氟替美維吸入粉霧劑 - 西藥

氟替美维吸入粉雾剂，西药名。用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的维持治疗，每日一次使用。

成分

本品為複方製劑，其組分為糠酸氟替卡松、烏美溴銨和三苯乙酸維蘭特羅。

性狀

本品為多劑量吸入粉霧劑，糠酸氟替卡松，烏美溴銨和三苯乙酸維蘭特羅分別以泡囊的形式密封於兩條鋁箔條內（鋁箔條1含糠酸氟替卡松，鋁箔條2含烏美溴銨和三苯乙酸維蘭特羅），置塑膠裝置中，泡囊中的內容物均為白色粉末。

適應症

本品適用於慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的維持治療，每日一次使用。

規格

糠酸氟替卡松100μg、烏美溴銨（以烏美銨計）62.5μg與三苯乙酸維蘭特羅（以維蘭特羅計）25μg。

用法用量

1、本品僅用於經口吸入。2、吸入後，患者應用清水漱口，但不要將水嚥下，以減少口咽部念珠菌病的風險。3、本品應在每天同一時間使用，每日一次，每次一吸。4、每日使用本品不要超過1次。5、使用的重要限制：本品不適用於減輕急性支氣管痙攣或治療哮喘。6、老年患者、腎功能不全患者、輕度、中度或重度肝功能不全患者無需進行劑量調整（參見【藥代動力學】）。7、對於中至重度肝功能不全患者，應慎用本品（參見【注意事項】）。

不良反應

1、安全性特徵概要：本品報告的最常見不良反應是鼻咽炎（7%）、頭痛（5%）和上呼吸道感染（2%）。2、不良反應彙總表：本品的安全性資訊/資料主要基於3項三期臨床研究。（1）第一項研究以陽性藥物作為對照，包括911例接受本品治療的COPD患者的安全性資料，每日一次治療，最長持續24周，其中210例患者接受本品延長治療至52周（研究CTT116853，FULFIL）。（2）第二項研究包括兩組COPD患者的安全性資料：一組527例COPD患者接受本品治療，另一組528例COPD患者接受糠酸氟替卡松/維蘭特羅（FF/VI，100/25µg）+烏美溴銨（UMEC，62.5µg），每日一次治療，最長持續24周（研究200812）。（3）第三項研究以兩種陽性藥物作為對照，包括4,151例接受本品治療的COPD患者的安全性資料，每日一次治療，持續52周（研究CTT116855，IMPACT）。3、不同研究的同一不良反應發生率不同時，下文以較高頻率列出。按MedDRA系統器官分類列出了這些臨床試驗中監測到的不良反應。採用下述約定定義不良反應頻率：十分常見（≥1/10）、常見（≥1/100-<1/10）、偶見（≥1/1000-<1/100）、罕見（≥1/10000-<1/1000）；十分罕見（<1/10000）以及未知（從已有資料無法評估）。（1）感染及侵染類疾病：常見-肺炎、上呼吸道感染、支氣管炎、咽炎、鼻炎、鼻竇炎、流感、鼻咽炎、口腔以及咽喉念珠菌病、尿路感染；偶見-病毒性呼吸道感染。（2）神經系統疾病：常見頭痛。（3）眼部疾病：未知-視物模糊（參見【注意事項】）。（4）心臟疾病：偶見-室上性快速性心律失常、心動過速、心房顫動。（5）呼吸系統、胸腔及縱隔疾病：常見-咳嗽、口咽疼痛；偶見-發音困難。（6）胃腸道疾病：常見-便秘；偶見-口乾。（7）肌肉骨骼及結締組織疾病：常見-關節痛、背痛；偶見-骨折。4、部分不良反應的描述：肺炎：在總共1810例重症COPD患者中（篩選時使用支氣管擴張劑後FEV1佔預計值百分數平均為45%，標準差（SD）為13%），65%的患者在入選FULFIL研究的前一年內出現中度/重度COPD加重，接受本品治療的患者在24周內報告肺炎事件的發生率（20例患者，2%）高於接受布地奈德/福莫特羅（BUD/FOR）的患者（7例患者，<1%）。其中1%接受糠酸氟替卡松/烏美溴銨/維蘭特羅（FF/UMEC/VI）給藥和<1%接受BUD/FOR給藥的患者在24周內發生了需要入院治療的肺炎。接受本品治療的患者中報告了1例致死性肺炎病例。在接受最長52周治療的430例患者子集中，FF/UMEC/VI組和BUD/FOR組報告的肺炎事件發生率均為2%。FF/UMEC/VI組的肺炎發生率與糠酸氟替卡松/維蘭特羅（FF/VI）治療COPD的臨床研究中的FF/VI組（100/25µg）相當。在一項為期52周的研究中（IMPACT研究），共有10,355例在過去12個月內有中度或重度急性COPD加重史（篩選時使用支氣管擴張劑後FEV1佔預計值百分數平均為46%；SD為15%）的COPD患者，FF/UMEC/VI組（4,151例）的肺炎發生率為8%（317例患者），FF/VI組（4,134例）為7%（292例受試者），UMEC/VI組（2,070例）為5%（97例受試者）。4,151例接受FF/UMEC/VI的患者中有12例發生致死性肺炎（0.35/100患者-年），4,134例接受FF/VI的患者中有5例（0.17/100患者-年），2,070例接受UMEC/VI的患者中有5例（0.29/100患者-年）。

