麥考酚鈉腸溶片 - 西藥

麦考酚钠肠溶片，西药名。为次黄嘌呤单磷酸脱氢酶抑制药。用于与环孢素和皮质类固醇合用，用于对接受同种异体肾移植成年患者急性排斥反应的预防。

成分

本品主要成分為麥考酚鈉。

性狀

本品為腸溶片。180mg片為淡灰綠色圓形薄膜衣片；360mg片為淡橙紅色橢圓形薄膜衣片。

適應症

本品適用於與環孢素和皮質類固醇合用，用於對接受同種異體腎移植成年患者急性排斥反應的預防。

規格

（1）180mg；（2）360mg。

用法用量

1、麥考酚鈉腸溶片推薦的起始劑量為每日兩次，每次720mg(總劑量1440mg/天)在進食前1小時或進食後2小時空腹服用；隨後可根據病人的臨床表現及醫生的判斷進行劑量調整。 2、本品與嗎替麥考酚酯片劑或膠囊吸收的速度不同沒有醫生指導，兩者不可以互換。 3、基於口服麥考酚鈉和嗎替麥考酚酯後，體內的有效治療成份都是麥考酚酸（MPA)。在MPA的暴露水平相同，治療效果相當，或者上述聯合的情況下，方可在醫生指導下替換。 4、應告誡患者不要碾碎、咀嚼或切割本品。應整片吞服以保持片劑腸溶衣的完整性。 5、排斥反應期間的治療： （1）腎移植排斥不會引起MPA藥代動力學改變；無需減少劑量或中斷本品治療。 （2）腎損傷患者：移植術後腎功能延遲恢復的患者，無須調整劑量。嚴重慢性腎衰患者(腎小球濾過率<25mL/min/1.73m2BSA)應嚴密監測遊離MPA和總MPAG濃度增加而引起的潛在不良反應。 （3）肝損傷患者：對患有肝器質性疾病的腎移植患者，無需調整劑量。但是，尚不清楚是否需要對其他病因的肝病調整劑量(見【藥代動力學】)。

不良反應

1、以下不良反應包括了2項臨床對照研究中的藥物不良反應。研究評估了在423名初次用藥患者和322名腎移植維持患者（1：1隨機給藥）中使用麥考酚鈉和嗎替麥考酚酸酯的安全性；在兩組治療人群中存在相似的副作用發生率。最常見（≥10%）的藥物不良反應與麥考酚鈉、環孢素微乳劑和皮質激素聯合用藥有關，包括白細胞減少症和腹瀉。 （1）惡性腫瘤：接受免疫抑制劑治療，包括接受麥考酚酸（MPA）聯合用藥方案治療的患者，有增加發生淋巴瘤或其他惡性腫瘤的風險，特別是面板癌（參見【注意事項】）。在本藥臨床實驗中觀察到的惡性腫瘤整體發生率如下：接受麥考酚鈉治療1年後，2名初次用藥患者（0.9%）和2名維持治療患者（1.3%）發生淋巴細胞增生症或淋巴瘤；接受麥考酚鈉治療1年後，0.9%的初次用藥患者和1.8%的維持治療患者發生了非黑素瘤面板癌；0.5%的初次用藥患者和0.6%的維持治療患者中發生了其他型別的惡性腫瘤。 （2）機會感染：所有接受移植的患者都有增加機會感染的風險；風險隨免疫抑制劑的總使用量（參見【注意事項】）的增加而增加。在對腎移植患者進行的臨床對照研究中，接受麥考酚鈉和其他免疫抑制劑治療的新腎移植患者1年後最常見的機會感染是鉅細胞病毒（CMV）感染、念珠菌感染和單純皰疹。在麥考酚鈉臨床研究中觀察到的CMV感染（血清學、病毒血症或疾病）總髮生率在初次腎移植術後患者中為21.6%，在維持治療的腎移植患者中為1.9%。 （3）老年患者：老年患者通常屬於免疫抑制相關的藥物不良反應的高危人群。臨床研究中，老年患者接受包括麥考酚鈉在內的免疫抑制劑聯合治療時，與年輕個體比較沒有顯示不良反應增加的風險。 2、其他藥物不良反應： （1）在兩項隨機、雙盲、對照、多中心III期臨床研究中報告的可能與麥考酚鈉有關的藥物不良反應：一項研究是在新腎移植患者中進行，另一項是維持治療的腎移植患者，其中麥考酚鈉聯合環孢素微乳劑和皮質激素時的給藥劑量為1440mg/天，持續12個月。與藥品註冊術語規範詞典（MedDRA）系統中的組織分類一致。具體內容詳見說明書。 （2）由麥考酚酸（包括MMF）引起的不良反應，根據發生部位分類： ①胃腸道：結腸炎，食管炎（包括鉅細胞病毒引起的結腸炎和食管炎），鉅細胞病毒胃炎．胰腺炎，腸穿孔，胃腸出血，胃潰瘍，十二指腸潰瘍，腸梗阻感染和侵染：嚴重的、有時會威脅生命的感染，包括腦脊髓膜炎，感染性心內膜炎，結核和非典型性分枝桿菌感染。多瘤病毒感染相關腎病（PVAN），尤其是BK病毒感染導致的PVAN。有進行性多灶性腦白質病地報道，該病有時是致命的。 ②血液系統：嗜中性白血球減少症，全血細胞減少症。在服用嗎替麥考酚酯同時選擇其他免疫抑制聯合治療的患者中有發生單純紅細胞再生障礙性貧血的報告（見【注意事項】）。

