戈舍瑞林 - 西藥

戈舍瑞林,西药名。常用剂型有注射剂等。为内分泌治疗用药。用于可用激素治疗的前列腺癌。

成分

本品主要成分為戈舍瑞林。

性狀

醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑:為白色至乳白色圓柱狀聚合物,無可見異物或幾乎無可見異物,聚合物預填充在特殊注射裝置中。

適應症

本品用於可用激素治療的前列腺癌。

規格

醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑:(1)3.6mg/支(以戈舍瑞林計);(2)10.8mg/支。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異,請閱讀具體藥物說明書使用,或遵醫囑。成年男性(包括老年人):在腹前壁皮下注射本品10.8mg一支,每12週一次。對於本品的使用療程尚無統一標準,臨床治療時應根起患者的具體情況制定相應的治療方案及療程,在臨床試驗中本品用法具體如下:1、作為轉移性前列腺癌的內分泌治療,在本品對比手術去勢的兩項隨機對照研究中本品為長期使用。2、作為區域性晚期前列腺癌的內分泌治療,在本品對比康士150mg的兩項隨機對照研究中本品為長期使用。3、作為高危侷限性或區域性晚期前列腺癌放療的輔助治療,EORTC2286研究中本品從放療開始的第一天使用,持續使用3年;RTOG85-31研究中本品從放療的最後一週開始使用,持續使用或至疾病進展。4、作為高危侷限性或區域性晚期前列腺癌放療前的新輔助治,RToG8610研究中本品從放療前的2個月開始使用,放療期間繼續使用。5、作為具有疾病進展高度風險的區域性晚期前列腺癌根治性手術的輔助治療,ECOG7887研究中本品持續使用,另一項研究中本品在根治性手術後15天之內使用。6、兒童:本品不適用於兒童。7、腎損傷者:本品用於腎損傷患者時無需調整用藥劑量。8、肝臟損傷患者:本品用於中度肝臟損傷患者時無需調整用藥劑量,目前尚沒有本品在重度肝功能損傷戀者中的藥代動力學資料。9、本品應在醫生指導下使用,採用無菌操作給藥。正確使用方法見包裝中指示卡的說明。

不良反應

1、在臨床試驗中,本品通常具有良好的耐受性。與從其他激素治療中觀察到的結果一樣,使用本品治療的不良反應多是由於其預期的藥理學作用所導致的。最常見的不良反應包括熱潮紅、多汗、性功能障礙、勃起功能減退和注射部位反應。2、在上市後監測中,使用GnRH激動劑的患者中有垂體卒中(繼發於腦垂體梗死的臨床綜合徵)罕見病例的報道。在這些病例中,多數患者均診斷患有垂體腺瘤,多數垂體卒中病例發生在初次給藥後的2周內,部分病例則發生於初次給藥後的1小時內。在這些病例中,垂體卒中表現為突發性頭痛、嘔吐、視力變化、眼肌麻痺和精神狀態改變,有時表現為心血管衰竭。需立即就醫。已有非常罕見的垂體腫瘤病例的報道。

