非諾貝特片 - 西藥

非诺贝特片，西药名。为调血脂药。用于治疗成人饮食控制疗法效果不理想的高脂血症，其降甘油三酯及混合型高脂血症作用较胆固醇作用明显。还用于治疗成人饮食控制疗法效果不理想的高胆固醇血症（IIa型）,内源性高甘油三酯血症，单纯型（IV型）和混合型（IIb和III型）。特别是适用于以高密度脂蛋白降低和低密度脂蛋白中度升高为特征的血脂异常患者，及2型糖尿病合并高脂血症的患者。在服药过程中应继续控制饮食。目前，尚无长期临床对照研究证明非诺贝特在动脉粥样硬化并发症一级和二级预防方面的有效性。

成分

本品的主要成分為非諾貝特。

性狀

非諾貝特片：本品為白色或類白色片。 非諾貝特片（Ⅲ）：白色薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色。

適應症

1、非諾貝特片：用於治療成人飲食控制療法效果不理想的高脂血症，其降甘油三酯及混合型高脂血症作用較膽固醇作用明顯。 2、非諾貝特片（Ⅲ）：用於治療成人飲食控制療法效果不理想的高膽固醇血癥（IIa型）,內源性高甘油三酯血癥，單純型（IV型）和混合型（IIb和III型）。特別是適用於以高密度脂蛋白降低和低密度脂蛋白中度升高為特徵的血脂異常患者，及2型糖尿病合併高脂血症的患者。在服藥過程中應繼續控制飲食。目前，尚無長期臨床對照研究證明非諾貝特在動脈粥樣硬化併發症一級和二級預防方面的有效性。

規格

非諾貝特片：0.1g。 非諾貝特片（Ⅲ）：160mg。

用法用量

非諾貝特片： 1、成人常用量：口服，一次0.1g，每日3次，維持量每次0.1g，每日1-2次。為減少胃部不適，可與飲食同服。 2、腎功不全及老年患者用藥應減量。 3、治療2個月後無效應停藥。 非諾貝特片（Ⅲ）： 1、配合飲食控制，該藥可長期服用，並應定期監測療效。 2、160mg規格的本品，每日需服用一片，每日1次，藥片應該在進餐期間整片吞嚥。目前服用200mg微粒化膠囊病人可以直接轉為服用160mg非諾貝特片（Ⅲ），無需調整劑量。 3、當膽固醇的水平正常時，建議減少劑量。

臨床應用及指南

1、石雲峰，湯亞妮，付馨慰，俞雄傑，陳悅透過非諾貝特片仿製藥與原研藥溶出度一致性評價研究，得出結論該方法適用於非諾貝特片的溶出曲線測定,可為非諾貝特片質量一致性評價提供參考。（中國現代應用藥學,2019(02):148-151） 2、李莉、柯柳、韋靜彬、溫小鳳透過二甲雙胍聯合非諾貝特片治療非酒精性脂肪肝的療效，得出結論二甲雙胍聯合非諾貝特片治療非酒精性脂肪肝，可顯著改善患者肝功能及血脂水平。（廣東醫學,2018,39(S2):234-236） 3、惠傳珍，王鋒，劉紹鵬透過非諾貝特經尿代謝的初步探討，得出結論生物樣品分析要求該測定方法完全符合；以非諾貝特酸形式在體內經尿排洩迅速，排洩完全基本發生在24h內。（輕工科技,2017,33(09):18-19+145）

不良反應

發生率約有2%-15%。 1、胃腸道反應包括腹部不適、腹瀉、便秘最常見(約5%）；皮疹(2%）。 2、神經系統不良反應包括乏力、頭痛、性慾喪失、陽萎、眩暈、失眠(約3%-4%）。 3、本品屬氯貝丁酸衍生物，有可能引起肌炎、肌病和橫紋肌溶解綜合徵，導致血肌酸磷酸激酶升高。 4、發生橫紋肌溶解，主要表現為肌痛合併血肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿、並可導致腎衰，但較罕見。 5、在患有腎病綜合徵及其他腎損害而導致血白蛋白減少的患者或甲狀腺機能亢進的患者，發生肌病的危險性增加。(約1%）。 6、有使膽石增加的趨向，可引起膽囊疾病，乃至需要手術。 7、在治療初期可引起輕度至中度的血液學改變，如血紅蛋白、血細胞比積和白細胞降低等。 8、偶有血氨基轉移酶增高，包括丙氨酸及門冬氨酸氨基轉移酶。