禁忌

對麥考酚鈉、麥考酚酸和嗎替麥考酚酸酯，以及對本品所含任何賦形劑成份過敏者禁用。

注意事項

1、麥考酚鈉是IMPDH（次黃嘌呤單磷酸脫氫酶）抑制劑。因此在理論上應當避免用於患有罕見的次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶（HGPRT）遺傳缺陷的患者，如Lesch-Nyhan綜合徵和Kelley-Seegmiller綜合徵。 2、因為在妊娠期間使用可能會增加流產和先天性畸形的風險，所以建議在確定妊娠測試結果為陰性後方可開始麥考酚鈉治療。在妊娠期使用以及對避孕的要求見【孕婦及哺乳期婦女用藥】。 3、接受免疫抑制劑治療（包括與麥考酚鈉聯合用藥）的患者，有增加發生淋巴瘤或其他惡性腫瘤的風險，特別是面板癌（見【不良反應】）。風險表現為與免疫抑制的強度和持續時間有關，而與某一特定藥物的使用無關。與對降低面板癌風險的一般性建議一樣，暴露在陽光下和紫外光下應該穿著保護衣和使用高保護因子的防曬霜。 4、免疫系統的過度抑制增加了感染的易感性，包括機會感染、致命性感染和敗血症。致命性感染會出現在接受免疫抑制的患者中（見【不良反應】）。應認真監測接受麥考酚鈉治療的患者，必須指導病人一旦出現任何感染跡象、意外擦傷、流血或骨髓抑制現象要立即報告（見【不良反應】）。應當根據醫生的判斷調整劑量。 5、使用嗎替麥考酚酯（MMF）患者中已有進行性多灶性腦白質病（PML）的病例報道，有時該疾病是致命的（見【不良反應】）。報道的病例大多具有PML的危險因素，包括免疫抑制治療和免疫系統缺陷。嗎替麥考酚酯代謝產物即為本品的活性成分麥考酚酸（MPA），故本品可能也存在導致PML的潛在危險。醫生在對免疫抑制患者報告的神經系統症狀鑑別診斷時需考慮PML的可能性，並請神經專科醫師會診。應注意發生多瘤病毒相關腎病（PVAN），尤其是BK病毒感染所致PVAN患者，在使用免疫抑制劑時發生腎功能惡化的鑑別診斷（見【不良反應】）。發生PML或PVAN的患者需減少免疫抑制劑總量，但降低免疫抑制劑用量可能會增加移植器官排斥反應的風險。 6、接受麥考酚鈉治療的患者需要注意可能出現的中性粒細胞減少症，該病症可能與服用的麥考酚酸（MPA）、聯合給藥方案、病毒感染有關或者與以上誘因的綜合作用有關。服用麥考酚酸（MPA）的患者應當在第一個月內每週第二、三個月內每兩週進行完整的血細胞計數檢查，然後在第一年內每月進行完整的血細胞計數檢查。如果發現中性粒細胞減少症（中性粒細胞絕對計數1.58m2的患者可每日兩次．每次服用四片180mg片或兩片360mg片（日劑量1440mg）。BSA<1.19m2的兒童患者的劑量無法採用現有的片劑劑量準確給藥。 7、老年用藥：≥65歲的患者一般都會由於免疫抑制而導致不良藥物反應的風險增加。本品的臨床研究未納入足夠的65歲及以上年齡的患者，因而無法測定老年與年輕受試者在治療反應上的差異。從其他報告的臨床經驗中，未發現老年和年輕患者在治療反應上存在差異。一般說來，應根據其更可能患肝、腎、心功能降低，伴發其他疾病或採取其他藥物治療的特點，謹慎選擇老年患者劑量。最大推薦劑量為每日兩次，每次720mg。 8、藥物過量： （1）體徵和症狀：沒有患者麥考酚酸急性藥物過量的報告。急性藥物過量可能出現的體徵和症狀可能有：血液學異常，例如：白細胞減少和中性粒細胞減少症以及胃腸道症狀，例如：腹痛、腹瀉、噁心和嘔吐及消化不良。 （2）治療和處理：對所有藥物過量病例都應採取一般支援性措施和對症治療。儘管透析可以用於去除無活性代謝產物MPAG但並不意味著透析清除可能會影響活性成份麥考酚酸（MPA）的臨床作用。這是由於麥考酚酸（MPA）具有非常高的血漿蛋白結合率，達到98%。透過干擾MPA的腸肝迴圈活性炭或膽酸螯合劑，例如考來烯胺，可能會減少麥考酚酸（MPA）整體暴露量