禁忌

1、對本品中活性成分或任一輔料過敏的患者禁用。2、對乳蛋白重度過敏的患者禁用。

注意事項

1、嚴重哮喘相關事件--住院、氣管插管和死亡。2、哮喘患者應用本品的安全性和有效性尚不明確。本品不適用於治療哮喘。3、在COPD受試者中開展臨床試驗的現有資料未表明COPD患者使用長效β2腎上腺素能激動劑（LABA）時死亡風險增加。4、不能做為急救藥物使用。沒有臨床資料支援使用本品治療急性支氣管痙攣發作，或治療急性COPD加重（即作為急救治療）。5、疾病惡化：為了緩解症狀增加短效支氣管擴張劑的使用次數，可能提示疾病控制發生惡化。如果在本品治療期間出現COPD惡化，則應對患者病情和COPD治療方案重新評估。在沒有醫生監督下，患者不應該停止本品的治療，因為症狀可能會在停藥後復發。6、矛盾性支氣管痙攣：使用FF/UMEC/VI可能在給藥後馬上出現喘息和氣促等矛盾性支氣管痙攣症狀，並可能危及生命。如果出現矛盾性支氣管痙攣，應立即停止本品的治療。應對患者進行評估，如果必要，應啟動其他替代治療方案。7、心血管效應：在毒蕈鹼受體拮抗劑和擬交感神經藥（包括UMEC/VI）分別給藥後可能出現心血管效應（例如房顫和心動過速等心律失常）。因此，患有不穩定或危及生命的心血管疾病的患者應該慎用本品。8、肝功能損害患者：對於接受本品治療的中至重度肝功能損害患者，應監測全身性糖皮質激素相關不良反應（參見【藥代動力學】）。9、糖皮質激素的系統性作用：任何吸入性糖皮質激素都有可能引起系統反應，特別是長期大劑量使用。但與口服糖皮質激素相比，這些作用出現的可能性要小很多。10、吸入性糖皮質激素的區域性效應：本品含有糠酸氟替卡松。採用經口吸入含糠酸氟替卡松藥品治療的受試者曾出現過口腔和咽部白色念珠菌區域性感染。出現此類感染時，可在繼續使用本品治療的情況下采用適當的區域性或全身（口服）抗真菌治療，但是有時需要暫停使用本品。建議患者在吸入本品後用清水漱口，但不要將水嚥下，以便減少發生口咽部念珠菌病的風險。11、從全身性糖皮質激素治療換用本品的患者：（1）由於哮喘患者從全身使用糖皮質激素換用至吸入性糖皮質激素（ICS）期間或之後曾因為腎上腺功能不全而出現死亡，因此需要對從全身性糖皮質激素換用至ICS的患者進行特殊管理。在停用全身性糖皮質激素後，下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）功能的恢復需要數月。既往使用20mg或以上的強的松（或相當藥物）進行維持治療的患者最為易感，尤其是完全停用全身性糖皮質激素時更是如此。在HPA受到抑制期間，當患者有外創、接受手術、感染（特別是胃腸炎）的情況或其它與重度電解質丟失有關的疾病時，即有可能出現腎上腺功能不全的症狀和體徵。（2）對於COPD患者，在由全身性糖皮質激素使用轉換到ICS期間，雖然本品可以控制COPD症狀，但在推薦治療劑量下，吸入的糖皮質激素水平低於全身性糖皮質激素的正常生理水平，因此在機體出現上述急症時，不能表現出應對急症所需的鹽皮質激素樣作用。（3）在應激或COPD重度加重期間，應告知停用全身性糖皮質激素的患者迅速恢復大劑量的口服糖皮質激素，並聯系醫生，以便獲得進一步的指導。此外還應告知此類患者攜帶一張警告卡片，提示其在遇到應激或COPD重度加重期間需要補充全身性的糖皮質激素。（4）需要口服糖皮質激素的患者在換用本品後，應逐漸停用全身性糖皮質激素。在採用本品治療期間，可透過每日減少2.5mg，按周遞進的方式減少強的松的服用量。