禁忌

非諾貝特片： 1、對非諾貝特過敏者禁用。 2、有膽囊疾病史、患膽石症的患者禁用，本品可增加膽固醇向膽汁的排泌，從而引起膽結石。 3、嚴重腎功能不全、肝功能不全、原發性膽汁性肝硬化或不明原因的肝功能持續異常的患者禁用。 非諾貝特片（Ⅲ）： 在下列情況中，此藥物禁止使用： 1、對非諾貝特過敏者禁用。 2、肝功能不全者。 3、腎功能不全者。 4、已知在治療過程中使用非諾貝特或與之結構相似的藥物，尤其是酮洛芬時，會出現光毒性或光敏反應。 5、兒童禁用。

注意事項

非諾貝特片： 1、本品對診斷有干擾，服用本品時血小板計數、血尿素氮、氨基轉移酶、血鈣可能增高；血鹼性磷酸酶、γ谷氨醯轉肽酶及膽紅素可能降低。用藥期間應定期檢查： （1）全血象及血小板計數。 （2）肝功能試驗。 （3）血膽固醇、甘油三酯或低密度脂蛋白。 （4）血肌酸磷酸激酶。如果臨床有可疑的肌病的症狀(如肌痛、觸痛、乏力等)或血肌酸磷酸激酶顯著升高，則應停藥。 （5）在治療高血脂的同時，還需關注和治療可引起高血脂的各種原發病，如甲狀腺機能減退、糖尿病等。 （6）某些藥物也可引起高血脂，如雌激素、噻嗪類利尿藥和β-受體阻滯劑等，停藥後，則不再需要相應的抗高血脂治療。 （7）飲食療法始終是治療高血脂的首要方法，加上鍛鍊和減輕體重等方式，都將優於任何形式的藥物治療。 2、孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦及哺乳期婦女禁用。本品尚無用於人類的實驗資料。 3、兒童用藥：本品用於兒童的療效和安全性,目前尚無實驗研究加以證實,因此本品不能用於兒童。 4、老年用藥：老年人單劑量口服本品的清除率與成年人相似,但如有腎功能不良時,須適當減少本品用藥劑量。 5、藥物過量：因非諾貝特與血漿蛋白高度結合,因此當藥物過量時,不考慮血液透析,應採取系統性支援療法。 非諾貝特片（Ⅲ）： 1、警告： （1）骨骼肌：曾有使用貝特類和其他降血脂藥發生肌毒性，包括罕見伴隨或不伴隨腎功能衰竭的橫紋肌溶解病例的報告。如果有低蛋白血癥以及之前曾有腎功能不全，這種疾病的發生率會增加。有肌病和/或橫紋肌溶解易感因素（包括年齡大於70歲，有遺傳性肌病的個人或家族史、腎功能受損、糖尿病、甲狀腺功能減退、以及大量攝入酒精）的患者，發生橫紋肌溶解獻風險可能增高。 （2）對於出現瀰漫性肌肉痛，肌炎，肌痛性肌肉痙攣，肌無力，伴或不伴肌源性CPK明顯增高（超過正常5倍以上）的患者，應懷疑是否出現肌毒性，對這樣的病例，應停止使用非諾貝特。使用非諾貝特的患者出現上述症狀應當立即報告醫生。 （3）觀察性研究發現，當貝特類降脂藥，特別是吉非羅齊，與HMG-COA還原酶抑制劑（他汀類）聯合使用時橫紋肌溶解的風險增高。除非調脂治療的獲益可能超過其風險，應避免聯合使用貝特類與他汀類。 2、由於處方中乳糖的存在，此藥物禁用於患有先天性半乳糖症，葡萄糖或半乳糖吸收障礙綜合徵，或乳糖酶缺乏症患者。 3、使用注意事項： （1）如果在服用幾個月（3-6個月）後，血脂未得到有效的改善，應考慮補充治療或採用其他方法治療。 （2）肝功能：與使用其他降脂藥物一樣，一些病人使用非諾貝特後可能引起轉氨酶（AST或ALT）升高，通常為一過性的、輕微或無症狀的。有報告非諾貝特數週至數年的治療中發生的肝細胞性、慢性活動性、膽汁淤積性肝炎，極為罕見有慢性活動性肝炎相關的肝硬化。建議：①在治療的最初12個月，每隔3個月檢查轉氨酶水平；②應特別注意轉氨酶升高的患者，當AST和ALT升高至正常值的3倍以上時，應停止治療；③如果發生提示肝炎的症狀（例如：黃疽、瘙癢症），而且實驗室檢查確認肝炎診斷，應停止非諾貝特治療。 （3）腎功能：有非諾貝特治療後血清肌酐升高的報告，停藥後趨向於回覆到基線水平。肌酐升高的臨床意義尚不清楚。對於原有腎功能受損患者、老年和糖尿病患者，建議定期監測腎功能。 （4）胰腺炎：在接受非諾貝特治療的病人中有報道胰腺炎的病例。這可能是由於對嚴重高甘油三酯血癥的病人缺乏療效，或者由於藥物的直接作用，或者繼發於膽結石形成或者膽汁淤積阻塞膽管。 （5）膽石症：非諾貝特可能增加膽固醇的分泌進入膽汁，可能導致膽石症。如果懷疑膽石症，應做膽囊檢查。如果確診膽石症，應當停止使用非諾貝特 （6）非諾貝特與香豆素類口服杭凝劑合用時，可能會增強後者的抗凝效應。為了避免出血併發症，應密切監測PT和NR，並可能需要調整口服抗凝劑的劑量。 （7）在考慮非諾貝特治療以前，應對高脂血症的繼發原因進行充分治療，例如：未控制的2型糖尿病、甲狀腺功能減退、腎病綜合徵、蛋白異常血癥、阻塞性肝病或酗酒。藥物治療有關的繼發性高膽固醇血癥可見於：利尿劑、β受體阻滯劑、雌激素、孕激素、複方口服避孕藥、免疫抑制劑和蛋白酶抑制劑。在這些情況下，應該查明高脂血症是原發性還是繼發性（血脂水平的升高可能是由服用這些治療藥物造成的）。 （8）血液學改變：非諾貝特治療的患者中觀察到輕中度的血紅蛋白、紅細胞壓積，以及白細胞的下降，然而通常在長期治療過程中維持穩定的水平。有過非諾貝特治療的患者發生血小板減少症和粒細胞減少症的報告。建議在非諾貝特治療的最初12個月定期監測血液紅細胞、白細胞計數。 （9）過敏反應：有過非諾貝特治療的患者發生Stevens-Johnson綜合症和需要住院使用皮質激素治療的毒性表皮壞死的病例報告。報道風疹的發生率在非諾貝特治療組與安慰劑組分別為1.1%和0%；潮紅的發生率在非諾貝特治療組與安慰劑控制糖尿病思者心血管風險的行動血脂研究是一項隨機安慰劑對照研究，其中涉及5518名2型糖尿病患者、使用非諾貝特聯合辛化他汀進行治療。對於非致命性心肌梗死、非致命性卒中、以及心血管死亡的複合主要終點，非諾貝特加辛伐他汀的療法與辛伐他汀單一療法相比未顯示出任何顯著差異（風險比[HR]0.92，95%置信區間079-1.08，p=0.32；絕對風險減少：0.74%）。對於預定的血脂異常患者亞組（定義為那些基線時處於HDL-C的最低三分位（≤34mg/dl或0.88mmol/L）和TG的最高三分位（>204mg/dl或2.3mmol/L）的患者），與辛伐他汀單一療法相比，非諾貝特加辛代他汀療法的複合主要終點顯示出31%的相對減少（風險比[HR]0.69，95%置信區間：0.49-0.97，p=003；絕對風險減少：4.95%）。 4、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）孕期：動物試驗結果顯示未見有致畸作用。到目前為至，臨床尚未出現致畸和胚胎毒性。但對孕期使用非諾貝特的跟蹤不足以排除任何危險，故一般孕婦應禁用。貝特類藥物不用於孕婦，但透過飲食控制不能有效降低高甘油三酯(>10g/L)而增加母體患急性胰腺炎危險的情況時除外。 （2）哺乳期：目前尚無非諾貝特可進入母乳的資料，因此哺乳期不建議使用。 5、兒童用藥：兒童禁用。 6、老年用藥：推薦使用普通成人劑量，如有腎功能損害可以減少劑量。 7、藥物過量：非諾貝特過量沒有特殊治療，可給予對症治療。如果發生過量，給予一般支援性的護理，包括監測生命體徵，觀察臨床狀況。必要時給予催吐或者洗胃排出未被吸收的藥物，要注意維持呼吸道暢通。因為非諾貝特酸與血漿白蛋白結合緊密，血液透析不能清除非諾貝特酸，過量時不應考慮使用血透。

