炔雌醇環丙孕酮 - 西藥

炔雌醇环丙孕酮，西药名。常用剂型为片剂。为生殖系统的性激素和调节剂。用于口服避孕，也可用于治疗妇女雄激素依赖性疾病，例如痤疮，特别是明显的类型，和伴有皮脂溢、炎症或形成结节的痤疮（丘疹脓泡性痤疮、结节囊肿性痤疮）、妇女雄激素性脱发、轻型多毛症、以及多囊卵巢综合征患者的高雄性激素表现。

成分

本品為複方製劑，其組份為醋酸環丙孕酮和炔雌醇。

性狀

炔雌醇環丙孕酮片：淺黃色糖衣片，除去包衣後顯白色或類白色。

適應症

本品適用於口服避孕，也可用於治療婦女雄激素依賴性疾病，例如痤瘡，特別是明顯的型別，和伴有皮脂溢，炎症或形成結節的痤瘡（丘疹膿泡性痤瘡、結節囊腫性痤瘡）、婦女雄激素性脫髮、輕型多毛症、以及多囊卵巢綜合徵患者的高雄性激素表現。

規格

炔雌醇環丙孕酮片：每片含醋酸環丙孕酮2mg和炔雌醇0.035mg。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。 炔雌醇環丙孕酮片： 要規律服用炔雌醇環丙孕酮片以取得治療效果和所需的避孕保護。應該停止應用此前使用的激素避孕法。炔雌醇環丙孕酮片的劑量方案和大多數複方口服避孕藥的常用方案類似。這樣必須考慮採取同樣的用藥規則。正確服用複方口服避孕藥，每年的失敗率約為1%。不規律服用炔雌醇環丙孕酮片能導致月經間期出血，並可能降低治療和避孕的可靠性。 1、如何服用炔雌醇環丙孕酮片：必須按照包裝所指方向每天約在同一時間用少量液體送服。每日1片，連服21天停藥7天后開始下一盒藥，其間通常發生撤退性出血通常在該週期最後一片藥服完後2-3天開始出血，而在開始下一盒藥時出血可能尚未結束。 2、如何開始服用炔雌醇環丙孕酮片： （1）既往沒有使用激素避孕藥（過去1個月）：應該在婦女自然月經週期的第1天開始服藥（即月經出血的第1天）也可以在第2-5天開始，但推薦在第一個治療週期服藥的前7天內加用屏障避孕法。 （2）從複方激素避孕藥（複方口服避孕藥/CoC）、陰道環或透皮貼劑改用婦女應該最好在服用完最後一片原來的CoC活性藥片（最後一片含有活性成份的藥片）後，立即開始服用炔雌醇環丙孕酮片，但最晚應在原來的CoC的停藥期末服用。如果原來使用的是陰道環或透皮貼劑，婦女應該最好在其取出後當天服用炔雌醇環丙孕酮片，最晚應該在下次使用開始前服用本品。 （3）從單純孕激素方法（微丸、注射劑、埋植劑）或從釋放孕激素宮內節育系統（US）服可在任何時間從微丸（埋植劑或IUS應在取出日，注射劑應在下一次注射日改服炔雌醇環丙孕酮片，但對所有這些情況，應在服藥的前7天內加用屏障避孕法。 （4）早期妊娠流產後：可以立即開始服藥。在這種情況下，不需要加用其它避孕方法。 （5）分娩後或中期妊娠流產後哺乳婦女：應建議婦女在分娩後或屮期妊娠流產後第21-28天開始服藥。如果開始較晚，應建議婦女在服藥的前7天內加用屏障法。