在停用口服糖皮質激素過程中，應對肺功能（FEV1---1秒用力呼氣量）、β受體激動劑的使用和COPD症狀進行仔細監測。此外還應對患者的腎上腺功能不全的症狀和體徵進行觀察，如疲倦、乏力、無力、噁心和嘔吐及低血壓。（5）患者從全身性糖皮質激素治療換用本品時，此前被全身性糖皮質激素抑制的免疫反應可能會被啟用（如鼻炎、結膜炎、溼疹、關節炎、嗜酸性粒細胞方面的疾病等）。（6）在停用口服的糖皮質激素期間，雖然呼吸功能會獲得維持甚至改善，但是部分患者可能會出現全身性糖皮質激素戒斷症狀（如關節和/或肌肉疼痛、乏力、抑鬱）。12、腎上腺皮質功能亢進和抑制：（1）吸入性FF會吸收進入體迴圈，併產生全身活性。未發現FF在本品治療劑量下對HPA軸有影響。但是在超過推薦劑量時或與強效細胞色素P4503A4（CYP3A4）抑制劑合併給藥時，則可能會導致HPA功能障礙（參見【藥物相互作用】）。（2）敏感患者在使用ICS後有可能會發生顯著的全身吸收，因此應注意觀察接受本品治療的患者是否存在全身糖皮質激素效應。當患者術後或應激期間表現出腎上腺反應不足時應對其特殊監護。（3）有少數對腎上腺皮質亢進和腎上腺抑制（包括腎上腺危象）等全身性糖皮質激素效應敏感的患者有可能會出現此類效應。如果發生了此類效應，則應考慮使用適當的治療。視覺障礙。（4）系統性和區域性使用糖皮質激素可能引起視覺障礙。如果患者出現視物模糊或其他視覺障礙等症狀，應考慮將患者轉診給眼科醫生，評價可能的原因，原因可能包括白內障、青光眼或罕見疾病，例如中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSCR），使用系統性及外用糖皮質激素後報告過這些反應。13、合併症：本品應慎用於有驚厥性疾病或甲狀腺功能亢進的患者以及對LABA發生異常反應的患者。在肺結核患者或存在慢性或未控制感染的患者中謹慎使用本品。14、抗膽鹼能活性：患有窄角型青光眼或尿瀦留的患者應該慎用本品。應告知患者急性窄角型青光眼的症狀和體徵，並應告知患者。如果出現這些症狀或體徵，應停用本品，並立即聯絡醫生。15、COPD患者出現肺炎：在接受ICS的COPD患者中觀察到肺炎（包括需要住院治療的肺炎）發生率升高。有一些證據表明，隨著糖皮質激素劑量的增加，肺炎風險升高，但這未在所有研究中得到確鑿證實。尚無確實的臨床證據證明，在ICS這一類別內，不同產品之間的肺炎風險存在等級差異。由於肺炎臨床表現與COPD急性加重的症狀重疊，醫生應該對COPD患者發生肺炎的可能性保持警覺。COPD患者發生肺炎的風險因素包括目前吸菸、高齡、體重指數（BMI）低和重度COPD。低鉀血癥LABA可能在一些患者中產生明顯的低鉀血癥，這可能產生不良心血管效應。由於血清鉀下降通常是短暫的，不需要予以補充。在採用本品推薦治療劑量的臨床研究中未觀察到低鉀血癥的臨床相關效應。本品與其他可能導致低鉀血癥的藥品一起使用時應謹慎（參見【藥物相互作用】）。16、高血糖：LABA可能在一些患者中產生暫時性高血糖。在採用推薦治療劑量的FF/UMEC/VI臨床研究中，未觀察到對血糖的臨床相關效應。接受FF/UMEC/VI治療的糖尿病患者中，報告過血糖水平升高，對有糖尿病病史的患者處方本品時，應考慮此種可能性。開始本品治療時，應該更密切地監測糖尿病患者的血糖。17、免疫抑制：與健康者相比，使用免疫系統抑制藥物的患者更易發生感染。例如，使用糖皮質激素的易感兒童或成人在出現水痘和麻疹後，會出現更嚴重甚至致死性的事件。對於未患有此類疾病或未接受過適當免疫接種的患兒和成人來說，應特別注意避免感染。