3、在高血壓伴左心室肥厚患者中進行的一項對照臨床試驗中，本品通常可很好耐受，最常見與藥物有關的不良反應是頭暈、乏力/疲乏和眩暈。4、在LIFE研究中，在基線時無糖尿病的患者中，氯沙坦鉀組新發生糖尿病的發生率較阿替洛爾組低（分別為242位比320位，p＜0.001）。因為本研究中無安慰劑組，還不清楚此結果是代表了氯沙坦鉀的益處，或阿替洛爾的不良反應。5、在2型糖尿病伴蛋白尿患者中進行的一項對照臨床試驗中，本品通常可很好耐受。最常見的與藥物有關的不良反應是乏力/疲勞，頭暈，低血壓和高鉀血癥。6、本品上市後已報告的其它不良反應包括：（1）過敏反應：血管性水腫（包括導致氣道阻塞的喉及聲門腫脹，及/或面、唇、咽和/或舌腫脹）在極少數服用氯沙坦治療的患者中有報道。其中部分患者以前曾因服用包括ACE抑制劑在內的其他藥物而發生過血管性水腫。脈管炎，包括亨諾克－舍恩萊因（亨－舍二氏）紫癜已有極少報道：（2）胃腸道反應：肝炎（少有報道）、肝功能異常。（3）血液系統：貧血。（4）肌肉骨骼系統：肌痛。（5）神經/精神系統：偏頭痛、癲癇大發作。（6）呼吸系統：咳嗽。（7）面板：蕁麻疹、瘙癢。（8）高鉀血癥和低鈉血癥已有報道。（9）國內有一例與藥物有關的不明原因死亡的自發報告。7、實驗室檢查結果：（1）在原發性高血壓臨床對照試驗中，很少有應用本品的患者在實驗室引數方面出現臨床上有重要意義的變化。1.5％的患者出現高血鉀症（血清鉀＞5.5mEq/L）。在2型糖尿病伴蛋白尿的患者中進行的一項臨床研究中，氯沙坦組和安慰劑分別有9.9%和3.4%的患者出現高鉀血癥。（2）ALT的升高較罕見，並在停藥後恢復正常。（3）肌酐、血尿素氮：在原發性高血壓患者中，單獨使用本品有不到0.1％的患者觀察到血尿素氮或血清肌酐輕微升高。（4）血紅蛋白和紅細胞壓積：在單獨用本品治療的患者中經常出現血紅蛋白和紅細胞壓積下降（分別平均下降約0.11%g和0.09%體積），但很少有臨床重要性，沒有患者因為貧血而中止服藥。（5）肝功能檢查：偶爾有肝臟酶和/或血清膽紅素升高。在單獨用本品治療的原發性高血壓患者中，一個患者（＜0.1﹚由於這些實驗室不良反應而停止服藥。