藥物相互作用

非諾貝特片： 1、本品有增強香豆素類抗凝劑療效的作用，同時使用可使凝血酶原時間延長，故合用時應減少口服抗凝藥劑量，以後再按檢査結果調整用量。 2、本品與膽汁酸結合樹脂，如考來烯胺等合用，則至少應在服用這些藥物之前1小時或4-6小時之後再服用非諾貝特。 3、因膽汁酸結合藥物還可結合同時服用的其它藥物，進而影響其它藥的吸收。 4、本品應慎與HMG-C0A還原酶抑制劑，如普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀等合用，可引起肌痛、橫紋肌溶解、血肌酸磷酸激酶增髙等肌病，嚴重時應停藥。 5、本品主要經腎排洩，在與免疫抑制劑，如環孢素或其它具腎毒性的藥物合用時，可能有導致腎功能惡化的危險，應減量或停藥。 6、本品與其它髙蛋白結合率的藥物合用時，可使它們的遊離型增加，藥效增強，如甲苯磺丁脲及其它磺脲類降糖藥、苯妥英、呋塞米等，在降血脂治療期間服用上述藥物，則應調整降糖藥及其它藥的劑量。 非諾貝特片（Ⅲ）： 1、觀察性研究發現，當貝特類降脂藥，特別是吉非羅齊，與HMG-COA還原酶抑制劑（他汀類）聯合使用時橫紋肌溶解的風險增高。除非調脂治療的獲益可能超過其風險，應避免聯合使用貝特類與他汀類。 2、香豆素類口服抗凝劑：非諾貝特與香豆素類口服抗凝劑合用時，非諾貝特能夠與血漿白蛋白結合緊密，從蛋白結合部位置換出抗凝劑，會增強後者的抗凝效應，使PT和NR進一步延長。為了邂避免出血併發症，合用非諾貝特時，應當減低口服抗凝劑的劑量，更頻繁地監測PT和IR直至達到穩定特醫藥。 3、免疫抑制劑：免疫抑制劑例如環孢素、他克莫司具有腎毒性，會減低肌酐清除率並升高血清肌酐。由於貝特類包括非諾貝特主要以腎臟分泌為主要排洩途徑，免疫抑制劑與非諾貝特的相互作用可能導致腎功能的惡化。應當慎重權衡聯合使用非諾貝特與免疫抑制劑的風險和獲益;如果必需使用則應當使用最小有效劑量，並監測腎功能。 4、膽酸結合劑：膽酸結合劑會與同時服用的藥物結合，因此，應當至少在服用膽酸結合劑前1小時或者後4-6小時在服用非諾貝特，以避免阻礙非諾貝特的吸收。 5、秋水仙鹼：有報告非諾貝特合用秋水仙鹼發生包括橫紋肌溶解在內的肌病，兩者合用要謹慎。 6、格列酮類：在合用非諾貝特和格列酮類的過程中，報告了可逆性HDL-膽固醇反常降低的一些病例。因此，如果在其中一種藥物基礎上加用另一種藥物，建議對HDL膽固醇進行監測，並在HDL膽固醇太低時停止其中一種治療。 7、細胞色素P450酶：以人肝肝微粒體進行的體外研究表明，非諾貝特和非諾貝特酸不是細胞色素（CYP）P450亞型CYP3A4、Cyp2D6、CYP2E1、或CYPA2的抑制劑。在治療濃度下，它們是CYP2C19和CYP2A6的弱抑制劑，是CYP2C9的弱至中度抑制劑。 8、對於合用非諾貝特和經CYP2C19、CYP2A6、特別是CYP2C9代謝的治療指數窄的藥物的患者，應對其進行謹慎監測，如有必要，建議對這些藥物進行劑量調整。