糖皮質激素給藥的劑量、途徑和療程如何影響發生播散性感染的風險尚不明確。基礎疾病和/或既往糖皮質激素的治療對該風險的促進作用也不明確。如果患者有可能被傳染水痘，應採用水痘帶狀皰疹免疫球蛋白（VZIG）進行預防性的治療。如果患者有可能被傳染麻疹，可採用肌肉注射免疫球蛋白（IG）的方式進行預防性治療（VZIG和IG的完整處方資訊請見各自的說明書）。如果發生了水痘，可考慮使用抗病毒藥物治療。存在活動性或靜止性呼吸道結核感染、全身真菌、細菌、病毒或寄生蟲感染的患者應慎用ICS。過敏反應（含速發過敏反應）本品給藥後可能會發生過敏反應，如速發過敏反應、血管性水腫、皮疹和蕁麻疹。如果發生此類反應，則應停用本品。有報道對牛奶蛋白重度過敏的患者在吸入含有乳糖的其他乾粉劑型的藥物後，發生過速發過敏反應。因此，對牛奶蛋白重度過敏的患者不應使用本品，（參見【禁忌】）。18、骨密度降低：已觀察到長期使用含ICS的產品出現骨密度（BMD）降低。BMD的小幅改變在骨折等長期後果方面的臨床顯著性意義尚不明確。對於存在骨礦物質含量降低為主要風險的患者，例如長期臥床、骨質疏鬆家族史、絕經後、吸菸、老年、營養不良或長期使用可減少骨量的藥物（如抗驚厥藥、口服糖皮質激素），應對這些患者進行檢測並使用既定的標準方法進行治療。因為COPD患者通常存在BMD下降的多種風險因素，因此建議在開始使用本品前對BMD進行評價，隨後定期評價。如果已經發生了BMD的顯著下降，而本品對患者的COPD的治療仍具有重要的醫學意義，則應該強烈考慮使用治療或預防骨質疏鬆的藥物。19、輔料：本藥品含有乳糖。存在半乳糖不耐受、拉普乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕見遺傳性疾病的患者不應使用本品。20、對駕駛和操作機械能力的影響：本品對駕駛和操作機械的能力無影響，或者影響可忽略。21、運動員慎用。需核對世界反興奮劑組織（WADA）的年度禁用成分列表以確定其是否為運動員允許服用藥物。22、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）妊娠期：FF/UMEC/VI用於孕婦的資料有限。動物研究顯示在遠高於臨床相關暴露量下具有生殖毒性（參見【藥理毒理】）。只有當對母親的預期獲益超過對胎兒的潛在危險時，才能考慮對孕婦使用本品。（2）哺乳期：不清楚FF、UMEC、VI或其代謝產物是否會分泌到人乳汁中。然而，在人乳中檢測到其他糖皮質激素、毒蕈鹼受體拮抗劑和β2-腎上腺素能激動劑。無法排除對新生兒/嬰兒的風險。必須在考慮哺乳對嬰兒的獲益以及治療對哺乳婦女的獲益後才可作出停止哺乳或中止本品治療的決定。（3）生育力：沒有FF/UMEC/VI對人類生育力影響的資料。動物研究表明，不會對生育力產生影響（參見【藥理毒理】）。23、兒童用藥：本品不適用於兒童。尚不明確兒科患者使用本品的安全性和有效性。24、老年用藥：在65歲以上的患者中無需進行劑量調整（參見【藥代動力學】）。25、藥物過量：藥物過量可能會產生與個體成分的藥理作用相關的體徵、症狀或副作用（例如庫欣綜合徵、庫欣樣特徵、腎上腺抑制、骨礦物質密度降低、口乾、視覺調節障礙、心動過速、心律失常、震顫、頭痛、心悸、噁心、高血糖及低鉀血癥）。沒有針對本品藥物過量的特殊治療。如果出現藥物過量，應給予患者支援性治療，並根據需要進行適當的監測。僅在VI嚴重過量效應具有臨床相關性並且支援治療無效時，才應考慮心臟選擇性的β受體阻斷劑。在支氣管痙攣病史的患者中使用心臟選擇性β阻斷藥物時須謹慎。