禁忌

對本品任何成份過敏者禁用。

注意事項

1、過敏反應：血腫性水腫。2、低血壓及電解質/體液平衡失調：血容量不足的患者（例如應用大劑量利尿藥治療的患者），可發生症狀性低血壓。在使用本品治療前應該先糾正這些情況，或使用較低的起始劑量。應當注意，在腎肝功能不全，伴或不伴有糖尿病的患者中常見電解質平衡失衡。在2型糖尿病伴蛋白尿的患者中進行臨床研究，氯沙坦鉀治療組高鉀血癥的發生率較安慰劑組高；然而，幾乎沒有患者因高鉀血癥中斷治療。3、肝功能損害：藥代動力學資料表明，肝硬化患者氯沙坦的血漿濃度明顯增加，故對有肝功能損害病史的的患者應該考慮使用較低劑量。4、腎功能損害：由於抑制了腎素－血管緊張素系統，已有關於敏感個體出現包括腎衰在內的腎功能的變化的報導。停止治療後，這些腎功能的變化可以恢復。對於腎功能依賴於腎素－血管緊張素－醛固酮系統活性的患者（如嚴重的充血性心力衰竭患者），應用血管緊張素轉換酶抑制劑治療可引起少尿和/或進行性氮血症以及（罕有）急性腎功能衰竭和/或死亡。使用氯沙坦治療也有類似報道。對於雙側腎動脈狹窄或只有單側腎臟而腎動脈狹窄的患者，影響腎素－血管緊張素系統的其他藥物可增加其血尿素和血清肌酐含量。使用本品也有類似的報導。停止治療後，這些腎功能的變化可以恢復。5、孕婦哺乳期婦女用藥：（1）孕婦用藥當孕婦在懷孕中期和後期用藥時，直接作用於腎素-血管緊張素系統的藥物可引起正在發育的胎兒損傷，甚至死亡。當發現懷孕時，應該儘早停用本品。儘管沒有懷孕婦女使用本品的經驗，但使用氯沙坦鉀進行的動物研究已證明有胎兒及新生兒損傷和死亡，其機制被認為是透過藥物介導而對腎素-血管緊張素系統作用所致。人類胎兒從懷孕中期開始的腎灌注，取決於腎素-血管緊張素系統的發育，因此，如果在懷孕的中期和後期應用本品，對胎兒的危險會增加。（2）哺乳期婦女用藥：尚不知道氯沙坦是否經人乳分泌。由於許多藥物可經人乳分泌，而對哺乳嬰兒產生不良作用，故應該從對母體重要性的考慮來決定是停止哺乳還是停用藥物。6、兒童用藥：（1）已經在在年齡>1個月至16歲的高血壓兒童中建立本品的抗高血壓作用。來自於足夠的兒童及成人對照研究和在兒童中使用的文獻報道的證據都支援本品在這些年齡組的運用。（2）對50例高血壓兒童，年齡在>1個月至<16歲，每天一次口服氯沙坦劑量約為0.54-0.77mg/Kg（平均劑量），進行氯沙坦的藥代動力學研究。在所有年齡組，氯沙坦均形成活性代謝物。總的說來，氯沙坦和它的活性代謝物的藥代動力學在所研究的各年齡組之間相似，與已有的成人藥代動力學一致。（3）一項由177例年齡在6-16歲的高血壓兒童參加的臨床研究，體重≥20Kg至＜50Kg的病人，每天服用2.5,25或50mg的氯沙坦，體重≥50Kg的病人每天服用5,50或100mg的氯沙坦。每天一次服用可降低谷值血壓，並呈劑量相關性。在所有的亞組人群（例如：年齡，Tanner分期,性別，種族）均觀察到氯沙坦的劑量相關性。然而所研究的最低劑量，2.5mg和5mg，相當於平均每天0.7mg/Kg的劑量,並沒有表現出與其他劑量一致的抗高血壓作用。在這項研究中，本品通常耐受性良好。（4）對於能吞嚥片劑，體重在≥20Kg至＜50Kg的病人，推薦劑量為每天一次25mg。最大劑量可以增加到每天一次50mg。對於體重＞50Kg的病人，起始劑量為每天一次50mg。最大劑量可以增加到每天一次100mg。（5）對血管容量不足的兒童病人，在服用本品前應該糾正這些狀況。（6）兒童病人的不良事件情況與成人已經發現的相似。（7）不推薦在腎小球濾過率＜30mL/min/1.73m的兒童，肝臟受損的兒童中使用本品。由於沒有在新生兒中使用的資料，也不推薦使用本品。7、老年患者用藥：在臨床研究中本品的有效性和安全性沒有年齡差異。8、藥物過量：關於人類用藥過量的資料很少。用藥過量最可能的表現將是低血壓和心動過速。由於副交感神經（迷走神經）的興奮，可發生心跳過緩。如果發生症狀性低血壓，應該給予支援療法。氯沙坦及其活性代謝產物都不能透過血液透析而清除。

藥物相互作用

1、在臨床藥動學的研究中，已確認和氫氯噻嗪、地高辛、華法林、西米替丁、苯巴比妥、酮康唑和紅黴素不具有臨床意義上的藥物相互作用。已有報道，利福平和氟康唑可降低活性代謝產物水平。這些相互作用的臨床結果還沒有得到評價。2、與其他影響鈉排洩的藥物一樣，鋰的排洩可能會減少。因此如果鋰鹽和血管緊張素II受體拮抗劑合用，應仔細監測血清鋰鹽水平。3、與其他抑制血管緊張素II及其作用的藥物一樣，本品與保鉀利尿藥（如：螺內酯，氨苯蝶啶，阿米洛利）、補鉀劑、或含鉀的鹽代用品合用時，可導致血鉀升高。4、非甾體抗炎藥物（NSAIDs）包括選擇性環氧合酶-2抑制劑（COX-2抑制劑）可能降低利尿劑和其他抗高血壓藥的作用。因此，血管緊張素II受體拮抗劑或血管緊張素轉化酶抑制劑的抗高血壓作用可能會被NSAIDs包括COX-2抑制劑削弱。5、對一些正在服用非甾體抗炎藥物包括選擇性環氧合酶-2抑制劑治療的有腎功能損害的病人（如：老年或血容量不足的病人，包括正在接受利尿劑治療的病人），同時服用血管緊張素II受體拮抗劑或血管緊張素轉化酶抑制劑可能導致進一步的腎功能損害，包括可能發生急性腎功能衰竭。這些作用通常是可逆的。因此，對腎功能不全的患者進行聯合用藥治療時應謹慎。

