奧氮平 - 西藥

奥氮平,西药名。为抗精神病药。用于治疗精神分裂症。

成分

本品主要成分為奧氮平。

性狀

(1)奧氮平片:薄膜衣片,除去薄膜衣後顯淡黃色。(2)奧氮平口崩片:圓形黃色凍乾片。

適應症

1、奧氮平適用於治療精神分裂症。 2、對奧氮平初次治療有效的患者,鞏固治療可以有效維持臨床症狀改善。 3、奧氮平適用於治療中到重度的躁狂發作。 4、對奧氮平治療有效的躁狂發作患者,奧氮平可以預防雙相情感障礙的復發。

規格

(1)奧氮平片:5mg;10mg。(2)奧氮平口崩片:5mg;10mg;15mg;20mg。

用法用量

1、成人: (1)精神分裂症:奧氮平的建議起始劑量為10mg/天。每日一次。 (2)躁狂發作:單獨用藥時起始劑量為每日15mg,合併治療時每日10mg。 (3)預防雙相情感障礙復發:推薦起始劑量為10mg/日。對於使用奧氮平治療躁狂發作的患者,預防復發的持續治療劑量同前。對於新發躁狂、混合發作或抑鬱發作,應繼續奧氮平治療(需要時劑量適當調整),同時根據臨床情況合併輔助藥物治療情感症狀。在精神分裂症、躁狂發作和雙相情感障礙的預防治療過程中,可根據個體臨床狀況不同,在5-20mg/日的範圍內相應調整每日劑量。建議僅在適當的臨床再評估後方可使用超過推薦起始劑量的藥物,且加藥間隔不少於24小時。奧氮平給藥不用考慮進食因素,食物不影響吸收。停用奧氮平時應逐漸減少劑量。 2、特殊人群: (1)腎臟和/或肝臟功能損害的患者:對這類患者應考慮使用較低的起始劑量(5mg/日)。中度肝功能不全(肝硬變、Child−Pugh分級為A或B級)的患者初始劑量應為5mg,並應慎重加量。 (2)吸菸者:相對於吸菸者,非吸菸患者的初始劑量和劑量範圍一般無須調整。吸菸會加快奧氮平的代謝,推薦進行臨床評價,需要時考慮增加奧氮平的劑量。當有不止一個減緩代謝的因素(女性、年老、非吸菸)出現時,應考慮降低起始劑量。需要增加劑量時也應該保守。

臨床應用及指南

1、唐自玲透過進行奧氮平片治療精神分裂症的效果觀察,得出結論奧氮平片用於治療精神分裂症效果顯著,不良反應少,值得推廣使用。(河南醫學研究,2018,27(12):2234-2235.) 2、朱冉旭透過進行奧氮平片在老年精神科中的應用研究,得出結論奧氮平片除了有較好的治療效果外,其不良反應也較少,安全性高,因此值得在老年精神科疾病治療中應用。(中國醫藥指南,2017,15(31):185-186.) 3、胡蕊、宋美、宋志領、王冉、王志峰透過進行奧氮平片聯合艾司西酞普蘭片治療老年抑鬱症的臨床研究,得出結論奧氮平片聯合艾司西酞普蘭片治療老年抑鬱症的臨床療效確切,且不增加藥物不良反應的發生率。(中國臨床藥理學雜誌,2017,33(19):1900-1902.)