然而，如果已經發生性行為，在實際開始服用炔雌醇環丙孕酮片之前，應該除外妊娠，或者等到該婦女的第一次月經來潮時再服用。 3、漏服藥的處理：如果使用者忘記服藥的時間是在12小時以內，對避孕的保護作用不會降低。一旦想起，必須立即補服，同時應仍在常規時間服用下一片藥物。如果忘記服藥的時間超過12小時，避孕保護可能降低。漏服藥的處理可遵循以下兩項基本原則： （1）停止服藥不能超過7天。 （2）需要不間斷地連服7天，以保持對下丘腦-垂體-卵巢軸的適當抑制。相應地在日常使用中可給出如下建議： ①第1周：使用者應該在想起來時儘快服用最後漏服的藥片，即使這意味著同時服用兩片藥，然後繼續在常規時間服藥。此外，在以後的7天內要加用屏障避孕法如避孕套。如果此前7天內已發生性行為，應考慮有妊娠的可能。漏服的藥片越多並且越接近常規的停藥期，發生妊娠的風險越高。 ②第2周：使用者應該在想起來時儘快服用最後漏服的藥片，即使這意味著同時服用兩片藥，然後繼續在常規的時間服藥。假若使用者在第1片漏服藥的前7天內均正確服藥，則不需要採用另外的避孕方法。但是，如果不是這種情況，或者漏服不止1片，那麼應建議婦女加用其它的避孕方法7天。 ③第3周：因為臨近7天的停藥期，所以可靠性降低的風險很大。但是，透過調整服藥時間，仍可防止避孕保護作用的降低。假如婦女在漏服第1片藥以前7天內均正確服藥，則遵照以下兩項建議的任一項，使用者沒有必要採取另外的避孕措施。如果不是這種情況，建議婦女遵循這兩項建議的第一項，並在以後的7天內採取另外的預防措施。 A、使用者必須在想起來時儘快服用漏服的最後一片藥，即使如果這意味著同時服用兩片藥然後繼續在常規時間服藥。這盒藥服完後立即開始服用下一盒藥，即兩盒藥之間沒有停藥期。使用者在第二盒藥服完之前，不大可能有撤退性出血，但可能在服藥期間出現點滴或突破性出血。 B、也可以建議婦女不再繼續服用此週期藥物。停藥7天，包括漏服的天數，然後開始繼續服用下一週期的藥物。如果婦女漏服藥物，而且在隨後的第一個正常停藥間隔期沒有發生撤退性出血，應考慮妊娠的可能。 4、對發生胃腸道紊亂給予的建議：如果發生嚴重的胃腸道不適吸收可能不完全，那麼則需要同時採用其它的避孕方法如果服藥後3-4小時內發生嘔吐，可以採用漏服藥的處理”的建議。如果不想改變正常的服藥時間，則必須從另一盒藥中取出藥物補服。 5、使用時間長度：作為避孕藥，只要需要避孕而沒有禁忐症，炔雌醇環丙孕酮片可以一直使用。使用時間取決於雄性化症狀的嚴重程度以及對治療的反應，通常治療需要進行幾個月的時間。通常痤瘡，脂溢性皮炎對治療的反應要早於多毛症和脫髮。 6、一般推薦：在症狀消退後再繼續服用炔雌醇環丙孕酮片至少3-4個週期。如果停藥數週或數月後又有復發，可以恢復炔雌醇環丙孕酮片治療。如果停藥後又有雄性化徵象復發，應該考慮早期再次開始服用炔雌醇環丙孕酮片進行治療或遵醫囑。