藥物相互作用

1、由於吸入給藥後達到的血漿濃度低，在臨床劑量下預期不太可能出現FF/UMEC/VI介導的臨床顯著藥物相互作用。2、與β阻斷劑的相互作用：β2腎上腺素能阻斷劑可能減弱或拮抗β2腎上腺素能激動劑（例如VI）的作用。如果需要使用β阻斷劑，應考慮心臟選擇性β阻斷劑，但同時使用非選擇性的和選擇性β阻斷劑應謹慎。3、與CYP3A4抑制劑的相互作用：FF和VI均透過CYP3A4酶介導的廣泛首過代謝迅速清除。當與強效CYP3A4抑制劑（如，酮康唑、利托那韋、含科比司他cobicistat的藥品）聯合給藥時應謹慎，因為FF和VI的系統暴露可能增加，導致不良反應的可能性增加。應避免聯合給藥，除非其獲益大於增加的全身性糖皮質激素引起的不良反應風險，在這種情況下，應監測患者是否出現全身性糖皮質激素不良反應。採用FF/VI（200μg/25μg）和酮康唑（400mg；一種強效CYP3A4抑制劑）在健康受試者中開展了一項重複給藥研究。聯合給藥使FF的平均0-24小時血藥濃度-時間下曲線下面積（AUC（0-24））和血藥濃度峰值（Cmax）分別增加了36%和33%。FF暴露量的增加使0-24小時加權平均血清皮質醇降低了27%。聯合給藥使得VI的平均AUC（0-t）和Cmax分別增加了65%和22%。VI暴露量的增加未導致β2受體激動劑相關的對心率或血鉀的全身效應。4、與CYP2D6抑制劑的相互作用/CYP2D6多型性：UMEC是細胞色素P4502D6（CYP2D6）底物。在缺乏CYP2D6的健康志願者（弱代謝者）中評估了UMEC的穩態藥代動力學。在為治療劑量的8倍劑量下，未觀察到對UMECAUC或Cmax的影響。在增加劑量至16倍的情況下，觀察到UMECAUC增加約1.3倍，對UMECCmax沒有影響。基於這些改變的幅度，預計向存在CYP2D6活性遺傳缺陷的患者（弱代謝者）合併給予FF/UMEC/VI與CYF2D6抑制劑時，不會發生臨床相關的藥物相互作用（參見【藥代動力學】）。5、與P-糖蛋白抑制劑的相互作用：FF、UMEC和VI是P-糖蛋白轉運蛋白（P-gp）底物。在健康志願者中評估了中度P-gp抑制劑維拉帕米（240mg，每日一次）對UMEC和VI的穩態藥代動力學的影響。未觀察到維拉帕米對UMEC和VICmax的影響。觀察到UMECAUC增加約1.4倍，對VIAUC沒有影響。基於這些改變的幅度，預計合併給予FF/UMEC/VI與P-gp抑制劑時，不會發生臨床相關的藥物相互作用。未開展特定的P-gp抑制劑與FF相互作用的臨床藥理學研究。6、其他長效抗毒蕈鹼藥和長效β2腎上腺素能激動劑：尚未研究本品與其他長效毒蕈鹼拮抗劑（LAMA）或長效β2腎上腺素能激動劑（LABA）合併給藥，也不推薦該合併給藥，因為這可能增強不良反應（參見【不良反應】和【藥物過量】）。7、與單胺氧化酶抑制劑和三環類抗抑鬱藥的相互作用：和其他β2受體激動劑類似，接受單胺氧化酶抑制劑、三環類抗抑鬱藥或已知可延長QTc間期的藥物治療的患者及在此類藥物停藥後2周內使用維蘭特羅時應非常謹慎，這是因為此類藥物可能會增強腎上腺素能激動劑對心血管系統的影響。已知可延長QTc間期的藥物會增加發生室性心律失常的風險。8、抗膽鹼能藥物：與抗膽鹼能藥物合用時，有可能會發生疊加作用。因此應該避免本品與其他含有抗膽鹼能製劑的藥物同時使用，以避免抗膽鹼能不良反應增加（見【注意事項】）。9、低鉀血癥：使用甲基黃嘌呤衍生物、類固醇或非保鉀利尿劑進行伴隨低鉀血癥治療可能會增強β2腎上腺素能激動劑的低鉀血癥效應，因此應謹慎（參見【注意事項】）。

藥理作用

1、本品為糠酸氟替卡松、烏美溴銨、維蘭特羅組成的複方製劑。2、糠酸氟替卡松是一種合成的三氟化糖皮質激素，具有抗炎活性。糠酸氟替卡松改善COPD症狀的確切作用機制尚不清楚。炎症是COPD的重要發病機制。糖皮質激素已被證明可廣泛作用於炎症反應所涉及的多種細胞（例如，肥大細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞）和炎性介質（例如，組胺、類花生酸、白三烯、細胞因子）。糠酸氟替卡松在體外和體內均有抗炎作用，包括啟用糖皮質激素反應成分、抑制NFκB等促炎轉錄因子、抑制致敏大鼠抗原誘導的肺嗜酸性粒細胞增多。3、烏美溴銨是長效毒蕈鹼受體拮抗劑，主要透過競爭性抑制乙醯膽鹼與呼吸道平滑肌上M3型毒蕈鹼受體的結合而發揮支氣管擴張作用。4、維蘭特羅是選擇性長效β2腎上腺素受體激動劑（LABA），對細胞內腺苷酸環化酶有活化作用，該酶可催化ATP轉化為3’,5’-環磷酸腺苷（cAMP），從而升高cAMP水平，鬆弛支氣管平滑肌並抑制細胞（尤其是肥大細胞）釋放速髮型超敏反應介質。