不良反應

1、成人:臨床試驗中報道的與使用奧氮平相關的最常見(發生於≥1%的患者)的不良反應有嗜睡,體重增加,嗜酸粒細胞增多,催乳素、膽固醇、血糖和甘油三酯水平升高,糖尿,食慾增加,頭暈,靜坐不能,帕金森症,白細胞減少,中性粒細胞減少,運動障礙,體位性低血壓,抗膽鹼能作用,肝轉氨酶短暫無症狀性升高,皮疹,乏力,疲勞,發熱,關節痛,鹼性磷酸酶增高,γ-谷氨醯轉肽酶增高,高尿酸,高肌酸磷酸激酶和水腫。 2、不良反應列表詳見說明書。 3、長期暴露(至少48周):出現體重增加,血糖,總/低密度/高密度脂蛋白膽固醇或甘油三酯不良反應和臨床顯著性改變的患者比例隨時間增加。在完成9-12個月治療的成人患者中,平均血糖增加速率在大約6個月後減緩。 4、特殊人群的附加資訊: (1)在痴呆老年患者的臨床試驗中,與安慰劑組相比,奧氮平治療組死亡和腦血管病不良反應的發生率較高。在這組患者中,與使用奧氮平相關的不良反應中,步態異常和跌倒十分常見。常見肺炎,體溫升高,嗜睡,紅斑,視幻覺和尿失禁。 (2)在患有藥物(多巴胺激動劑)引起的與帕金森病相關的精神病患者的臨床試驗中,帕金森病症狀惡化和幻覺的報告十分常見,比安慰劑組的更頻繁。 (3)一項在雙相躁狂患者中進行的臨床試驗中,丙戊酸鈉與奧氮平聯合治療出現中性粒細胞減少的發生率為4.1%;一個潛在促進因素可能是高水平的血漿丙戊酸。奧氮平與鋰或丙戊酸鹽共同服用導致震顫,口乾,食慾增加和體重增加的發生率增加(≥10%)。言語障礙的報告也常見。在奧氮平與鋰或雙丙戊酸鈉聯合治療期間,急性治療期(長達6周)17.4%的患者的體重比基線體重增加³7%。雙相情感障礙患者中預防復發的長期奧氮平治療(長達12月)與39.9%的患者比基線體重增加了≥7%有關。 7、兒科患者:奧氮平不適用於兒童和18歲以下青少年患者的治療。雖然沒有設計臨床研究以對青少年和成年人進行比較,但青少年試驗的資料與成年人試驗的資料相當。