臨床應用及指南

1、楊鹿鳴等研究對二甲雙胍聯合炔雌醇環丙孕酮片治療多囊卵巢綜合徵的效果及對相關激素分泌水平的影響進行研究，得出結論將二甲雙胍聯合炔雌醇環丙孕酮片用於多囊卵巢綜合徵治療中，能有效改善患者臨床症狀，達到良好治療效果，臨床應用價值較高。（中國醫學工程,2019,27（01）:59-61.） 2、王立霞等研究對多囊卵巢綜合徵患者應用二甲雙胍與炔雌醇環丙孕酮片口服聯合治療後對其臨床療效以及性激素、血糖的影響情況，得出結論對於多囊卵巢綜合徵患者，採取二甲雙胍與炔雌醇環丙孕酮片口服聯合治療，有效提高臨床療效，改善患者血糖水平以及性激素水平，且治療安全性高，有較高臨床應用價值。（中國性科學,2019,28（02）:69-72.）

不良反應

1、乳房：觸痛、疼痛、增大、分泌。 2、中樞神經系統：頭痛、偏頭痛、性慾改變、情緒抑鬱/改變。 3、胃腸道：噁心、嘔吐、其它胃腸道主訴。 4、面板：多種面板疾病（如皮疹，結節性紅斑，多形性紅斑）。 5、泌尿生殖系：陰道分泌物改變。 6、眼睛：不耐受隱形眼鏡。 7、其它：體液瀦留；體重變化；過敏反應；肝功能異常；血清甘油三酯升高。

禁忌

含有雌、孕激素的複方製劑不能用於下列任何情況。如果使用這些製劑期間,首次出現下列任何一種情況，必須立即停藥。 1、岀現或既往有靜脈或動脈血栓形成性、血栓栓塞性疾病（如：深靜脈血栓形成、肺栓塞、心肌梗塞）或腦血管意外。 2、出現或既往有血栓形成的前驅症狀（如：短暫腦缺血發作、心絞痛）。 3、有局灶性神經症狀的偏頭痛病史。 4、累及血管的糖尿病。 5、出現靜脈或動脈血栓形成的嚴重或多重危險因素也為禁忌症。 6、與高甘油三酯血癥相關的胰腺炎或其病史。 7、出現或既往有嚴重的肝臟疾病。只要肝功能值沒有恢復正常。 8、出現或既往有肝臟腫瘤良性或惡性。 9、已知或懷疑受性甾體激素影響的（如：生殖器官或乳腺）惡性腫瘤。 10、未確診的陰道出血。 11、已知或懷疑妊娠。 12、哺乳。 13、對炔雌醇環丙孕酮片的任何成份過敏。 14、炔雌醇環丙孕酮片不能用於男性。