藥物相互作用

1、硫唑嘌呤：由於尚未進行與該藥物聯合使用的研究，建議不要將麥考酚鈉與硫唑嘌呤聯合使用。 2、阿昔洛韋：在腎功能不全時可能出現MPAG(麥考酚酸葡萄糖醛酸苷)和阿昔洛韋的血漿濃度升高。因此可能存在這兩種藥物的腎小管分泌競爭，導致MPAG和阿昔洛韋濃度的進一步升高。在此種情況下，患者應當接受仔細的追蹤觀察。 3、含有鎂和鋁氫氧化物的抗酸劑：使用抗酸劑會減少麥考酚鈉的吸收。麥考酚鈉和含有鎂和鋁氫氧化物的抗酸劑聯合使用會導致麥考酚酸(MPA)整體暴露量降低37%和麥考酚酸(MPA)最大濃度降低25%。當麥考酚鈉與抗酸劑《含有鎂和鋁氫氧化物)聯合使用時應謹慎使用。 4、考來烯胺和其他干擾肝腸迴圈的藥物：由於具有阻斷藥物腸迴圈的作用，考來烯胺可能會降低麥考酚酸(MPA)的整體暴露量。與考來烯胺和其他干擾肝腸迴圈的藥物聯合用藥時可能會降低麥考酚鈉的效果，應謹慎使用。 5、更昔洛韋：麥考酚酸(MPA)和MPAG的藥代動力學性質不受加入更昔洛韋而影響。麥考酚酸(MPA)治療劑量對更昔洛韋的清除率沒有影響。然而，對腎功能不全患者聯合使用麥考酚鈉和更昔洛韋時，應當仔細觀察更昔洛韋的推薦劑量和進行患者監護。 6、他克莫司：一項在穩定期腎移植患者中進行的鈣調神經磷酸酶交叉研究中，在環孢素(Neoral)及他克莫司治療過程中測量麥考酚鈉的穩態藥代動力學引數。麥方酚酸(MPA)的平均曲線下面積(AUC)提高19%，最大濃度(Cmw)降低大約20%。相反，與使用環孢素治療相比，使用他克莫司治療時MPAG的AUC和Cm都降低了約30%。 7、口服避孕藥：口服避孕藥經過氧化代謝，而麥考酚鈉經過葡萄糖苷酸化代謝。臨床上口服避孕藥應不會對麥考酚鈉藥代動力學產生影響。然而，尚不知道麥考酚鈉對口服避孕藥藥代動力學的長期影響，口服避孕藥的有效性有可能會受到不利影響。 8、環孢素A：對穩定期腎移植患者進行研究時，環孢素A的藥代動力學不受穩定劑量的麥考酚鈉影響。