禁忌

1、禁用於已知對該藥中任意一種成份過敏的患者。 2、禁用於已知有窄角青光眼危險的患者。

注意事項

1、使用抗精神病藥物治療過程中,患者臨床症狀的改善可能需要幾天甚至幾個星期,在此期間應密切監護患者。 2、痴呆相關精神病性和/或行為障礙:痴呆相關精神病性和/或行為紊亂的患者,不推薦使用奧氮平治療,因為有增加死亡和腦血管事件的風險。在一項安慰劑對照的臨床試驗中(6-12周),受試者為患有痴呆相關精神病性和/或行為紊亂的老年人(平均年齡78歲)。和安慰劑比較,用奧氮平治療的患者死亡率增加了2倍(分別為3.5%,1.5%)。但升高的死亡發生率與奧氮平的劑量(平均日劑量為4.4mg)或治療的持續時間無相關性。導致死亡率升高的風險因素包括:年齡大於65歲,吞嚥困難,鎮靜狀態,營養不良和脫水,肺部疾病(如吸入或非吸入性肺炎),或同時服用苯二氮䓬類藥物。然而,排除這些風險因素,使用奧氮平治療的患者的死亡率依然高於使用安慰劑的患者。 3、在同一臨床試驗中,有報道腦血管不良事件(CVAE,即中風,短暫性腦缺血發作),其中包括死亡病例。用奧氮平治療的患者出現腦血管不良事件的發生率為安慰劑的3倍(分別是1.3%,0.4%)。所有出現腦血管不良事件的用奧氮平和安慰劑治療的患者均有已經存在的風險因素。與奧氮平治療有關的CVAE的風險因素包括年齡大於75歲和血管/混合型痴呆。奧氮平的有效性在這些試驗中沒有得到證實。 4、帕金森症:不推薦使用奧氮平治療帕金森症及與多巴胺激動劑相關的精神病。在臨床試驗中,有報道這類患者服用奧氮平後帕金森症狀惡化,或幻覺比安慰劑更為常見和頻繁,而奧氮平對於這些患者的精神病性症狀的療效與安慰劑相當。在這些試驗中,要求患者在開始時使用最低有效劑量的抗帕金森藥物(多巴胺激動劑)保持穩定狀態,並且在整個試驗過程中保持使用的抗帕金森藥物種類和劑量的一致。奧氮平起始劑量為2.5mg/日,並根據研究者的判斷最高調整到15mg/日。 5、惡性綜合徵(NMS):NMS是一種與抗精神病藥物有關的潛在致死性疾病。用奧氮平治療的患者罕有NMS的報道。NMS的臨床表現包括高熱、肌肉強直、精神狀態改變和植物神經系統功能不穩定現象(不規則脈搏或血壓、心動過速、發汗和心律失常)。其它體徵可能包括肌酐磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿(橫紋肌溶解症)和急性腎衰竭。若患者出現NMS的臨床表現,或者存在沒有其他的NMS臨床表現但無法解釋的高熱時,需要終止所有抗精神病藥物,包括奧氮平。 6、高血糖和糖尿病:高血糖和/或糖尿病發展或惡化偶伴隨酮症酸中毒或昏迷,包括有些死亡的病例,偶見這方面的報告。某些病例報道有既往的體重增加,這可能是一種促發因素,建議根據抗精神藥物使用指南進行適當的臨床監測,如測量患者在基線、接受奧氮平治療12周和之後每年的血糖值。對使用任何抗精神病藥物(包括奧氮平口崩片)的患者,應觀察其高血糖的體徵和症狀(如口渴、多尿、貪食和乏力),對糖尿病和存在糖尿病危險因素的患者應定期監測血糖以免惡化,應對體重進行定期監測(如基線、接受奧氮平治療4周、8周、12周和之後的每個季度)。 