注意事項

類似炔雌醇環丙孕酮片的雌、孕激素複方的臨床與流行病學經驗主要依據複方山服避孕藥（COCs）。因此，下列與COCs使用有關的警告也適用於炔雌醇環丙孕酮片。 1、警告：如果下述任何一種情況、危險因素存在，對於每位婦女應權衡應用炔雌醇環丙孕酮片的益處與可能出現的危險，在她決定開始使用前與她進行討論。如果以下任何情況或危險因素加重惡化或首次出現，婦女應與她的醫生聯絡。醫生應決定是否需要停用炔雌醇環丙孕酮片。 2、迴圈系統疾病： （1）流行病學的研究已經表明，使用複方口服避孕藥（COCs）與動、靜脈血栓形成以及血栓栓塞性疾病如心肌梗塞、中風、深靜脈血栓形成和肺栓塞的危險性增加有關。這些事件的發生罕見。 （2）靜脈血栓栓塞（VTE）表現為深靜脈血栓形成和/或肺栓塞，在使用所有的COCs期間可能發生。在一名婦女服用COC的第一年期間靜脈血栓栓塞風險性最高。使用低劑量雌激素（EE＜0.05mg）COCs者，VTE的發生率可達到4/10000婦女年，而未使用COC者為0.5-3/10000婦女年。然而，與妊娠相關的VTE的發生率可達6/10000妊娠婦女年。 （3）極為罕見的，有報告在複方避孕藥使用者中其它血管發生血栓形成，如肝、腸繫膜、腎或視網膜靜脈和動脈。這些事件的發生是否與使用COCs有關，目前還沒有一致的觀點。 （4）靜脈或動脈血栓形成性或血栓栓塞性事件或腦血管意外的症狀可包括:單側腿痛和/或腫脹；突發嚴重的胸痛，不論其是否向左臂放射；突發呼吸困難；突發咳嗽；任何異常、嚴重或長時間的頭痛；突發部分或全部視力喪失；複視語言含糊或失語；眩暈；虛脫伴或不伴有病灶性抽搐；虛弱或非常明顯的麻木突然影響身體的一側或一部分；運動障礙；‘急性’腹痛。 （5）靜脈或動脈血栓形成性或血栓栓塞性事件或腦血管意外危險性增加的情況： ①年齡。 ②吸菸（大量吸菸且年齡增高進一步增加危險性，尤其是超過35歲的婦女）。 ③陽性家族史（如兄弟姐妹或雙親在較早年齡發生過靜脈或動脈血栓栓塞）。如果懷疑存在家族遺傳因素，在決定使用任何COC前，應向專家諮詢。 ④肥胖（體重指數超過30kg/m²）。 ⑤異常脂蛋白血癥。 ⑥高血壓。 ⑦偏頭痛。 ⑧心臟瓣膜病。 ⑨心房纖顫。 ⑩長時間制動，大型外科手術，任何腿部手術，或較大的創傷。在這些情況下可以建議停服COC（擇期手術至少先停藥4周），直到完全恢復活動2周後再服藥。 （6）關於靜脈曲張和淺表性血栓性靜脈炎在靜脈血栓栓塞中的可能作用，沒有一致意見。 （7）應該考慮產褥期血栓栓塞的危險增加。 （8）與迴圈系統不良事件有關的其它臨床情況包括糖尿病、多囊卵巢綜合徵、系統性紅斑狼瘡，溶血性尿毒症性綜合徵、慢性炎性腸道疾病（Crohn's病或潰瘍性結腸炎）鐮狀細胞疾病。 （9）使用COC期間，偏頭痛發作頻率或嚴重程度增加（可能為腦血管意外的前驅症狀），這可以是立即停服COC的一個原因。 （10）提示可能有靜脈或動脈血栓形成的遺傳或獲得性的生物化學因素，包括活化蛋白C（APC）抵抗，高半胱氨酸血癥，抗凝血酶Ⅲ缺乏，蛋白C缺乏，蛋白S缺乏，抗磷脂抗體（抗心肌磷脂抗體，狼瘡抗凝劑）。 （11）當權衡利弊時，醫生應考慮到對一種病情的適當治療可能減少相關的血栓形成的危險，以及與妊娠相關的危險性高於與使用低劑量COCs（＜0.05mg炔雌醇）關的危險性。 3、腫瘤： （1）對於宮頸癌來說最重要的危險因素是持續性的HpV感染。一些流行病學研究已經顯示長期使用COC會進一步增加此種危險，但是仍然存在爭議，即這種增加的危險性在多大程度上可歸因於混淆作用，如官頸篩選和包括使用屏障避孕法的性行為。 （2）對於54項流行病學研究的薈萃分析顯示，現正使用COCs的婦女診斷為乳腺癌的相對危險性（RR=1.24）稍有增加。在停止COC使用後的10年間，過多的危險性逐漸消失。由於乳腺癌很少在40歲以下年齡的婦女中見到，因此，相對於乳腺癌的總體危險性，正在使用和近期使用COC者中診斷乳腺癌增加的數目很少。這些研究沒有提供因果證據所見的危險性增加，可能是由於對COC使用者的乳腺癌診斷較早COC的生物效應，或兩者的綜合。