藥理作用

非諾貝特片： 本品為氯貝丁酸衍生物類血脂調節藥。透過抑制極低密度脂蛋白和甘油三酯的生成並同時使其分解代謝增多，降低血低密度脂蛋白、膽固醇和甘油三酯；還使載脂蛋白A1和A11生成增加，從而增高高密度脂蛋白。本品尚有降低正常人及高尿酸血癥患者的血尿酸作用。動物實驗表明，非諾貝特具有致畸性和致癌性。 非諾貝特片（Ⅲ）： 非諾貝特可降低血清膽固醇20-25%，降低甘油三酯40-50%。 1、膽固醇的降低是透過降低低密度動脈粥樣化成分（VLDL和LDL），並且透過降低總膽固醇/HDL膽固醇比率取得的(該比率在動脈粥樣化高脂血症中升高)，從而改善了血漿中膽固醇的分佈。 2、高膽固醇和動脈粥樣硬化的關係，以及動脈硬化與冠狀動脈疾病危險的關係已得到證實。低水平的HDL可增加冠狀動脈疾病危險。甘油三酯升高可增加心血管疾病危險，但還不能確定這種關係是獨立存在的。另外，甘油三酯可能不僅與動脈粥樣化有關，而且與血栓形成有關。 3、透過有效延長治療期（顯著降低膽固醇），血管外膽固醇的沉積(腱和結節黃瘤)能夠有明顯的消退，甚至完全消除。 4、在高脂血症病人中非諾貝特有利尿酸的作用，可使血漿中尿酸平均降低25%。 5、非諾貝特治療增加apoA1、降低apoB，從而改善apoA1/apoB比率，該比值被認為是動脈粥樣化的標誌。 6、動物研究和人體臨床研究表明，非諾貝特具有抗血小板凝集的作用，該作用是透過降低ADP、花生四烯酸和腎上腺素所致的凝集反應而實現的。 7、非諾貝特透過啟用PPARα（過氧化物酶增殖體啟用受體α），啟用脂解酶和減少載脂蛋白CⅢ合成，使血漿中脂肪降解和甘油三酯清除明顯增加。

毒理作用

1、在使用劑量超過45mg/kg時發現了小鼠和大鼠肝臟的腫瘤和/或肝細胞癌，在此劑量下同樣發現大鼠胰腺腺泡細胞瘤和腺癌，在長期應用60mg/kg的大鼠睪丸發現了間質細胞瘤。致癌研究結果顯示，應用非諾貝特治療的齧齒動物的腫瘤發生率分別在3個器官明顯增加：肝臟(腫瘤和肝細胞癌)、胰腺(腺泡細胞瘤和腺癌)和睪丸(間質細胞瘤)。 2、大鼠和小鼠的毒性研究結果顯示：過度的過氧化氫酶刺激會引起毒性反應出現。這種變化僅在小齧齒動物出現，其它動物標本中尚未發現。且與人類的治療無相關性。 3、下列實驗結果證實非諾貝特無潛在的致突變作用：艾姆斯試驗、小鼠淋巴組織瘤實驗、染色體畸變實驗以及不定期的DNA合成實驗等。 4、生殖研究表明，非諾貝特無致畸作用，但當使用孕婦毒性劑量時，在大鼠和兔子可以引起某些胚胎毒性。當大鼠使用劑量為75mg/kg/天以上時，會出現延遲分娩和減少出生後存活率。

