依那西普注射液 - 西藥

依那西普注射液,西药名。用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎等疾病。

成分

本品的主要成分為依那西普。

性狀

本品為澄清、無色至黃色溶液。

適應症

本品用於: 1、類風溼關節炎(RA): (1)中度至重度活動類風溼關節炎的成年患者對包括甲氨蝶呤(如果不禁忌使用)在內的DMARD(改善病情的抗風溼藥)無效時,可用依那西普與甲氨蝶呤聯用治療。 (2)已證實依那西普單獨使用或與甲氨蝶呤聯用時,可降低x線檢測相的關節損害進展率,並改善關節功能。 2、強直性脊柱炎(AS): 重度活動性強直性脊柱炎的成年患者對常規治療無效時可使用依那西普治療。

規格

(1)0.47ml:25mg;(2)0.94ml:50mg。

用法用量

1、本品需在有診斷和治療類風溼關節炎和強直性脊柱炎經驗的專科醫生的指導下使用。 2、尚未進行藥物相容性研究,禁止將依那西普與其他藥物混合使用。 3、本品的製備和使用方法請參見說明書的“依那西普注射液的使用說明”部分。 4、成人(18-64歲): (1)類風溼關節炎:推薦劑量為25mg每週二次(間隔72-96小時)或50mg每週一次,已證實50mg每週一次的給藥方案是安全有效的(參見[藥理毒理])。 (2)強直性脊柱炎:推薦劑量為25mg每週二次(間隔72-96小時)或50mg每週一次。 5、老年患者(≥65歲): 無需進行劑量調整。用法用量與18-64歲的成人相同。 6、肝腎功能損害的患者: 無需進行劑量調整。 7、注射部位: (1)本品的注射部位為大腿、腹部和上臂,注射方式為皮下注射。每次在不同部位注射,與前次注射部位至少相距3cm。禁止注射於面板柔嫩、瘀傷、發紅或發硬部位。注射部位的選擇和注射方法的詳細資訊請參見“依那西普注射液的使用說明”。 (2)注射前,一次性的預填充注射液需先達到室溫(大約15-30分鐘)。在達到室溫的過程中針頭的保護蓋不應移除,溶液澄清、無色或淡黃色溶液,或包含小的透明或白色的蛋白粒。

臨床應用及指南

付微平,劉國華透過對依那西普注射液配合補腎壯骨通絡湯加減治療活動期強直性脊柱炎療效觀察,得出結論補腎壯骨通絡湯配合依那西普注射液治療活動期強直性脊柱炎可有效控制疾病進展,改善肢體功能,減輕疼痛症狀,調節ESR和CRP水平,且有助於降低不良反應發生風險。(現代中西醫結合雜誌,2017,26(22):2473-2475.)