診斷的乳腺癌在曾使用者中比從未使用者中臨床上常更為早期COCs使用者中曾有報告發生罕見的良性肝臟腫瘤，甚至更罕見的惡性肝臟腫瘤。在個別病例中，這些腫瘤引起危及生命的腹腔內出血。服用COCs的婦女出現嚴重的上腹疼痛、肝臟腫大或有腹腔內出血的體徵時，鑑別診斷應考慮肝臟腫瘤。 4、其它情況： （1）患有高甘油三脂血癥或有家族史的婦女，服用COCs時胰腺炎的危險可能增加。 （2）雖然在很多服用COCs的婦女中有報道血壓輕度升高，但是有臨床意義的升高罕見。然而，如果使用一種COC期間發生了持續有臨床意義的高血壓，則醫生應該慎重停用COC並且治療高血壓。如果經降壓治療後血壓恢復正常，在適當的時候可以恢復服用COC。 （3）有報告在妊娠期和使用COC時，有下列情況發生或惡化，但是沒有與使用COC有關的結論性證據:與膽汁鬱積有關的黃疸和/或瘙癢；膽石形成；卟啉症；系統性紅斑狼瘡；溶血性尿毒症性綜合徵；Sydenham舞蹈病；妊娠皰疹；與耳硬化症相關的聽力喪失。 （4）在有遺傳性血管水腫的婦女中，外源性雌激素可能誘導或加重血管性水腫症狀。 （5）急性或慢性肝臟功能異常需要停用COC，直到肝功能指標恢復正常。首次發生於妊娠期的或既往使用性甾體激素期間發生的膽汁鬱積性黃疸的復發，需停用COC。 （6）雖然COCs可能影響外周胰島素抵抗和糖耐量，但是沒有證據表明服用低劑量COC（＜0.05mg炔雌醇）的糖尿病患者需要改變治療方案。但是，患糖尿病的婦女服用COCs時應被仔細觀察。 （7）Crohn's病和潰瘍性結腸炎與使用COC有關。 （8）偶爾出現褐黃斑，特別是有妊娠褐黃斑史的婦女。有褐黃斑傾向的婦女，服用COCs期間應避免暴露在陽光或紫外線輻射下。 （9）如果患有多毛症的婦女，症狀新近發展或明顯加重，必須透過鑑別診斷明確病因（產生雄激素的腫瘤、腎上腺酶缺陷）。 5、醫學檢查/諮詢：開始使用或再次使用炔雌醇環丙孕酮片以前，應按照禁忌和警告的要求，採集完整的病史和進行全面的體格檢查，並且應該定期複查。定期醫療評估也十分重要，因為禁忌（如短暫腦缺血發作等）或危險因素（如靜脈或動脈血栓形成的家族史）可能在使用炔雌醇環丙孕酮片期間首次出現。這些醫療評估的頻率與性質應該根據已確定的臨床操作規程，並適合每名婦女的個體情況，但一般應對血壓、乳房、腹部和盆腔器官及宮頸細胞學特別注意。應告訴用藥婦女口服避孕藥不能防止HIV感染（艾滋病）和其他性傳播疾病。 6、療效降低：發生如漏服、胃腸道功能紊亂或同時服用其它藥物時，炔雌醇環丙孕酮片的避孕效果可能降低。 7、影響週期控制：所有雌激素孕激素複方服用者可能發生不規則出血（點滴或突破性出血），特別是使用的第個月內。因此，評定任何不規則出血，要在約3個週期的適應期後才有意義。 8、如果不規則出血持續出現或在前一個規則週期後發生，則應考慮非激素原因，並採取適當的診斷措施，以除外惡性腫瘤或妊娠。這些可能包括刮官術。 9、有些婦女在停藥期可能沒有發生撒退性出血。如果按照前述方法服用COC，婦女不大可能妊娠。但是，如果沒有按照這些方法服藥而首次沒有出現撤退性出血，或兩次沒有出現撤退性出血，則在繼續服用COC前必須排除妊娠。 10、未觀察到對駕駛和機械操作能力的影響。 11、使用本品期間，如出現任何不良事件和/或不良反應，請諮詢醫生。 12、同時使用其它藥品，請告知醫生。 13、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）炔雌醇環丙孕酮片禁用於妊娠期。如果服用炔雌醇環丙孕酮片期間發生妊娠，應立即停藥。 （2）哺乳期也禁用炔雌醇環丙孕酮片醋酸環丙孕酮可進入哺乳婦女的乳汁。母體劑量的約0.2%可透過乳汁到達新生兒，相當於約1g/kg的劑量。在哺乳期，母親每日的炔雌醇劑量的0.02%透過乳汁轉運給新生兒。 14、兒童用藥：炔雌醇環丙孕酮片不能用於兒童。 15、老年用藥：對年長婦女沒有特殊的推薦劑量。或遵醫囑。 16、藥物過量：沒有關於服藥過量造成的嚴重有害作用的報告。這種情況下可能發生的症狀為：噁心、嘔吐以及在年輕女孩有輕微的陰道出血。沒有解毒藥物，進一步處理為對症治療。