毒理作用

1、遺傳毒性：（1）糠酸氟替卡松Ames試驗、體外小鼠淋巴瘤細胞試驗、大鼠體內微核試驗結果均為陰性。（2）烏美溴銨Ames試驗、體外小鼠淋巴瘤試驗、體內大鼠骨髓微核試驗結果均為陰性。（3）維蘭特羅Ames試驗、體外敘利亞倉鼠胚胎（SHE）細胞試驗、大鼠程式外DNA合成試驗、體內大鼠骨髓細胞微核試驗結果均為陰性，體外小鼠淋巴瘤試驗結果不明確。2、生殖毒性：（1）糠酸氟替卡松和維蘭特羅：妊娠大鼠在胚胎器官形成期單獨吸入糠酸氟替卡松或維蘭特羅（按µg/m2計算，分別相當於單藥臨床最大推薦吸入劑量（MRHDID）100µg和25µg的9倍和40倍），或聯合吸入糠酸氟替卡松和維蘭特羅95µg/kg/d，未見結構畸形。（2）糠酸氟替卡松：雄性和雌性大鼠分別吸入糠酸氟替卡松高達29μg/kg/d和91μg/kg/d（按AUC計算，分別約為成人MRHDID的8倍和21倍），未見對生育力的不良影響。妊娠大鼠和兔於胚胎器官形成期分別吸入糠酸氟替卡松高達91μg/kg/d和8μg/kg/d（按μg/m2計算，分別約為MRHDID的9倍和2倍），未見致畸性，但大鼠可見發育遲緩，兔在母體毒性劑量水平可見流產增加。母鼠於妊娠晚期和哺乳期吸入糠酸氟替卡松高達27μg/kg/d（按μg/m2計算，約為MRHDID的3倍），未見對子代發育的不良影響。（3）烏美溴銨：雄性和雌性大鼠皮下注射烏美溴銨高達180μg/kg/d或吸入烏美溴銨高達294μg/kg/d（按AUC計算，分別約為成人MRHDID的100倍和50倍），未見對生育力的不良影響。妊娠大鼠和兔於胚胎器官形成期分別吸入烏美溴銨高達278μg/kg/d和皮下注射烏美溴銨高達180μg/kg/d（按AUC計算，分別約為MRHDID的50倍和200倍），未見明顯致畸性。母鼠於妊娠晚期和哺乳期皮下注射烏美溴銨高達60μg/kg/d（按AUC計算，約為MRHDID的26倍），未見對子代發育的不良影響，在180μg/kg/d（按AUC計算，約為MRHDID的61倍）劑量下，母鼠體重增長和攝食量降低，幼仔斷乳前體重降低。（4）維蘭特羅：雄性和雌性大鼠分別吸入維蘭特羅高達31500μg/kg/d和37100μg/kg/d（按AUC計算，約為MRHDID的5490倍）未見對生育力的不良影響。妊娠大鼠和兔於胚胎器官形成期分別吸入維蘭特羅高達33700μg/kg/d（按μg/m2計算，約為MRHDID的13000倍）和5740μg/kg/d（按AUC計算，約為MRHDID的1000倍），大鼠在最高劑量下，兔在591μg/kg/d（按AUC計算，約為MRHDID的160倍）劑量下均未見致畸性。妊娠兔吸入維蘭特羅5740μg/kg/d或皮下注射維蘭特羅300μg/kg/d（按AUC計算，相當於MRHDID的1000倍）可導致胎仔骨骼畸形，包括頸椎椎體和掌骨骨化減少或缺失。兔吸入維蘭特羅，還可導致與其他β2受體激動劑相似的典型生殖毒性，如顎裂、開眼瞼、胸骨融合和肢體彎曲/旋轉障礙。母鼠於妊娠晚期和哺乳期經口給予維蘭特羅1000μg/kg/d（按體表面積μg/m2計算，約為MRHDID的3900倍），未見對子代發育的不良影響。大鼠哺乳期皮下注射烏美溴銨，在約為MRHDID的25倍劑量下，2/54幼仔可檢測到量化水平的烏美溴銨，提示烏美溴銨可泌入大鼠乳汁。3、致癌性：（1）糠酸氟替卡松：在2年致癌性試驗中，大鼠和小鼠吸入糠酸氟替卡松高達9μg/kg/d和19μg/kg/d（按μg/m2計算，約與成人MRHDID相當）未見給藥相關的腫瘤發生率增加。（2）烏美溴銨：在2年致癌性試驗中，大鼠和小鼠分別吸入給予烏美溴銨高達137和295/200μg/kg/天（雄性/雌性）（按AUC計算，分別約為成人MRHDID的20倍和25/20倍）未見與治療相關的腫瘤發生率增加。（3）維蘭特羅：在2年致癌性試驗中，小鼠吸入維蘭特羅29500μg/kg/d（按AUC計算，約為成人MRHDID的8750倍），雌性小鼠可見卵巢小管基質腺癌發生率顯著增高，在615μg/kg/d劑量下未見腫瘤發生率異常改變（按AUC計算，約為成人MRHDID的530倍）；大鼠吸入維蘭特羅，在≥84.4μg/kg/d劑量下（按AUC計算，約為成人MRHDID的45倍），雌性大鼠可見卵巢系膜平滑肌瘤發生率顯著增高，垂體瘤潛伏期縮短，在10.5μg/kg/d劑量下未見腫瘤發生率異常改變（按AUC計算，約為成人MRHDID的2倍）。上述齧齒類動物腫瘤與以往報道的其他β腎上腺素受體激動劑誘導的腫瘤相似，與人相關性尚不明確。