7、脂質改變:在安慰劑對照的臨床試驗中觀察到接受奧氮平治療的患者出現脂質的異常改變。對脂質的改變,尤其是血脂異常和存在血脂紊亂危險因素的患者,應在臨床上進行適當的監測,對使用任何抗精神藥物(包括奧氮平口崩片)的患者,應根據抗精神病藥物使用指南進行脂質的定期監測(如基線、接受奧氮平治療12周和之後每五年)。 8、抗膽鹼能活性:離體實驗證明奧氮平具有抗膽鹼能活性,但臨床試驗中發生的與抗膽鹼作用相關的事件很低。然而,奧氮平治療有合併疾病的患者的臨床經驗有限,建議奧氮平慎用於前列腺肥大或麻痺性腸梗阻以及相關病症的患者。 9、肝功能:患者服藥期間常會出現短暫的無症狀性的肝臟氨基轉移酶(ALT/AST)升高,尤其是治療早期。因此ALT和/或AST升高的患者、有肝功能損害症狀或體徵的患者、已表現出侷限性肝臟功能減退的患者以及已使用潛在肝毒性藥物治療的患者應慎用奧氮平。已診斷有肝炎(包括肝細胞型、膽汁鬱積型或混合性肝損傷)的情況下,應該停止奧氮平治療。 10、中性粒細胞減少症:奧氮平慎用於由任何原因引起的白細胞和/或中性粒細胞計數減低的患者、正在服用能引起中性粒細胞減少症藥物的患者、有藥物所致的骨髓抑制/毒性作用病史的患者、由合併疾病、放療或化療導致骨髓抑制的患者以及嗜酸細胞增多症或骨髓增生症的患者。奧氮平與丙戊酸鈉合用時常見中性粒細胞減少症。 11、停藥反應:突然停用奧氮平時,罕見下列急性症狀,如出汗、失眠、震顫、焦慮、噁心或嘔吐等(≥0.01%且<0.1%)。 12、QT間期:臨床試驗中,偶見(0.1%-1%)接受奧氮平治療的患者出現有臨床意義的QTc間期延長(基線QTcF<500毫秒的患者,基線後任一點的[QTcF]≥500毫秒),和安慰劑相比,出現的心臟相關事件沒有統計學差異。但奧氮平與其他已知可以延長QTc間期的藥物合用時要謹慎,尤其是在老年、先天性長QT綜合症、充血性心臟衰竭、心肌肥厚、低鉀血癥或低鎂血癥的患者。 靜脈栓塞:偶見(≥0.1%且<1%)對使用奧氮平治療與出現靜脈栓塞之間時序聯絡的報道,兩者之間的聯絡尚未確認。然而,由於精神分裂症患者往往伴有後天靜脈栓塞的風險,因此所有可能與靜脈栓塞相關的風險因素(如對患者實施固定術)均應予以考慮,並採取預防措施。 13、一般中樞神經系統作用:考慮到奧氮平對中樞神經系統的基本作用,與其他中樞活性藥物合用時或用於飲酒患者時應慎重。由於離體奧氮平表現出多巴胺拮抗作用,故可能拮抗直接或間接的多巴胺激動劑的作用。 14、驚厥:奧氮平慎用於有驚厥發作史和有驚厥閾值降低因素的患者。目前偶見奧氮平引起驚厥的報道,這些病例絕大多數報告有驚厥史和驚厥危險因素。 15、遲發性運動障礙:在為期一年或更短的對比研究中,奧氮平與發生率較低的治療相關運動障礙顯著相關。然而,長期用藥會增加發生遲發性運動障礙的風險。因此,如果使用奧氮平治療的患者出現遲發性運動障礙體徵或症狀,應當考慮降低劑量或停藥。停止治療後這些症狀可能會出現一過性惡化或加重。 16、體位性低血壓:奧氮平治療老年患者的臨床試驗中,偶有體位性低血壓的報道。用奧氮平治療65歲以上的患者時建議定期監測患者的血壓。 17、心源性猝死:奧氮平上市後報告中報道了患者因使用奧氮平引起的心源性猝死事件。