藥物相互作用

1、雌孕激素聯合應用藥物如炔雌醇環丙孕酮片與其它藥物相互作用，可引起突破性出血和/或避孕失敗。下列相互作用已見於文獻報道。 2、肝代謝：誘導微粒體酶產生的藥物可以透過遣成性激素清除增加而發生藥物相互作用。（如苯妥英、巴比妥酸鹽、撲米酮、卡馬西平和利福平；懷疑的藥物有奧卡西平、託吡酯、非爾氨酯、ritonavir、灰黃黴素，以及含有StJohn'swort的產品。） 3、另外，有報告HIV蛋白酶（如利托那韋）、非核苷逆轉錄酶抑制劑如奈韋拉平以及者聯合使用，會對肝代謝具有潛在的影響作用。 4、影響肝腸迴圈：有臨床報道提示給予某些抗生素後雌激素的肝腸迴圈將減少，這將降低炔雌醇濃度。（如青黴素，氨苄西林，四環素）。 5、婦女如使用上述任一藥物治療，則應該在使用炔雌醇環丙孕酮片同時，暫時加用屏障避孕方法或選擇其它方法避孕。與炔雌醇環丙孕酮片同時使用微粒體酶誘導藥物時，應該在用藥期間和停藥後28天內，加用屏障避孕方法。接受抗生素（除了利福平和灰黃黴素）治療的婦女應加用屏障避孕方法至停藥後7天。如果合併使用屏障避孕方法時間超過服用炔雌醇環丙孕酮片包裝的最後一片的時間，則應該繼續服用下一盒炔雄醇環丙孕酮片而沒有通常的停藥期。 6、正在服用任何抗糖尿病藥物時，本藥的用量需改變。 7、雌/孕激素複方製劑，如炔雌醇環丙孕酮片，可影響某些藥物的代謝。相應地，其血漿和組織濃度可能升高（如環孢黴素）或降低（如拉莫三嗪）。注意：為發現可能的藥物相互作用，應該參考聯合用藥的處方資料。 8、實驗室檢查：使用炔雌醇環丙孕酮片類製劑，可能影響某些實驗室檢查結果，包括肝臟、甲狀腺、腎上腺和腎功能的生化指標，（載體）白血漿水平，如皮質醇結合球蛋白和脂質/脂蛋白部分，碳水化合物代謝指標，以及凝血和纖溶指標。變化通常保持在正常的實驗室指標範圍內。

藥理作用

1、由皮脂腺和毛囊組成的毛囊皮脂腺單位是對雄激素敏感的一個面板組成部分。痤瘡，脂溢性皮炎，婦女多毛症和雄激素性脫髮都是這一靶器官異常而造成的臨床表現，可能的原因是其敏感性增加或雄激素的血清濃度增高。炔雌醇環丙孕酮片中所含的兩種成份都會對高雄激素狀態產生有益的影響：醋酸環丙孕酮是雄激素在受體水平的競爭性拮抗劑，可以對靶細胞的雄激素合成產生抑制效應，並可透過抗促性腺效應來降低雄激素的血液濃度。其抗促性腺效應又被炔雌醇所增強，炔雌醇還上調了血漿中的性激素結合球蛋白的合成，結果造成了迴圈中游離的可生物利用的雄激素的減少。這樣通常在用炔雌醇環丙孕酮片治療3-4個月後可使已有的痤瘡皮疹痊癒。頭髮與面板的過量油脂一般消退較早。通常伴隨脂溢性皮炎的脫髮也同樣會減輕。不過在有輕型多毛症，特別是面部汗毛稍多的婦女中，治療結果常需在用藥數月後才會明顯表現出來。 2、炔雌醇環丙孕酮片的避孕作用是以多種因素的相互作用為基礎的。其中最重要的是抑制排卵和改變官頸分泌。除了避孕作用以外，雌孕激素聯合應用雖有注意事項不良反應衝中提及的不利特性，還有很多有利的特性：月經週期更有規律，痛經減輕，出血量也減少。後者又可使缺鐵的發生率降低。