不良反應

最常見的不良反應報告為注射部位反應(比如疼痛,腫脹,瘙癢,紅斑和注射部位出血),感染(比如上呼吸道感染,支氣管炎,膀胱感染和面板感染),變態反應。

禁忌

1、對本品中活性成份或其他任何成份過敏者。 2、膿毒血癥患者或存在膿毒血癥風險的患者。 3、對包括慢性或區域性感染在內的嚴重活動性感染的患者不能使用本品治療。

注意事項

1、感染:由於依那西普的平均消除半衰期約為70小時(範圍:7-300小時),因此在使用依那西普治療前、治療中和治療後,必須對患者的感染情況進行評價。 (1)曾有使用依那西普發生嚴重感染、膿毒血癥、結核病和機會致病菌感染(包括侵襲性真菌感染)的報告(參見“不良反應”)。這些感染是由細菌、分枝桿菌、真菌和病毒引起的。在某些情況下,由於真菌和其他機會致病菌不能被識別導致治療延誤,有時導致死亡。在很多報告中,患者也同時使用包括免疫抑制劑在內的藥物治療。在評估患者感染情況時,相關機會致病菌對患者的風險也應考慮(如地方性真菌病)。 (2)需要對在依那西普治療過程中出現新發感染的患者進行嚴密監測。如果患者出現嚴重感染必須停止使用依那西普。複發性或慢性感染的患者或存在可能導致患者易受感染的潛在條件(如晚期糖尿病或糖尿病控制不良),當考慮使用依那西普治療時,應謹慎使用。 2、結核病(TB):已有報告使用TNF拮抗劑(包括依那西普)的患者出現結核病,包括彌散性結核和肺外表現。結核病的出現可能是由於潛伏性結核感染的再活化或新的感染。在開始使用依那西普治療前,必須對結核病風險高的患者進行活動性或潛伏性結核感染的評估。該評估包括結核病患者的個人資訊及詳細醫療史、以往與結核病人的接觸史和以往和/或目前的免疫抑制治療法。所有患者需進行恰當的篩選試驗,例如結合菌素面板試驗及胸部X線檢查(可以參考當地推薦的方法)。處方醫生應注意結合菌素面板試驗出現假陰性的結果,特別是那些患有嚴重疾病或免疫缺陷的患者。如果患者確診為活動性結核感染,則禁止使用依那西普治療。在依那西普開始治療前,必須預防潛伏性結核感染。有些治療前潛伏性結核感染檢測為陰性的患者,使用依那西普後發展為活動性結核感染。使用依那西普過程中醫生應監測患者有活動性結核感染的體徵和症狀,包括那些潛伏性感染檢測陰性的患者。並應參考適用的當地治療指南。如果患者確診為潛伏性結核病,則在開始使用依那西普前必須按照當地推薦的方法進行抗結核治療。在這種情況下,應慎重考慮使用依那西普治療的受益/風險平衡。類風溼關節炎患者結核感染的機率會更高。應告知患者在使用依那西普治療期間或治療以後,患者若出現結核病(例如,持續性咳嗽、體重減輕和低熱)的體徵/症狀均應尋求醫學指導。 3、乙型肝炎復發:曾有慢性乙型肝炎病毒的攜帶者接受包括依那西普在內的TNF抑制劑治療時出現乙肝病毒(HBV)啟用的報告。有HBV感染風險的患者在開始抗-TNF治療前,必須對先前HBV感染情況進行評價。尚不明確依那西普和HBV啟用的因果關係,已確診為HBV攜帶者的患者使用依那西普時,應謹慎使用。如果HBV攜帶者使用依那西普治療,應監測HBV感染啟用的體徵和症狀,必要時應採取恰當的治療。 4、丙型肝炎惡化:曾有使用依那西普治療的患者出現丙型肝炎惡化的報告,但是尚不明確依那西普和丙型肝炎惡化的因果關係。糖尿病患者的低血糖症:曾有患者使用糖尿病治療藥物後使用依那西普治療出現低血糖症的報告,其中一些患者不得不減少使用抗糖尿病的藥物。 5、依那西普和阿那白滯素聯合治療:與單獨使用依那西普相比,依那西普和阿那白滯素聯合治療與嚴重感染和中性粒細胞減少風險增高相關。並未證實這種聯合療法可以增加臨床。因此不推薦依那西普和阿那白滯素聯合使用(參見“藥物相互作用”和“不良反應”)。 