禁忌

已知對本品活性成分或其他GnRH類似物,及本品其他任一輔料過敏者禁用。

注意事項

1、腫瘤加重現象:和其他GnRH激動劑類似,初次使用本品會短暫的升高血清睪酮水平。在使用本品治療的前幾周,腫瘤症狀可能偶爾出現短暫性加重,或出現其他前列腺癌的體徵和症狀。少數患者可能會出現短暫性骨痛加重,後者可透過對症處理得到控制。可考慮開始GnRH類似物治療時使用抗雄藥物,因曾有報道這可阻止血清睪酮的最初升高所產生的後果。對初次使用抗雄激素的患者要給予特別注意和處理(如在開始使用本品治療前的3天和治療開始後的3周讓患者每日服用300mg醋酸環丙孕酮)。與其他GnRH激動劑相似,使用本品治療中已有輸尿管梗阻和脊髓壓迫孤立病例的報道。對有發展為輸尿管梗阻或脊髓壓迫危險的患者本品應慎用,而且在治療的第一個月期間應密切監護患者。如果已存在或即將出現脊髓壓迫或因輸尿管梗阻而引起腎臟損傷或惡化,則應對這些併發症進行針對性的標準治療。在極少數病例中還有立即接受睪丸切除術的報道。2、超敏反應:在使用GnRH激動劑治療的患者中,已有超敏反應、抗體形成和急性過敏反應的報道。在使用本品治療的患者上市後經驗中,有罕見的過敏反應報告(包括蕁麻疹和過敏反應)。在接受過本品治療的女性患者中檢測結果提示可能有抗體形成。3、高血糖和糖尿病:在接受GnRH激動劑治療的男性患者中,已有高血糖和患糖尿病風險升高的報道。高血糖可能表現為患糖尿病或糖尿病患者的血糖不能良好控制。對於使用GnRH激動劑治療的患者,應定期監測其血糖和/或糖化血紅蛋白(HbA1c)水平,並根據當前臨床實踐治療高血糖或糖尿病。4、心血管疾病:在使用GnRH激動劑治療的男性患者中,已有患心肌梗死、心源性猝死和卒中風險升高的報道。根據報告的比值比該風險較低,在確定前列腺癌患者的治療方案時,需對心血管風險進行仔細評估。對於接受GnRH激動劑治療的患者,需對其提示患心血管疾病的症狀和體徵進行監測,並根據當前臨床實踐採取相關處理措施。5、骨密度影響:使用GnRH激動劑可能引起骨密度下降。本品治療前列腺癌患者上市後經驗中已經有骨質疏鬆、骨密度下降和骨折的報道。在男性患者中,初步資料顯示聯合應用雙膦酸鹽化合物和GnRH激動劑可減少骨密度的下降。本品用於存在骨質疏鬆額外風險(如長期酗酒、吸菸、長期使用抗驚厥藥物或皮質激素治療、有骨質疏鬆家族史)的患者時應尤為注意。6、QT間期延長:雄激素剝奪治療可能會延長QT間期。對於有QT延長病史或具有QT延長危險因素的患者以及正在使用可能延長QT間期藥物的患者(詳見【藥物相互作用】),在啟動本品治療前,醫生應評估獲益風險比,包括出現尖端扭轉型室性心動過速的可能性。7、注射部位損傷:已有使用本品後注射部位出現損傷,包括疼痛、血腫、出血和血管損傷事件的報告,因此需監測患者的體徵或腹部出血症狀。在極罕見的情況下,因操作失誤而導致血管損傷和失血性休克,需要輸血和手術治療。對於低BMI和/或接受全劑量抗凝藥物治療的患者,給予本品時需格外小心(詳見【用法用量】)。8、其他:使用本品治療已有情緒變化(包括抑鬱)的報道。對於已知存在抑鬱和高血壓的患者,使用本品治療時需進行嚴密監測。使用本品治療可能會導致反興奮劑檢測結果呈陽性。目前,尚缺乏該植入劑移除或溶解方面的資訊。對駕駛和操作機械能力的影響:本品對駕駛和操作機械能力幾乎沒有影響。9、孕婦及哺乳期婦女用藥:尚缺乏足夠證據證明本品10.8mg植入劑可有效抑制血清雌二醇水平,因此本品不適用於女性患者。對於需要使用醋酸戈舍瑞林治療的女性患者,可參見本品3.6mg植入劑說明書中的相關資訊。10、兒童用藥:本品尚未在兒童患者中開展安全有效性研究,故不推薦兒童患者使用。11、老年用藥:老年患者在使用本品10.8mg植入劑治療時,無需進行劑量調整。12、藥物過量:根據本品的藥理學性質及其給藥模式,不大可能出現藥物過量。在臨床試驗中,尚無藥物過量的經驗。動物研究表明,使用更高劑量或更頻繁的用藥不會導致其藥理學作用升高。在大鼠和犬的動物研究中,本品皮下給藥劑量在高達1mg/kg/日時除對性激素濃度和生殖道的預期的作用外,未出現任何非內分泌相關性後遺症;根據體表面積,估計該劑量可達人類日用劑量的250倍。如果使用過量,應作對症處理。

藥物相互作用

由於雄激素剝奪治療可能延長QT間期,當本品與已知可延長QT間期藥物或可能會誘導尖端扭轉型室性心動過速的藥物如ⅠA類(如奎尼丁、丙吡胺)或Ⅲ類抗心律失常藥物(如胺碘酮、索他洛爾、多非利特、伊布利特)、美沙酮、莫西沙星、抗精神病藥物等合用時,應謹慎評估(詳見【注意事項】)。

藥理作用

本品是天然促性腺激素釋放激素的一種含成類似物,長期使用可抑制促性腺激素的分泌,從而引起男性血清睪酮的下降。首次用藥後,可導致惡者體內血清黃體生成激素和卵泡刺激素水平升高,隨後導致血清酮水平暫時性升高,在第一次注射此藥後21天左右血清家濃度可下降至去勢水平,並在以後每12週一次的治療中保持押制。