毒理作用

1、炔雌醇：有關炔雌醇的毒性特點已經眾所周知。除了本產品說明書其它章節中已經包括的內容以外，沒有其它相關的臨床前資料可以再為處方醫生提供另外的安全性資訊。 2、醋酸環丙孕酮： （1）全身毒性：基於重複劑量毒性的傳統研究的臨床前資料未顯示對於人類的特別的危險性。 （2）胚胎毒性/致畸性：對這兩種活性成份聯合使用的胚胎毒性研究顯示，在外生殖器發育前的器官發生期使用該藥未發現預示有致畸作用的效應。在對激素敏感的生殖器官分化期給予高劑量醋酸環丙孕酮可能導致雄性胎兒出現雌性化特徵。曾在子宮內接觸醋酸環丙孕酮的男性新生兒，未觀察到任何雌性化體徵。然而，妊娠是使用炔雌醇環丙孕酮片的禁忌症。 （3）生殖毒性和致癌性： ①用醋酸環丙孕酮進行的公認的生殖毒性一線檢驗顯示陰性結果。但是進一步的實驗顯示，醋酸環丙孕酮可以在大鼠和猴子的肝細胞及新鮮離體人肝細胞中形成DNA加合物（且DNA修復活性增強），在狗的肝細胞中DNA加合物水平極低。 ②這種DNA加合物在全身暴露下形成，而這也正是在推薦的醋酸環丙孕酮劑量方案下預計可能發生的。醋酸環丙孕酮治療在體內可能造成局灶性的，可能是癌前的肝損傷，表現為在雌性大鼠中細胞酶發生改變，在攜帶作為突變靶的細菌基因的轉基因鼠中突變率增高。 ③臨床經驗和高質量的流行病學試驗至今並不支援在人體中肝腫瘤發生率增加。對齧齒類動物的醋酸環丙孕酮的腫瘤發生研究，也沒有表明有特異性腫瘤發生的傾向性。 ④然而，必須記住性甾體激素能促進某些激素依賴性組織與腫瘤的生長。 ⑤總的來說，如果遵照說明書中的推薦劑量應用於給定的適應症，現有研究結果未發現任何證據反對炔雌醇環丙孕酮片在人體使用。

藥代動力學

1、醋酸環丙孕酮： （1）吸收：口服醋酸環丙孕酮後吸收迅速而且完全。單次服藥約1.6小時後達到血清峰濃度15ng/ml生物利用度約為88%。 （2）分佈：醋酸環丙孕酮幾乎專一性地與血清白蛋白結合。血藥總含量中僅有3.5-4.0%以遊離類固醇的形式存在。炔雌醇造成的SHBG（性激素結合球蛋白）的增加並不影響醋酸環丙孕酮的血清蛋白結合。醋酸環丙孕酮的表觀分佈容積約為986±437L。 （3）代謝：醋酸環丙孕酮幾乎能完全代謝。發現的血漿主要代謝產物為15β-OH-CPA，它是透過細胞色素P450酶CYP3A4形成。血清清除率約為3.6ml/min/kg。 （4）清除：醋酸環丙孕酮血清水平分兩個時相下降，分別以半衰期0.8小時和2.3-3.3天為特徵。部分醋酸環丙孕酮以原型排洩。代謝物以1：2的比率從尿和膽汁排出。代謝物排洩半衰期約為1.8天。 （5）穩態：醋酸環丙孕酮的藥代動力學不受SHBG水平影響。每天服藥，血藥水平在後一半治療週期會上升約2.5倍，達到穩態。 2、炔雌醇： （1）吸收：口服炔雌醇吸收迅速而且完全。口服1.6小時後可達血清峰濃度71pg/ml。透過吸收和肝臟的首過效應，炔雌醇被大量代謝，從而導致平均口服生物利用度約為45%，且個體差異很大，約為20-65%。 （2）分佈：炔雌醇高度但非特異性地與血清白蛋白結合（約98%）。它可造成血清SHBG濃度增加。測得的表觀分佈容積約為2.8-8.6L/kg。 （3）代謝：炔雌醇在到達全身各系統前先在小腸粘膜和肝臟內結合。炔雌醇主要被芳香羥基化代謝，但形成多種羥基、甲基化代謝物，這些代謝產物以遊離或與葡糖苷酸或硫酸鹽相結合的形式存在。報告的清除率約為2.3-7ml/min/kg。 3、清除：炔雌醇血清水平在兩個處理相下降，並以半衰期分別為1小時和10、20小時為特徵。炔雌醇不以原型排洩，代謝物在尿液和膽汁以4：6比率排洩，半衰期約為1天。 4、穩態：在後一半治療週期炔雌醇的血藥水平在比單劑量高出60%時即可達到穩態。

貯藏方法

密閉，30℃以下。妥善儲存所有藥物，勿使兒童接觸。

有效期

60個月