藥理作用

1、麥考酚鈉是麥考酚酸（MPA）的鈉鹽。麥考酚酸（MPA）是一種選擇性、非競爭性、可逆的次黃嘌呤單磷酸脫氫酶（IMPDH）抑制劑，能夠抑制烏嘌呤核苷酸的經典合成途徑而不損傷DNA的合成。 2、麥考酚酸（MPA）對淋巴細胞的抑制作用較對其他細胞強。因為T、B淋巴細胞的增生只能依靠經典途徑合成嘌呤，其他細胞還可以透過補救途徑合成。因此，麥考酚酸（MPA）的作用是對鈣神經蛋白抑制劑（干擾細胞因子的轉錄和靜止期的T淋巴細胞）的補充。

毒理作用

1、麥考酚鈉對大鼠和小鼠的毒性研究中，主要的影響器官是造血和淋巴系統。產生上述毒性作用的系統暴露水平等於或小於腎移植患者麥考酚鈉推薦治療劑量（1.44g/天）的臨床暴露水平。 2、麥考酚鈉的非臨床毒性特點看起來與人體暴露於麥考酚酸（MPA）所觀察到的不良事件一致。目前後者所提供的安全性資料對於患者人群的相關性更強（見【不良反應】）。 3、口服40mg/kg/天的麥考酚鈉對雄性大鼠的生殖力沒有影響。20mg/kg的劑量對於雌性大鼠的生殖力亦無作用。這些劑量是臨床推薦劑量的5-9倍。 4、在劑量為1mg/kg的麥考酚鈉對大鼠的致畸研究中，可以觀察到子代的畸形，如無眼、露腦、臍疝。該劑量的系統暴露相當於麥考酚鈉治療劑量（1.44克/天）臨床暴露的0.05倍（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。麥考酚酯鈉鹽和麥考酚酸嗎乙酯在致畸潛在危險中沒有相關的定性或定量差異。 5、單一劑量口服MPA在大鼠中耐受尚可（LD50為350-700mg/kg），在小鼠或猴子中能很好耐受（LD50超過1000mg/kg），在家兔中能非常好的耐受（LD50超過6000mg/kg）。 6、有5項實驗對麥考酚鈉的潛在基因毒性進行了測定。在小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶脫氧核苷激酶實驗、V79中國倉鼠細胞微核實驗和體內小鼠微核實驗中，麥考酚酸（MPA）是致突變劑；在細菌突變實驗和人淋巴細胞染色體畸變實驗中，麥考酚鈉沒有基因毒性。對小鼠骨髓微核實驗中產生基因毒作用的最低劑量可產生約3倍於麥考酚鈉對腎移植患者臨床受試劑量（1.44克/天）的系統暴露（AUC或Cmax）。 7、所觀察到的麥考酚鈉的致突變作用很可能是由於細胞中用來合成DNA的各種核苷的相對丰度出現了變化。 8、在一項為期104周的大鼠口服致癌性研究中，每天9mg/kg的麥考酚鈉無致癌作用。最高受試劑量可導致約0.6-1.2倍於腎移植患者推薦劑量（1.44克/天）的系統暴露。在嗎替麥考酚酯對大鼠進行的平行研究中，亦觀察到類似的結果。在一項為期26周對P53雜合子轉基因小鼠模型的口服致癌性實驗中，每天200mg/kg的麥考酚鈉並沒有致癌作用。由於上述模型的經驗有限，這些結果目前尚不能被明確評價。