6、依那西普和阿巴他塞聯合治療:在臨床研究中,依那西普和阿巴他塞聯合治療導致嚴重不良事件的發生率增加,並未證實這種聯合療法可以增加臨床,因此不推薦使用。 7、變態反應:常有報道與依那西普使用相關的變態反應。變態反應包括血管性水腫和蕁麻疹,嚴重的此類反應曾有發生。如果出現任何重度的變態或過敏反應,必須立即停止使用依那西普並進行適當的治療。 8、免疫抑制:由於腫瘤壞死因子(TNF)可以介導炎症反應並調節細胞免疫反應,所以TNF抑制劑(包括依那西普)會影響患者對感染和惡性腫瘤的抵抗力。在一項對49名接受依那西普治療的類風溼關節炎患者的研究中,無證據顯示其可能抑制遲發性超敏反應,免疫球蛋白水平降低或效應細胞群計數改變。當患者明顯暴露於水痘-帶狀皰疹病毒時應暫停使用依那西普,並應考慮使用水痘-帶狀皰疹免疫球蛋白預防治療。在免疫抑制或者慢性感染患者中依那西普的性和性尚不明確。 9、惡性腫瘤和淋巴組織增殖性疾病: (1)實體瘤和惡性血液病(不包括面板癌): 上市後曾有侵犯不同部位的惡性腫瘤的報告(包括乳腺癌、肺癌和淋巴瘤;參見“不良反應”)。在TNF抑制劑的臨床試驗中,與對照組相比TNF抑制劑治療患者出現淋巴瘤的病例較多,但較為罕見,且安慰劑治療患者的隨訪期比TNF抑制劑治療患者的隨訪期短。 此外,長期處於高活性炎症疾病狀態的類風溼關節炎患者的淋巴瘤風險增加,從而使風險評估更為複雜。就目前所知情況,不能排除TNF抑制劑治療患者出現淋巴瘤或其他惡性腫瘤的風險。 (2)面板癌: 曾報告採用TNF拮抗劑(包括依那西普)治療的患者產生非惡性黑色素瘤面板癌(NMSC)。在依那西普的臨床試驗中綜合對照部分的結果發現,與對照組相比依那西普治療組患者產生NMSC的病例較多,尤其在銀屑病患者。推薦所有患NMSC風險增高的患者進行週期性的面板檢查。在使用TNF-拮抗劑(包括依那西普)治療的兒童和青少年患者中有致命惡性腫瘤(特別是何傑金氏和非何傑金氏淋巴瘤)的報告。多數患者接受了免疫抑制劑的聯合治療。 10、疫苗接種:依那西普治療過程中嚴禁使用活疫苗。尚無接受依那西普治療的患者由於接受活疫苗而發生二次傳播感染的資料。一項雙盲、安慰劑對照的隨機臨床試驗中,184例成年銀屑病關節炎患者在第4周接受了多價肺炎球菌多糖疫苗,多數接受依那西普治療的銀屑病性關節炎患者能對肺炎球菌多糖疫苗產生的B細胞免疫應答,但是與未接受依那西普治療的患者比較,總滴度略低,但少數患者滴度增加2倍,但其臨床意義尚不明確。 11、自身抗體形成:依那西普治療可能會產生自身抗體(參見“不良反應”)。 12、血液學反應:接受依那西普治療的患者罕見報告出現全血細胞減少,非常罕見報告出現再生障礙性貧血,一些導致死亡。有血惡液質病史的患者使用依那西普治療時,應謹慎使用。使用依那西普過程中,所有出現血惡液質或感染徵兆(比如持續發熱、咽喉痛、淤血、出血、蒼白)的患者,應立即尋求醫療指導。以上患者應當立即進行包括全血細胞計數在內的檢查;如果確診血惡液質,必須停止使用依那西普。 13、中樞神經系統(CNS)疾病:罕見報告依那西普治療的患者出現中樞神經系統脫髓鞘病變(參見“不良反應”)。雖然還沒有依那西普用於多發性硬化症患者的臨床試驗,但其他TNF抑制劑對多發性硬化症患者的臨床試驗顯示疾病活動性有所增加。當對曾經或正患有中樞神經系統脫髓鞘疾病的患者或者被認為可能增加出現脫髓鞘疾病風險的患者開立處方時,應建議進行包括神經系統評估在內的詳細風險/受益評估。 14、聯合治療:在類風溼關節炎患者中進行為期2年的對照臨床試驗表明,依那西普與甲氨蝶呤聯合使用不會導致非預期的性事件,且依那西普與甲氨蝶呤聯合使用的性特點與依那西普或甲氨蝶呤單獨使用時報告的性特點相似。目前正在進行長期聯合用藥性特點的評估。依那西普與其他病情的抗風溼藥物(DMARD)共同使用時,恩利的長期性還未確定。