在一項回顧性觀察研究中,接受奧氮平治療的患者出現心源性猝死的風險約為未服用抗精神病藥物患者的兩倍。該研究的一項合併研究結果顯示,奧氮平與其他非典型抗精神病藥物引起該事件的風險相當。 18、兒科患者:奧氮平不推薦用於治療兒童或青少年。在年齡為13-17歲患者中的臨床試驗顯示有多種不良反應:包括體重增加,代謝改變和催乳素增加。 19、苯丙氨酸:奧氮平口崩片含有阿司巴甜,是苯丙氨酸的一個來源。可能會對患有苯丙酮尿症的患者有不利影響。 20、甘露醇:奧氮平口崩片含有甘露醇。 21、對羥基苯甲酸甲酯鈉和對羥基苯甲酸丙酯鈉:奧氮平口崩片含有對羥基苯甲酸甲酯鈉和對羥基苯甲酸丙酯鈉。這些新增劑會引起蕁麻疹。通常會發生如接觸性皮炎等遲發性過敏反應,但罕見支氣管哮喘等即時反應。 22、對駕駛和操作機器能力的影響:沒有進行奧氮平對駕駛和操作機器能力的研究。由於奧氮平可以導致嗜睡和頭暈,患者在操作機器,包括機動車輛時應謹慎。 23、孕婦及哺乳期婦女用藥: (1)妊娠:對妊娠期婦女還沒有足夠的對照試驗研究。已經懷孕或在奧氮平治療期間準備懷孕的患者,要通知醫生。由於經驗有限,只有當可能的獲益大於對胎兒的潛在危險時方能使用本藥。在懷孕期的後3個月使用抗精神病藥物(包括奧氮平)的母親,新生兒有出現不同程度及持續時間的不良反應(包括錐體外系症狀和/或停藥反應)的風險,已有激越、肌張力增高、肌張力減退、震顫、嗜睡、呼吸窘迫和餵食障礙的報告。因此,新生兒應密切監護。 (2)哺乳:在一項健康婦女的哺乳研究中,奧氮平透過乳汁排洩。穩態時平均嬰兒藥物暴露量(mg/kg)估計是母體奧氮平劑量(mg/kg)的1.8%。如果患者服用奧氮平,應該建議她們不要哺乳嬰兒。 (3)生育能力:對生育能力的影響尚不清楚。 24、兒童用藥:因為缺乏安全性和有效性的資料,奧氮平不推薦用於兒童和未滿18歲的青少年患者。一項青少年患者的短期研究曾經報道奧氮平能引起相對於成人更多的體重增加、脂質和催乳素改變。 25、老年用藥:通常不會使用較低的起始劑量(5mg/日),但對65歲以上的老年人,若有臨床指徵,應考慮使用較低的起始劑量。 26、藥物過量: (1)體徵和症狀:奧氮平過量時,以下症狀十分常見(發生率≥10%),包括心動過速、激越/攻擊性、構音障礙、錐體外系症狀以及覺醒水平的降低(由鎮靜直到昏迷);奧氮平過量的其他重要表現還包括譫妄、驚厥、昏迷、惡性綜合症、呼吸抑制、呼吸急促、高血壓或低血壓、心律不齊(進量時發生率小於2%)和心肺驟停。迄今報告的奧氮平最低致死劑量為450mg,但也有報告口服大約2g奧氮平急性用藥過量後仍存活的情況。 (2)用藥過量處理,目前,奧氮平沒有特異性解毒藥。不建議催吐。可採用常規的藥物過量處理方法(如洗胃,服用活性碳)。當給予活性碳製劑後,奧氮平的口服生物利用度會降低50-60%。同時,應根據臨床表現對重要器官功能進行監測和治療,包括處理低血壓,迴圈衰竭和維持呼吸功能。禁止使用腎上腺素、多巴胺或其他具有b-激動作用的擬交感製劑,因為b受體激動劑會加重低血壓症狀。需要監測心血管功能以觀察可能出現的心律失常。應對患者進行密切連續地監測直至恢復正常。