藥理作用

1、血管緊張素II是腎素-血管緊張素系統的主要活性物質，為強效的血管收縮劑，在高血壓的病理生理過程中起主要作用。血管緊張素II在多種組織內與AT₁受體結合（如血管平滑肌、腎上腺、腎臟和心臟），產生包括血管收縮和醛固酮釋放在內的多種重要的生物學效應。同時，它還能夠刺激平滑肌細胞增殖。已證實另一種血管緊張素II受體亞型為AT₂，但它對於心血管系統功能穩態的作用尚不明確。2、氯沙坦為合成的、強效口服活性藥物。結合試驗和藥理學生物檢測證明它能與AT₁受體選擇性結合。體內外研究表明：氯沙坦及其具有藥理活性的羧酸代謝產物（E-3174）可以阻斷任何來源或任何途徑合成的血管緊張素II所產生的相應的生理作用。與其他肽類的血管緊張素II拮抗劑相比，氯沙坦無激動作用。3、氯沙坦可選擇性地作用於AT₁受體，不影響其他激素受體或心血管中重要的離子通道的功能，也不抑制降解緩激肽的血管緊張素轉化酶（激肽酶II）。所以，與阻斷AT₁受體無直接關係的作用如緩激肽介導的效應或水腫（氯沙坦1.7%，安慰劑1.9%）與氯沙坦無關。

毒理作用

1、雄性小鼠口服氯沙坦鉀其LD₅₀為2248mg/Kg（6744mg/m²）（是推薦的成人每天最大劑量的1124倍）。小鼠和大鼠口服本品其顯著的最小致死量分別為1000mg/Kg（3000mg/m²）和2000mg/Kg（11800mg/m2）,分別是推薦成人（按50Kg體重計算）每天最大劑量的500倍和1000倍。2、透過對猴子進行三個月，大鼠和狗進行一年的多次口服給藥的一系列毒性試驗來評價氯沙坦鉀的潛在毒性，未發現會阻礙在治療劑量水平上服藥。3、給予大鼠和小鼠最大耐受劑量的本品，觀察時間分別達105周和92周時，未發現氯沙坦鉀有致癌作用。4、體外鹼洗脫試驗和染色體畸變試驗表明，使用相當於人用推薦治療劑量所能達到的最大血漿濃度的1700倍的氯沙坦鉀無直接的致突變作用。5、每天給雄性和雌性大鼠分別口服氯沙坦鉀150和300mg/kg，未發現本品對生殖能力有影響。氯沙坦鉀對大鼠胚胎和新生兒會產生不良反應，包括體重下降、死亡和/或腎毒性。此外，服藥大鼠乳汁中氯沙坦鉀及其活性代謝產物的濃度較高。

貯藏方法

30℃以下，遮光，密封，乾燥處儲存。

有效期

24個月

鑑別

在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液與對照品主峰的保留時間應一致。

檢查

1、有關物質：取含量測定項下的濾液作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流動相A稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件進行試驗，取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，調節儀器檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為記錄儀滿量程的10%；再精密量取上述兩種溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。供試品溶液的色譜圖中主成分峰之後如顯雜質峰，各雜質峰的峰面積均不得大於對照溶液主成分峰面積的1/2（0.5%）；各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主成分峰的峰面積（1%）。2、溶出度：取本品，照溶出度測定法（中國藥典2000年版二部附錄XC第二法），以水900m為溶劑，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經45分鐘時，取溶液10ml，濾過，精密量取續濾液適量，用水定量稀釋製成每1ml中含氯沙坦鉀約20μg的溶液作為供試品溶液；另精密稱取氯沙坦鉀對照品適量，用水溶解並定量稀釋製成每1ml中約含20μg的溶液，作為對照品溶液；取上述兩種溶液，照分光光度法（中國藥典2000年版二部附錄ⅣA），在256nm的波長處分別測定吸收度，計算出每片的溶出量，限度為標示量的85%，應符合規定。3、其他：應符合片劑項下有關的各項規定（中國藥典2000年版二部附錄IA）。