尚未進行依那西普與銀屑病的其他系統療法或光療法共同使用的研究。 15、腎和肝功能不全:根據藥代動力學資料(參見“藥代動力學”),肝或腎功能不全患者無需進行劑量調整;針對這些患者的臨床經驗有限。 16、充血性心力衰竭:心力衰竭(CHF)患者使用依那西普時,應特別謹慎。上市後曾有使用依那西普的患者在有或無明顯促發因素的情況下出現充血性心力衰竭加重的報告。兩項用於評價依那西普治療心力衰竭患者的大規模臨床試驗因缺乏療效而終止。儘管不是最終結論,但其中一項試驗的資料顯示使用依那西普治療的患者可能存在加重充血性心力衰竭的傾向。 17、酒精性肝炎:在一項Ⅱ期隨機安慰劑對照的研究中,對48例患有中度或重度酒精性肝炎[終末期肝病模型(MELD)的平均評分=25]的住院病人進行依那西普或安慰劑治療。結果顯示,依那西普治療無效,並且治療6個月後,依那西普用藥組的死亡率明顯較高。恩利治療組的感染髮生率也較高。所以,不推薦酒精性肝炎病人使用依那西普治療。對於患有中度或重度酒精性肝炎的患者使用依那西普治療時,醫生應謹慎使用。 18、Wegener’s氏肉芽腫:在一項平均持續時間為25個月安慰劑對照試驗中,89名成年患者接受依那西普和標準療法(包括環磷醯胺、甲氨蝶呤和糖皮質激素),結果並未顯示依那西普對Wegener’s氏肉芽腫的治療。依那西普治療組出現各種型別非面板惡性腫瘤的發生率顯著高於對照組。不推薦使用依那西普治療Wegener’s氏肉芽腫。 19、治療糖尿病患者的低血糖:有報告對於接受糖尿病治療的患者,開始使用依那西普後會伴有低血糖,需要對一些患者減少治療糖尿病藥物的使用。 20、對駕駛和機械操作能力的影響:尚未進行針對駕駛和機械操作能力影響程度的研究。 21、孕婦及哺乳期婦女用藥 (1)育齡婦女:需建議育齡婦女採用合適的避孕,避免在依那西普治療期間或中止治療後三週內懷孕。 (2)懷孕期: ①依那西普可透過胎盤屏障。並且懷孕期間接受依那西普治療的女性患者,其所生的嬰兒血清中已檢測到依那西普。其臨床影響尚不清楚,但是嬰兒可能會有更高的感染風險。在母親接受最後一劑依那西普後的16周內,一般不推薦對嬰兒注射活疫苗。 ②在大鼠和家兔中進行的發育毒性研究中未發現依那西普對胎崽的損害。在一項觀察性研究中,相對於沒有使用過TNF抑制劑(包括依那西普和其他TNF抑制劑)的妊娠,在妊娠最初三個月使用過依那西普的患者觀察到了更高的重大出生缺陷發生率(調整優勢比2.4,95%CI:1.0-5.5)。重大出生缺陷的型別與那些在一般人群中最常報告的型別 致,且沒有發現特定的畸變規律。自然流產、死產或微小畸形的發生率未見有變化。 ③因此,不推薦妊娠婦女使用依那西普,建議育齡婦女在依那西普治療期間不要懷孕。 (3)哺乳期的使用: 有報道依那西普皮下注射後可從人的乳汁中分泌。皮下注射給予哺乳期大鼠後,依那西普可以透過乳汁排洩,且可以在胎仔血清中檢測到依那西普。由於許多藥物和免疫球蛋白可由人乳汁分泌,因此哺乳期婦女需考慮是否停止哺乳或停用依那西普。必需充分考慮哺乳對嬰幼兒的益處和治療對患者的益處。 (4)生殖能力: 還沒有關於依那西普的圍產期和產後毒性以及依那西普對生育力和生殖能力的影響的臨床前資料。 22、兒童用藥:不適用。 23、老年用藥: (1)無需根據患者年齡進行劑量調整。 (2)由於老年人群中感染的發生率總體偏高,因此在治療老年患者時應謹慎。 24、藥物過量: 在類風溼關節炎患者中進行的臨床試驗未觀察到依那西普的劑量限制性毒性。尚未建立依那西普的最大耐受劑量。以16mg/m2(-25mg)每週兩次皮下注射給藥後觀測到類風溼關節炎患者的最大靜脈負荷劑量為32mg/m2。一位類風溼關節炎患者錯誤的連3周每週2次自行皮下注射62mg依那西普後未出現不良反應。目前尚未發現依那西普的解毒劑。