藥代動力學

本品口服後，胃腸道吸收良好，與食物同服可使非諾貝特的吸收增加。口服後4-7小時左右血藥濃度達峰值。單劑量口服後半衰期α與半衰期β分別為4.9小時與26.6小時，表觀分佈容積為0.9L/kg；持續治療後半衰期β為21.7小時。血漿蛋白結合率大約為99%，多劑量給藥後未發現蓄積。吸收後在肝、腎、腸道中分佈多，其次為肺、心和腎上腺，在睪丸、脾、面板內有少量。在肝內和腎組織內代謝，經羧基還原與葡糖醛酸化，代謝產物以葡糖醛酸化產物佔大多數，經放射物標記，有大約60%的代謝產物經腎排洩，25%的代謝產物經大便排出。本品的消除半衰期為20小時，因此可以每天一次給藥。有研究顯示，嚴重腎功能不全的患者對本品的清除率顯著下降，長期用藥可造成蓄積。

貯藏方法

遮光，密封儲存。

有效期

36個月

鑑別

1、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。 2、取本品的細粉適量，加無水乙醇適量，充分振搖使非諾貝特溶解，濾過，用無水乙醇稀釋製成每1ml中約含10畔的溶液，照紫外-可見分光光度法測定，在286nm的波長處有最大吸收。

檢查

有關物質 取含量測定項下的細粉適量，加流動相溶解並製成每1ml中約含非洛地平1mg的溶液，超聲助溶，濾過，取續濾液作為供試品溶液；精密量取適量，加流動相稀釋製成每1ml中含20μg的溶液，作為對照溶液。 1、照高效液相色譜法測定，用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，乙腈-甲醇-磷酸鹽緩衝液[取磷酸溶液（6.5→100）8.0ml，15.6％磷酸二氫鈉溶液50.0ml，用水稀釋至1000ml，搖勻]（2:1:2）為流動相；檢測波長為254nm，理論板數按非洛地平峰計算不低於1500；取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20％；再精密量取供試品溶液和對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。除去相對主峰保留時間約為0.3的輔料峰外，供試品溶液的色譜圖中，如有雜質峰，各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積。 2、含量均勻度：取本品1片，置乳缽中研細，用乙醇分次研磨並定量轉移至50ml量瓶中，振搖15分鐘，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液適量，加乙醇定量稀釋製成每1ml中約含非洛地平20μg的溶液，照含量測定項下的方法測定含量，應符合規定。 3、溶出度取本品，照溶出度測定法，以0.1mol/L鹽酸溶液-異丙醇（3:2）250ml為溶出介質，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經30分鐘，取溶液適量濾過，取續濾液，置1cm吸收池（0mg、5mg規格）或2cm吸收池（2.5mg規格）中，照紫外-可見分光光度法，在361nm的波長處測定吸光度，按C18h29Cl2NO4的吸收係數（E1%1cm）為182計算出每片的溶出量。限度為標示量的70%，應符合規定。

含量測定

1、取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當於非諾貝特50mg）,置100ml量瓶中，加無水乙醇約75ml，充分振搖使非諾貝特溶解，加無水乙醇至刻度，搖勻，濾過，棄去初濾液，精密量取續濾液2ml，置另一100ml量瓶中，加無水乙醇至刻度，搖勻，照分光光度法（中國藥典1990年版二部附錄24頁）,在286nm的波長處測定吸收度，按C₂₀H₂₁ClO₄吸收係數（E1％ 1cm）為484計算，即得。 2、本品含非諾貝特（C₂₀H₂₁ClO₄）應為標示量的93.0%-107.0%。