含量測定

照高效液相色譜法（中國藥典2000年版二部附錄D）測定。1、色譜條件與系統適用性試驗：用辛烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；0.01mo/L磷酸鹽緩衝液（取磷酸二氫鉀2.5g及磷酸氫二鈉3.0g，加水溶解並稀釋成200ml，調節pH值至7.0）-乙腈（85：15）為流動相A，乙腈為流動相B，參照以下比例（0分鐘時，流動相A80%。流動相B20%；10分鐘時，流動相A40%。流動相B60%；11分鐘時，流動相A80%。流動相B20%；15分鐘時，流動相A80%。流動相B20%）作梯度洗脫：檢測波長為250nm。理論板數按氯沙坦鉀峰計算應不低於3000。2、測定法：取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當於氯沙坦鉀50mg），置100ml量中，加流動相A適量，劇烈振搖或超聲助溶30分鐘，使氯沙坦鉀溶解後，用上述溶液稀釋至刻度，搖勻，用0.8μm濾膜濾過，精密量取續濾液10ml，置20ml量瓶中，用上述溶液稀釋至刻度，搖勻，精密量取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取氯沙坦鉀對照品適量，精密稱定，用流動相A溶解並定量稀釋成每1ml中約含0.25mg的溶液，同法測定，按外標法以峰面積計算，即得。3、本品含氯沙坦鉀（C₂₂H₂₂ClKN₆O）應為標示量的95.0%-105.0%。

附註

藥代動力學：1、吸收：本品口服吸收良好，經首過代謝後形成羧酸型活性代謝物及其它無活性代謝物；生物利用度約為33%。氯沙坦及其活性代謝產物的血藥濃度分別在1小時及34小時達到峰值。本品與食物同服時，氯沙坦的血漿濃度沒有明顯變化。2、分佈：氯沙坦及其活性代謝產物的血漿蛋白結合率≥99%，主要是與白蛋白結合。氯沙坦的分佈容積為34L。在大鼠體內進行的研究顯示氯沙坦幾乎不能透過血腦屏障。3、代謝：靜脈注射或口服氯沙坦後，約14%的劑量會轉化為活性代謝產物。經靜脈注射或口服C標記的氯沙坦鉀，迴圈血漿中的放射活性主要來自於氯沙坦及其活性代謝產物。試驗中，約1%的個體僅有很少量的氯沙坦轉化為活性代謝產物。除活性代謝產物外，也有非活性代謝產物產生，包括丁基側鏈羥化產生的兩種主要代謝產物和少量的N-2葡萄糖苷酸四唑。4、消除：氯沙坦及其活性代謝產物的血漿清除率分別為600ml/min和50ml/min。腎清除率分別為74ml/min和26ml/min。口服氯沙坦鉀時，約4%的劑量以原形經尿液排洩，6%的劑量以活性代謝產物的形式經尿液排洩。口服氯沙坦鉀達200mg時，氯沙坦及其活性代謝產物的藥代動力學為線性。5、口服給藥後，氯沙坦及其活性代謝產物的血漿濃度呈多級指數下降，終末半衰期分別為2小時和6-9小時。每日一次給藥100mg時，氯沙坦及其活性代謝產物在血漿中均無明顯蓄積。6、氯沙坦及其代謝產物經膽汁和尿液排洩。人口服¹⁴C標記的氯沙坦時，35%的放射活性出現在尿中，58%出現在糞便中。對人靜脈注射¹⁴C標記的氯沙坦時，尿和糞便中的放射活性分別為43%和50%。7、在酒精導致的輕、中度肝硬化患者中，口服給藥後，氯沙坦及其活性代謝物的血漿濃度分別比年輕男性志願者高5和1.7倍。在肌酐清除率超過10mL/分鐘的患者中，氯沙坦的血漿濃度沒有變化。與腎功能正常的患者相比，透析患者的氯沙坦AUC大約升高2倍。