藥物相互作用

1、依那西普和阿那白滯素聯合治療: (1)與單獨使用依那西普或者阿那白滯素治療的患者相比,兩種藥物同時治療時患者嚴重感染的發生率更高(歷史資料)。 (2)另外,在一項雙盲安慰劑對照的試驗中,與單獨使用依那西普的患者相比,接受基礎甲氨蝶呤治療的患者同時使用依那西普和阿那白滯素後,嚴重感染(7%)和中性粒細胞減少的發病率增高(參見【注意事項】和【不良反應】)。尚未證實依那西普和阿那白滯素聯合用藥可以增加臨床效果,因此不推薦使用。 2、依那西普和阿巴西普(abatacept)聯合治療: 在臨床研究中,依那西普和阿巴西普(abatacept)聯合治療導致嚴重不良事件的發生率增加,並未證實這種聯合療法可以增加臨床效果,因此不推薦使用(參見【注意事項】)。 3、依那西普和柳氮磺胺吡啶聯合治療: 在臨床試驗中,接受確定劑量柳氮磺胺吡啶治療的成年患者合併使用依那西普後,與單用依那西普和單用磺胺類藥物相比,合併用藥患者的平均白細胞計數顯著下降。尚未明確這一發現的臨床意義。當考慮和柳氮磺胺吡啶聯合治療時醫生應小心使用。 4、無藥物相互作用: (1)臨床試驗發現,依那西普與糖皮質激素、水楊酸鹽類藥物(除柳氮磺胺吡啶外)、非甾體抗炎藥(NSAIDs)、鎮痛藥或甲氨蝶呤合併使用時未見藥物相互作用。(疫苗使用參見【注意事項】) (2)未發現與甲氨蝶呤,地高辛或華法林合併用藥時出現有臨床意義的藥代動力學藥物-藥物相互作用。

藥理作用

1、類風溼關節炎和強直性脊柱炎的關節病理多數是由前炎性分子介導的,這些分子與一個由腫瘤壞死因子(TNF)控制的網路相聯絡。TNF是類風溼關節炎炎性反應中一個主導作用的細胞因子。在強直性脊柱炎患者的血清和滑膜組織也可以發現TNF水平升高。依那西普是細胞表面TNF受體的競爭性抑制劑,可以抑制TNF的生物活性,從而阻斷了TNF介導的細胞反應。依那西普可能還參與調節由TNF誘導或調節的其它下游分子(如:細胞因子、黏附分子或蛋白酶)控制的生物反應。 2、TNF是前炎性細胞因子,結合於兩個不同的細胞表面受體:55千道爾頓(p55)和75千道爾頓(p75)的腫瘤壞死因子受體(TNFR)。兩種TNFR自然狀態下都以膜結合的和可溶的形式存在。可溶性TNFR被認為可以調節TNF的生物活性 3、TNF主要以同型三聚體的形式存在,它們的生物活性依賴於與細胞表面TNFR的交聯。與受體單體相比,可溶性受體二聚體(如:依那西普)對TNF具有更高的親和力,被認為是對TNF結合於其細胞受體的更有效的競爭性抑制劑。除此之外,利用一個免疫球蛋白的Fc區域作為融合元件以使構建的二聚體受體得到更長的血清半衰期。