藥物相互作用

1、僅在成人中進行了相互作用的研究。 2、影響奧氮平的潛在相互作用:因為奧氮平透過CYP1A2進行代謝,那些能特異性誘導或抑制這種同工酶的物質可能影響奧氮平的藥代動力學。 3、CYP1A2的誘導作用:奧氮平的代謝可被吸菸和卡馬西平誘導,導致奧氮平血藥濃度降低。僅觀察到奧氮平清除率有輕到中度增加。對臨床結局的影響相對有限,但仍推薦進行臨床監測,必要時可以考慮增加奧氮平的劑量。 4、CYP1A2的抑制作用:氟伏沙明是一種特異性CYP1A2抑制劑,可以顯著抑制奧氮平的代謝。給予氟伏沙明後奧氮平Cmax在女性非吸菸者中平均增加54%,在男性吸菸者中平均增加77%。AUC分別平均增加52%和108%。因此對於正在使用氟伏沙明或其它CYP1A2抑制劑(例如:環丙沙星)的患者,應考慮降低奧氮平的起始劑量。而對開始使用CYP1A2抑制劑的患者,奧氮平的用量也應適當減少。 5、降低的生物利用度: (1)活性碳可降低口服奧氮平生物利用度的50%-60%,因此應在奧氮平用藥前或用藥後至少2小時使用。 (2)尚未發現氟西汀(一種CYP2D6抑制劑)、單次劑量的抗酸劑(鋁、鎂)或西咪替丁對奧氮平的藥代動力學有顯著影響。 6、奧氮平對其他藥物的潛在影響: (1)奧氮平可直接和間接拮抗多巴胺受體激動劑。 (2)在體外,奧氮平不會抑制主要的CYP450同工酶(如:1A2,2D6,2C9,2C19,3A4)。一項體內研究沒有發現奧氮平抑制三環類抗抑鬱藥(代表大部分的CYP2D6路徑)、華法林(CYP2C9)、膽茶鹼(CYP1A2)或安定(CYP3A4和2C19),如該研究所證實,沒有預期的特殊相互作用。 (3)當與鋰鹽或二環己丙醇聯合用藥時,奧氮平未顯示出藥物間相互作用。 (4)丙戊酸鹽血漿水平的治療監測顯示,當採用奧氮平聯合治療後,丙戊酸鹽的劑量無需進行調整。 7、一般中樞神經系統活動: (1)當患者飲用酒精或接受能引起中樞神經系統抑制的藥物時,應當謹慎。 (2)對帕金森和痴呆患者,不推薦奧氮平與抗帕金森藥物的合用。 8、QTc間期:奧氮平與已知能增加QTc間期的藥物合用時,應當謹慎。

藥理作用

1、奧氮平與其它治療精神分裂症的藥物一樣,作用機制尚不清楚。奧氮平治療精神分裂症的作用可能是透過對多巴胺和5-羥色胺2(5-HT2)的拮抗作用。奧氮平治療與I型雙相情感障礙有關的急性躁狂發作或混合發作的機理尚不清楚。 2、奧氮平與以下受體有高親和力:5羥色胺2A/2C(5HT2A/2C),5羥色胺6(5HT6)(Ki分別為4,11,5nM),多巴胺D1-4(Ki為11-31nM),組胺h2(Ki為7nM),腎上腺素α1受體(Ki為19nM)。奧氮平與5羥色胺3(5HT3)(Ki為57nM)、毒蕈鹼M1-5(Ki分別為73、96、132、32、48nM)有中等親和力。奧氮平與GABAA、BZD、β腎上腺素受體有弱親和力(Ki>10μM)。除了對多巴胺和5-HT2的拮抗作用外,奧氮平對其他類似受體的親和力可以解釋其某些其他的治療作用和副作用。奧氮平的抗膽鹼能的作用可能是由其拮抗毒蕈鹼M1-5受體的作用引起的。奧氮平的嗜睡作用可能是由其抗組胺h2受體的作用引起的。奧氮平的直立性低血壓的作用可能是其抗腎上腺素能α1受體的作用引起的。