藥代動力學

1、當健康受試者使用單個吸入器透過吸入途徑聯合使用FF、UMEC和VI時，每種成分的藥代動力學與每種活性物質以FF/VI聯合或以UMEC/VI聯合給藥或UMEC單藥治療時相似。2、使用在821例COPD受試者中開展的3項三期研究的合併藥代動力學資料集進行了FF/UMEC/VI的群體藥代動力學分析。一個吸入器中的FF/UMEC/VI（三聯）給藥後FF、UMEC和VI的全身藥物水平（穩態Cmax和AUC）在FF/VI+UMEC以兩個吸入器給藥、二聯藥物（FF/VI和UMEC/VI）及個體藥物（FF、UMEC和VI）單個吸入器給藥後觀察到的範圍之內。協變數分析顯示，當FF/VI與FF/UMEC/VI進行比較時，FF表觀清除率較高（42%）；然而，並不具有臨床相關性。3、群體藥代動力學分析還評價了人種、性別和體重對FF、UMEC及VI藥代動力學的影響。4、在113例從單個吸入器接受FF/UMEC/VI（27%的受試者）的東亞COPD受試者（日本及東亞裔）中，與白人受試者相比，FFAUC（ss）估計值平均高30%。然而，這些較高的系統暴露量仍低於FF誘導血清及尿皮質醇下降閾值，且被認為無臨床相關性。在COPD受試者中，人種對UMEC或VI的藥代動力學引數沒有影響。5、未觀察到需要根據人種、性別或體重調整FF、UMEC或VI的劑量的臨床相關差異。6、吸收：（1）糠酸氟替卡松：在健康受試者吸入FF/UMEC/VI後，FF達到Cmax的時間為15分鐘。以FF/VI吸入給藥後，FF的絕對生物利用度為15.2%，主要由於吸入肺部的部分吸收所致，而經口吞嚥的部分吸收可忽略不計。在重複吸入糠酸氟替卡松/維蘭特羅後，在6天內達到穩態，蓄積率高達1.6。（2）烏美溴銨：在健康受試者吸入FF/UMEC/VI後，UMEC達到Cmax的時間為5分鐘。吸入性UMEC的絕對生物利用度平均為13%，經口吸收部分可忽略不計。在重複吸入UMEC後，在7-10天內達到穩態，蓄積率為1.5-2。（3）維蘭特羅：在健康受試者吸入FF/UMEC/VI後，VI達到Cmax的時間為7分鐘。吸入性VI的絕對生物利用度為27%，經口吸收部分可忽略不計。在重複吸入UMEC/VI後，在6天內達到穩態，蓄積率高達1.5。7、分佈：（1）糠酸氟替卡松：健康志願者靜脈內給予FF後，穩態時FF的平均分佈容積為661升。FF與紅血細胞的結合率較低。FF的人體體外血漿蛋白結合率較高，平均>99.6%。（2）烏美溴銨：健康志願者靜脈注射給予UMEC後，UMEC的平均分佈容積為86升。人體體外血漿蛋白結合率平均值為89%。（3）維蘭特羅：健康志願者靜脈注射給予VI後，VI的穩態平均分佈容積為165升。VI與紅血細胞的結合較低。人體體外血漿蛋白結合率平均值為94%。8、生物轉化：（1）糠酸氟替卡松：體外研究表明，FF主要由細胞色素P4503A4（CYP3A4）代謝，並且是P-gp的底物。FF的主要代謝途徑為透過S-氟甲基硫代碳酸酯基團的水解作用被代謝為糖皮質激素活性顯著降低的代謝物。代謝產物的系統暴露量低。（2）烏美溴銨：體外研究表明，UMEC主要由細胞色素P4502D6（CYP2D6）代謝，並且是P-gp底物。UMEC的主要代謝途徑是氧化（羥基化、O-脫烷基化），其次為結合（葡萄糖醛酸化等），產生一系列藥理學活性降低或藥理學活性尚不確定的一系列代謝產物。