毒理作用

1、致癌性:在為期1年及23周恢復期的大鼠動物研究中,每4週一次皮下植入本品約80mcg/kg/日和150mcg/kg/日(雄性大鼠)或50mcg/kg/日和100mcg/kg/日(雌性大鼠),可觀察到體腺瘤的發生率升高。在為期72周雄性大鼠或101周性大鼠的研究中,皮下植入相似劑量本品也可觀察到垂體腺瘤的發生率升高。尚不明確大鼠垂體腺瘤與人體的相關性,在小鼠研究中,皮下植入本品(用藥劑量:2400mcg/kg/日,每3週一次,持續2年)可導脊柱和股骨組織細胞內的發生率升高。尚無法根據所獲得的動物研究資料計算其與人類劑量暴露的倍數。在小鼠體內,長期重複使用幾倍人用的劑量在消化道內產生目了組織結構的變化,表現為胃部幽門區域良性增生和胰島素細胞增殖(亦報告為自發性損傷),這些現象與臨床的關係尚不清楚。2、致突變性:在使用細菌和哺乳動物系統進行點突變和細胞遺傳學作用的致突變試驗中,並未發現本品具有致突變性的證據。3、生殖毒性:在雌雄大鼠中,給予本品導致的改變與其內分泌作用引起的性腺抑制作用一致,在雄性大鼠中,給予500-1000mcg/kg/日的本品。可觀察到大鼠的體重下降,以及睪丸、附睪、精囊和前列腺出現萎縮性組織學改變,同時還可完全抑制精子發生,在雄性大鼠中,給予50-1000mcg/kg/日的本品,可對卵巢功能產生抑制作用,進而導致卵巢和第二性器官體積縮小,體重減輕;卵泡發育停止在卵泡生長期,黃體體積和數量均減少。停止給藥後,在雄雌大鼠中觀察到的組織學作用幾乎均可逆轉(睪丸除外);但是,對於那些在停用本品的懷孕大鼠,其生育力和一般生殖功能均出現降低,儘管在交配之前大鼠的生殖功能尚來完全恢復,但在停藥2周內仍出現了雌雄大鼠的繁殖交配:排卵率、相應的著床率以及活胎數量均下降。

藥代動力學

1、吸收:前列腺癌患者在給予本品10.8mg緩釋植入劑之後2小時後可達峰值,自第4天至12周給藥間隔結束,從植入劑中緩慢釋放的戈舍瑞林,可維持相對穩定的系統暴露量。藥代動力學資料具體見表。按照12周治療間隔給予4劑緩釋植入劑之後,戈舍瑞林並不會出現具臨床意義的蓄積。在接受3劑3.6mg緩釋植入劑+1劑10.8mg緩釋植入劑之後,前列腺癌患者體內戈舍瑞林的血清濃度如圖所示。兩種規格植入劑的血清濃度主要取決於藥物從緩釋植入劑中釋放的速率。對於本品3.6mg緩釋植入劑,戈舍瑞林的平均血藥濃度可在用藥15天后逐漸達到峰值,約為3ng/mL,並在治療結束之前降至約0.5ng/mL水平。對於本品10.8mg緩釋植入劑,戈舍瑞林的平均血藥濃度可在給藥的前24小時內迅速達到峰值,約為8ng/mL,並在第4天迅速下降。自此直至治療期結束時,戈舍瑞林的平均血藥濃度維持在相對穩定的範圍(約0.3-1ng/mL)內。2、分佈:在皮下給予單劑量放射標記的戈舍瑞林溶液250mcg後,測定健康男性志願者中的表觀分佈容積為44.1±13.6升。戈舍瑞林的蛋白結合率為27%。3、代謝:C-末端氨基酸的水解作用是戈舍瑞林代謝的主要代謝機制。在其他物種中的研究結果相比,人體中的代謝範圍較窄。在人體中發現的所有代謝產物也同樣在毒理學研究的物種中觀察到。4、排洩:皮下給予放射標記的戈舍瑞林水溶液之後,戈舍瑞林可迅速清除;其清除機制主要是透過肝臟和尿液清除兩種途徑。超過90%的藥物可透過尿液清除。大約有20%劑量的戈舍瑞林以原型藥透過尿液回收。5、特殊人群:在腎功能正常的受試者中血清清除半衰期為2-4小時。對腎功能受損的患者其半衰期將會增加。但尚無證據表明腎功能不全患者每12週一次,多次給予本品10.8mg植入劑會導致蓄積,此外,也沒有證明表明腎功能不全患者給予本品10.8mg植入劑會導致不良事件發生率升高。因此,腎功能不全患者使用本品時無需調整劑量。藥代動力學資料表明,肝功能正常受試者和中度肝功能不全患者的全身清除率和血清消除半衰期相似,因此,中度肝功能不全患者在使用本品治療時無需進行劑量調整。目前尚沒有在重度肝功能不全患者的藥代動力學資料。可以觀察到,患者的體重每增加1公斤,在給予本品10.8mg緩釋植入劑之後,AUC值每下降約1-2.5%。在缺乏臨床療效的肥胖患者中,應嚴密監測患者體內的睪酮水平。

貯藏方法

儲存在25℃以下。

有效期

36個月

免責聲明:

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