毒理作用

1、一般毒理: (1)單次給藥毒性試驗中,齧齒動物經口給藥的中毒症狀表現為強效精神抑制劑的作用特徵:活動減少、昏迷、震顫、陣攣性抽搐、流涎以及體重增長降低,致死劑量中位數約為210mg/kg(小鼠)和175mg/kg(大鼠)。犬單次給藥的耐受劑量可達100mg/kg,臨床症狀包括鎮靜、共濟失調、震顫、心率增加、呼吸費力、瞳孔縮小以及食慾減低。猴單次給藥劑量達100mg/kg時,可出現虛脫,更高劑量會導致猴出現半昏迷狀態。 (2)重複給藥毒性試驗中,主要的血液學改變包括個別犬在給藥劑量為10mg/kg(以體表面積計,相當於人最大推薦日劑量的17倍)時,出現可逆性外周血細胞減少,小鼠淋巴細胞、中性白細胞和大鼠淋巴細胞劑量相關性減少。犬給藥劑量為10mg/kg,在給藥1-10月後,出現可逆性白細胞減少和/或可逆性溶血性貧血。小鼠連續給藥3個月,劑量為10mg/kg(以體表面積計,相當於人最大推薦日劑量的2倍),淋巴細胞和中性白細胞數量呈劑量相關性的減少。大鼠連續給藥3個月,劑量為22.5mg/kg(以體表面積計,相當於人最大推薦日劑量的11倍),或16mg/kg(以體表面積計,相當於人最大推薦日劑量的8倍)給藥6或12個月,出現淋巴細胞的減少和體重增長的減少。在所進行的動物試驗中,未發現骨髓細胞毒性。骨髓出現幼稚細胞或細胞過多,提示迴圈中血細胞的減少可能是外周因素的原因(非髓性的)。 2、遺傳毒性:奧氮平Ames試驗、CHO細胞染色體畸變試驗、大鼠肝細胞程式外DNA合成試驗、小鼠淋巴細胞正向突變試驗、小鼠微核試驗或體內中國倉鼠骨髓姐妹染色單體交換試驗結果均為陰性。 3、生殖毒性: (1)在大鼠生育力和生殖行為試驗中,在給予22.4mg/kg/天(以體表面積計,相當於人最大推薦日劑量的11倍)的劑量時,雄性動物交配能力(不是生育力)受損;在3mg/kg/天(以體表面積計,相當於人最大推薦日劑量的1.5倍)的劑量下雌性動物生育力降低。雄性動物交配能力在停止給藥後可恢復。在劑量為5mg/kg/天(以體表面積計,相當於人最大推薦日劑量的2.5倍)時,雌性大鼠交配前週期延長,交配指數減少。在給予1.1mg/kg天(以體表面積計,相當於人最大推薦日劑量的0.6倍)劑量時,大鼠間情期延長和動情期延遲,提示奧氮平可能使排卵延遲。 (2)在致畸敏感期毒性試驗中,大鼠劑量達18mg/kg/天,兔劑量達30mg/kg/天(以體表面積計,分別相當於人最大推薦日劑量的9和30倍)時,未觀察到致畸作用。在大鼠致畸敏感期試驗中,劑量為18mg/kg/天時觀察到胎仔早期吸收和死亡數增加;劑量為10mg/kg/天(以體表面積計,相當於人最大推薦日劑量的5倍)時,妊娠期延長。在兔致畸敏感期試驗中,母體毒性劑量為30mg/kg/天時發生胎仔毒性(如吸收胎增加和胎仔體重降低)。 (3)奧氮平可透過胎盤轉運進入胎仔體內。 4、致癌性:在小鼠和大鼠中進行了經口給藥致癌試驗。在兩個小鼠78周的試驗中,奧氮平劑量分別為3、10、30/20mg/kg/天(以體表面積計,相當於人最大推薦日劑量的0.8-5倍)和0.25、5、8mg/kg/天(以體表面積計,相當於人最大推薦日劑量的0.06-2倍)。大鼠試驗為2年,雄性大鼠劑量為0.25、1、2.5、4mg/kg/天(以體表面積計,相當於人最大推薦日劑量的0.13-2倍),雌性大鼠劑量為0.25、1、4、8mg/kg/天(以體表面積計,相當於人最大推薦日劑量的0.13-4倍)。在小鼠的一項試驗中,雌鼠在給予8mg/kg/天的劑量下,肝臟血管瘤和血管肉瘤的發生率明顯增加。在另一項試驗中,雌鼠在10、30/20mg/kg/天劑量時未見肝臟血管瘤和血管肉瘤的發生率增加,但在30/20mg/kg/天組,雌性動物早期死亡發生率高。雌性小鼠在≥2mg/kg/天,雌性大鼠≥4mg/kg/天時,乳腺瘤和腺瘤發生率明顯增加。研究提示,精神抑制類藥可升高齧齒類動物催乳素水平。在奧氮平致癌試驗中,未測定血清催乳素的水平,但在亞慢性毒性試驗中,採用了與致癌試驗相同的劑量,奧氮平可使大鼠血清催乳素的水平升高4倍。齧齒類動物長期給予精神抑制類藥後乳腺癌發生率增加,認為可能與催乳素的調節有關。齧齒類動物催乳素引起內分泌腫瘤的發生與人類的相關性尚不清楚。