藥代動力學

1、吸收： （1）體外研究證明麥考酚鈉的腸溶片避免了在胃的酸性條件下（pH＜5）釋放麥考酚酸（MPA），但在腸內的中性條件下很容易溶解。在腎移植患者中空腹口服給藥後，麥考酚鈉被廣泛吸收。與腸溶衣設計一致，麥考酚酸（MPA）達到最高濃度的時間大約在1.5-2.75小時，MPA濃度上升的滯後時間（T_lag）為0.25-1.25小時。相比之下，服用MMF後，麥考酚酸（MPA）達到最高濃度的時間大約在0.5-1.0小時。 （2）在使用以環孢素微乳劑為基礎的免疫抑制劑的穩定期腎移植患者中，麥考酚酸（MPA）經胃腸道吸收為93%，絕對生物利用度為72%。麥考酚鈉藥代動力學具有劑量相關性，在360-2160mg的研究劑量範圍內呈線性。 2、分佈：麥考酚酸（MPA）的平均（±SD）穩態分佈體積是54（±25）升，消除相分佈體積是112（±48）升。麥考酚酸和麥考酚酸葡萄糖醛酸苷都具有高度蛋白結合的特徵，分別為]98%和82%。遊離的麥考酚酸（MPA）濃度可能隨著蛋白結合位點的降低（尿毒症，肝衰竭，血白蛋白減少）而增加。 3、生物轉化：麥考酚酸（MPA）主要透過葡萄糖醛醯基轉移酶代謝，生成麥考酚酸（MPA）的葡萄糖醛酸苷。麥考酚酸（MPA）酚羥位的葡萄糖醛酸苷，即MPAG，是主要的代謝物，它並不具有生物活性。而麥考酚酸（MPA）羧酸位的葡萄糖醛酸苷卻具有與MPA相當的生物活性，但它只是一個微量代謝物。在使用以環孢素微乳劑為基礎的免疫抑制劑的腎移植患者中，大約28%口服劑量的麥考酚鈉在進入系統前代謝轉化為MPAG。MPA，MPAG，及MPA羧酸位的葡萄糖醛酸苷的三者間的穩態暴露量比為1：24：0.28。麥考酚酸（MPA）平均清除率為140（±30）mL/分。 4、清除：在穩定期腎移植患者中，麥考酚酸（MPA）絕大多數以MPAG的形式透過尿清除（＞60%），而只有少量的劑量以麥考酚酸（MPA）的形式在尿中出現（3%）。MPAG的平均腎清除率為15.5（±5.9）mL/分。MPAG也有部分分泌在膽汁中並可以透過腸道菌群分解。分解後的麥考酚酸（MPA）可以被再次吸收。在麥考酚鈉給藥大約6-8小時後，可以測量到麥考酚酸（MPA）濃度的第二個峰，與分解的麥考酚酸（MPA）被重新吸收一致。MPA和MPAG的平均消除半衰期分別為8-16小時和13-17小時。 5、食物的影響：與禁食狀態比較，伴隨高脂肪飲食（脂肪55g，熱量1000卡）服用麥考酚鈉腸溶片720mg對MPA的系統暴露（AUC）沒有影響。但是，MPA最大濃度（C_max）降低33%，T_lag延遲3.5小時（範圍，-6到18小時），T_max延遲5.0小時（範圍，-9到20小時）。為避免各次服藥時MPA吸收的差異，本品應空腹服用（見【用法用量】和【注意事項】，患者資訊）。 6、特殊人群的藥代動力學： （1）腎功能不全：麥考酚酸（MPA）的藥代動力學在從正常人到腎功能不全患者中未發生改變。相反，MPAG的暴露量隨著腎功能的降低而升高；在無尿的情況下，MPAG的暴露量升高大約8倍。麥考酚酸（MPA）或MPAG的清除率不受血液透析的影響。在腎衰竭的情況下，遊離麥考酚酸（MPA）可能顯著增加，這可能是因為血中高水平的尿素降低了麥考酚酸（MPA）的血漿蛋白結合。 （2）肝功能不全：在酒精性肝硬化志願者中，肝麥考酚酸（MPA）葡萄糖醛酸化過程相對不受肝臟器質性疾病的影響。肝臟疾病對該過程的影響可能與特定疾病有關。肝臟疾病大多有膽道系統損傷，例如原發性膽汁性肝硬變，就可能會有不同結果。 （3）兒童：只有有限的麥考酚鈉用於兒童的資料。上表給出了以環孢素微乳劑為基礎的免疫抑制劑的穩定期兒童腎移植患者的平均麥考酚酸（MPA）藥代動力學引數。與成年腎移植患者比較，兒童患者中的麥考酚酸（MPA）C_max和AUC變異性增加。麥考酚酸（MPA）平均的AUC值比接受720mg麥考酚鈉治療的成年患者高。麥考酚酸（MPA）的平均表觀清除率大約是7.7L/小時。劑量為200-300mg/m²的麥考酚鈉相應的麥考酚酸（MPA）AUC在30-50μg/小時/mL之間。 （4）性別：麥考酚鈉的藥代動力學不具備臨床顯著的性別差異。 （5）老年人：基於初步資料，麥考酚酸（MPA）暴露量在年齡上看來沒有臨床上的顯著差異。

貯藏方法

儲存於原包裝盒中，於30℃以下儲存。

有效期

36個月