毒理作用

1、在依那西普的毒理學研究中沒有明顯的劑量限制性毒性或靶器官毒性。系列離體和在體研究認為依那西普沒有遺傳毒性。由於在齧齒類動物出現了中和抗體,所以未進行依那西普的致癌性研究和對生育力及圍產期毒性的標準評估。 2、小鼠和大鼠單次皮下注射2000mg/kg或單次靜脈注射劑量1000mg/kg後,依那西普未產生致死性或顯著的毒性體徵。獼猴持續4周或者26周每週兩次,每次15mg/kg(該劑量下AUC比人體推薦劑量25mg時測得的AUC高27倍以上)後,未發現劑量限制性毒性或靶器官毒性。

藥代動力學

依那西普的血清濃度以ELISA方法測定,該方法可以檢測出與ELISA反應的降解產物及其原型成分。 1、吸收:依那西普從皮下注射的部位緩慢吸收,在單次劑量後約48小時達峰值濃度。絕對生物利用度為76%。在每週兩次劑量情況下,預期穩態濃度約為單次劑量後觀察值的兩倍。單次皮下注射25mg依那西普後,健康志願者中測得的平均血清峰值濃度為1.65±0.66μg/ml,曲線下面積為235±96.6μg.hr/ml。50mg依那西普每週一次(n=21)和25mg依那西普每週二次(n=16)治療的類風溼關節炎患者中的穩態平均血清濃度情況為:Cmax分別為2.4mg1和2.6mg/l;Cmin分別為1.2mg和14mgl;部分AUC分別為297mgh/l和316mgh/l。在健康志願者的開放、單劑、2種治療、交叉試驗中,依那西普單劑50mg/ml注射與二支25mg/ml同時注射是生物等效的。 在一項強直性脊柱炎患者的群體藥代動力學分析中,50mg依那西普每週一次(N=154)和25mg每週二(N=148),依那西普穩態AUC分別為466μg.hr/ml和474μg.hr/ml。 2、分佈: 依那西普的濃度時間曲線為雙指數曲線。依那西普的分佈體積中間值為76L,而穩分佈體積為10.4L。 3、清除: 依那西普從體內清除緩慢。半衰期長,約70小時。類風溼關節炎患者的清除率約為0.066L/hr,比健康志願者中的觀察值0.11L/hr略低。此外,依那西普的藥代動力學在類風溼關節炎、強直性脊柱炎患者中類似 男性和女性之間無明顯藥代動力學差異。 4、線性: 未正式對劑量反應比例進行測定,但在觀察的劑量範圍內,未發現明顯的清除率飽和現象。 5、特殊人群: 雖然在給予患者與志願者注射放射標記的依那西普後,可以在尿液中測得放射性的排出,但是未觀察到急性腎臟功能衰竭的患者出現血清依那西普濃度升高。腎臟損害無需進行劑量調整。 (1)肝損傷: 未觀察到急性肝臟功能衰竭的患者出現血清依那西普濃度升高。肝損傷無需進行劑量調整。 (2)老年患者: 群體依那西普血清濃度的藥代動力學分析對高齡的影響作了研究。65-87歲的患者清除率和分佈體積估計值與65歲以下的患者相同。

貯藏方法

1、本品使用前於2-8℃冰箱內貯存。不得冷凍。 2、將依那西普注射液在包裝盒儲存以便避光。

有效期

36個月

免責聲明:

  1. 本站內容僅供參考,不作爲診斷及醫療依據,一切診斷與治療請遵從醫生指導

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