藥代動力學

奧氮平片: 1、奧氮平口服吸收良好,在5-8小時內達到血漿峰濃度。吸收不受食物影響。口服與靜脈給藥相比的絕對生物利用度尚未確定。 2、奧氮平在肝臟透過結合和氧化通路代謝。存在於迴圈系統的主要代謝產物是10-N-葡萄糖醛酸,不透過血腦屏障。細胞色素酶P450-CYP1A2和P450-CYP2D6與N-去甲基和2-羥甲基代謝物的形成有關,而這兩個代謝物在活體動物試驗中表現出的藥理學活性均明顯比奧氮平小。主要的藥理學活性來源於母藥奧氮平。口服給藥後,奧氮平在健康研究者中的平均終末消除半衰期因年齡和性別的不同而有差異。 3、健康老年人(65歲以上)與年輕研究物件相比,平均消除半衰期延長(分別為51.8hr和33.8hr),清除減緩(分別為17.5L/hr和18.2L/hr)。所觀察到的老年人的藥代動力學的變異處於其他人群的變異範圍之內。44名65歲以上的老年精神分裂症患者採用5-20mg/日奧氮平治療,未發現任何特殊的不良事件。 4、女性的平均消除半衰期與男性相比有一定延長(分別為36.7hr和32.3hr)清除減緩(分別為18.9L/hr和27.3/hr)。但是已經證明奧氮平(5-20mg)在女性患者(n=467)中的安全性與男性患者(n=869)相當。 5、腎功能衰竭的患者(肌酐清除率(10ml/min)與健康研究者相比,平均消除半衰期(分別為37.7hr和32.4hr)或藥物清除率(分別為21.1L/hr和25.0L/hr)均無顯著差異。一項質量守恆研究顯示近57%放射性標記的奧氮平在尿中出現,主要為代謝產物。 6、非吸菸患者(消除半衰期和清除率分別為48.8hr和14.1L/hr)相比,吸菸並伴有輕度肝功能損害的患者的平均消除半衰期(39.3hr)延長,清除率(18.0L/hr)降低。 7、非吸菸患者與吸菸患者(男性和女性)相比,平均消除半衰期延長(分別為38.6hr和30.4hr),清除率降低(分別為18.6L/hr和27.7L/hr)。 8、老年人與年輕人相比,女性患者與男性相比,非吸菸者與吸菸者相比,奧氮平的血漿清除率減慢。但是,年齡、性別或吸菸與否對奧氮平清除率和半衰期的影響與個體間的總體變異幅度相比還是很小的。 9、在對高加索人、日本人和華人的研究中,上述三種人群之間未發現藥代動力學引數的差異。 10、在大約7-1000ng/ml的濃度範圍之間,奧氮平的血漿蛋白結合率大約為93%,主要與白蛋白和α-酸性糖蛋白結合。 奧氮平口崩片: 1、奧氮平口崩片和奧氮平普通片生物等效,具有相似的吸收速率和程度。奧氮平口崩片可作為奧氮平普通片的替代。 2、吸收:奧氮平口服給藥後吸收良好,在5-8小時內達到血漿藥物濃度峰值。藥物吸收不受食物影響。口服與靜脈給藥相比的絕對生物利用度尚未確定。 3、分佈:在大約7ng/mL到1000ng/mL的濃度範圍內,奧氮平血漿蛋白結合率大約是93%。奧氮平主要與白蛋白和a1酸性糖蛋白結合。 4、生物轉化:奧氮平在肝臟主要透過葡萄糖醛酸結合和氧化通路代謝。迴圈系統中的主要迴圈代謝物為10-N-葡萄糖醛酸結合物,不能透過血腦屏障。細胞色素P450CYP1A2和P450CYP2D6促使N-去甲基和2-羥甲基代謝物的形成。動物實驗顯示這兩個代謝物的體內藥理活性均顯著低於奧氮平。主要藥理活性來源於母藥奧氮平。 5、消除: (1)健康志願者口服給藥,年齡和性別均為奧氮平的平均終末消除半衰期的影響因素。 (2)健康老年人(65歲及以上)受試者與健康年輕受試者相比,藥物平均消除半衰期延長(分別為51.8hr和33.8hr),藥物消除減緩(清除率分別為17.5L/hr和18.2L/hr)。所觀察到的老年人的藥代動力學變異處於年輕人群的變異範圍之內。44名65歲以上的老年精神分裂症患者給予5-20mg/日奧氮平,未發現任何特殊的不良事件。女性受試者的藥物平均消除半衰期較男性受試者長(分別為36.7hr和32.3hr),藥物清除減緩(清除率分別為18.9L/hr和27.3L/hr)。但安全性結果顯示,奧氮平(5-20mg)在女性患者(n=467)中的安全性與男性患者(n=869)相當。 6、腎損傷:藥物在腎功能衰竭的患者(肌酐清除率<10ml/min)和健康受試者中的平均消除半衰期分別為37.7hr和32.4hr,藥物清除率分別為21.1L/hr和25.0L/hr均無顯著差異。一項物料平衡研究顯示,約57%放射性標記的奧氮平在尿中出現,主要為代謝產物。 7、吸菸者:伴有輕度肝功能損害的吸菸患者和普通的吸菸患者相比,平藥藥物消除半衰期延長(39.3hr),清除率降低(18.0L/hr)。非吸菸患者情況類似(消除半衰期和清除率分別為48.8hr和14.1L/hr)。非吸菸患者與吸菸患者(男性和女性)相比,平均消除半衰期延長(38.6hr比30.4hr),清除率降低(18.6L/hr比27.7L/hr)。相比於年輕人、男性受試者和吸菸者,奧氮平在老年人、女性受試者和非吸菸者的血漿清除率降低。但是,年齡、性別或吸菸與否對奧氮平的清除率和半衰期的影響與個體間的總體變異幅度相比較小。在高加索、日本和中國受試者的研究中,三個群體之間奧氮平藥物代謝動力學無差異。細胞色素P450亞型CYP2D6情況不影響奧氮平代謝。 8、兒科患者:青少年(13-17歲):奧氮平的藥代動力學特性在青少年與成人中相似。臨床研究結果顯示,青少年的奧氮平平均暴露量比成年人高約27%。青少年和成人的人口統計學差異包括平均體重較低和青少年吸菸者較少。這類因素可能與在青少年中觀察到的平均暴露量較高有關。

貯藏方法

遮光,密封,在陰涼處(不超過20℃)儲存。

有效期

24個月

免責聲明:

  1. 本站內容僅供參考,不作爲診斷及醫療依據,一切診斷與治療請遵從醫生指導

相關推薦