代謝產物的系統暴露量低。（3）維蘭特羅：體外研究表明，VI主要由細胞色素P4503A4（CYP3A4）代謝，並且是P-gp底物。VI的主要代謝途徑為透過脫烷基化成為一系列β1和β2受體激動劑活性顯著降低的代謝產物。在一項人體放射性標記研究中VI口服給藥後的血漿代謝譜與高首過代謝一致。代謝產物的系統暴露量低。9、消除：（1）糠酸氟替卡松：FF/VI吸入給藥後，FF的表觀血漿消除半衰期平均為24小時。靜脈給藥後，平均消除半衰期為15.1小時。靜脈給藥後的血漿清除率為65.4L/小時。經尿排洩量約佔靜脈給藥劑量的2%。口服給藥後，糠酸氟替卡松在人體中主要經由代謝消除，代謝物幾乎全部在糞便中被排出，小於1%的放射活性劑量在尿液中消除。（2）烏美溴銨：吸入給藥10天后，UMEC血漿消除半衰期平均為19小時，穩態下3%-4%的活性物質以原形藥物經尿液排洩。靜脈給藥後的血漿清除率為151L/小時。靜脈給藥後，給予的放射性標記劑量中大約58%經糞便排洩，給予的放射性標記劑量中約22%經尿液排洩。靜脈給藥後糞便中排洩藥物相關物質表明藥物分泌至膽汁中。口服給藥後，給予的放射性標記劑量中92%主要經糞便排洩。小於1%的口服給藥劑量（為回收的放射性的1%）經尿液排洩，表明口服給藥後的吸收可以忽略不計。（3）維蘭特羅：吸入給藥10天后，VI血漿消除半衰期平均值為11小時。靜脈給藥後的維蘭特羅血漿清除率為108L/小時。放射性標記的維蘭特羅口服給藥後，70%的放射性標記經尿液排洩，30%經糞便排洩。VI的主要消除途徑為代謝，代謝產物在尿液和糞便中排出。10、特殊人群：（1）老年人：在群體藥代動力學分析中評價了年齡對FF、UMEC和VI藥代動力學的影響。未觀察到需要進行劑量調整的臨床相關作用。（2）腎功能不全：未在腎功能不全受試者中評價FF/UMEC/VI的影響。但使用FF/VI和UMEC/VI進行了研究，結果未顯示FF、UMEC或VI的系統暴露量升高。進行了重度腎功能不全受試者與健康志願者之間的體外蛋白質結合研究，未觀察到顯著臨床意義的蛋白結合率改變證據。尚未對血液透析的影響進行研究。（3）肝功能不全：未在肝功能不全受試者中評價FF/UMEC/VI的影響。但使用FF/VI和UMEC/VI進行了研究。在所有嚴重程度的肝功能不全（Child-PughA、B或C級）患者中，對本品中的FF/VI組分進行了評估。對於FF，中度肝功能損害患者接受FF200µg後，系統暴露量升高達三倍；而在重度肝功能損害患者中接受FF100µg後，未觀察到對系統暴露量的影響，所以不建議根據肝功能調整具體的劑量。但是建議對中至重度肝功能不全患者應謹慎用藥。VI的系統暴露量無顯著升高。中度肝功能不全患者中未見UMEC或VI系統暴露量（Cmax和AUC）升高的證據。未在重度肝功能不全患者中對UMEC進行評價。（4）其他特殊人群：就其他患者特徵而言，在CYP2D6弱代謝者中開展的一項研究顯示，沒有證據表明，CYP2D6遺傳多型性對UMEC全身性暴露量存在具有臨床意義的影響。

貯藏方法

密封，不超過30℃乾燥處儲存。將吸入器儲存在密封盒內，以免受潮，僅在首次使用前取出。如果冷藏，則至少在使用前1小時將吸入器恢復至室溫。使用後不超過30°C乾燥處儲存。本品需置於兒童無法觸及的地方。

有效期

24個月