鹽酸拓撲替康 - 西藥

盐酸拓扑替康，西药名。常用剂型有胶囊剂、注射剂。为抗肿瘤药。用于小细胞肺癌。晚期转移性卵巢癌经一线化疗失败者。

成分

本品主要成份為鹽酸託泊替康。

性狀

注射用鹽酸拓撲替康：為淡黃色至黃色或淡黃綠色的疏鬆塊狀物或粉末。鹽酸拓撲替康膠囊：為硬膠囊劑，內容物為淡黃色顆粒或粉末。

適應症

本品用於小細胞肺癌。晚期轉移性卵巢癌經一線化療失敗者。

規格

注射劑：1mg；2mg；4mg。膠囊劑：0.25mg；1mg。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。鹽酸拓撲替康膠囊：口服給藥，與順鉑聯用。推薦劑量為每日一次，每次接體表面積1.4mg/m²，連續服用5天，在第5天給予順鉑（75mg/m²）靜脈輸注，每21天為一個療程。可根據患者耐受性調整本品劑量，調整原則：1、治療中出現3級血液學毒性，下一週期劑量可減少25%。如出現4度粒細胞減少合併嚴重感染性發熱則中止治療。2、治療中膽紅素異常者推遲兩週，如仍未恢復則停止用藥。3、肝功能轉氨酶大於正常值2.5倍時，下一週期劑量減少25%，大於5倍時停止用藥。4、治療中出現腎功能毒性1級，下一週期劑量減少25%，如出現2級毒性則中止治療。5、單獨用藥劑量尚未進行研究。注射用鹽酸拓撲替康：1、劑量：推薦劑量為每日1.2mg/m²，靜脈輸注30分鐘，持續5天，21天為一療程，治療中嚴重的中性粒細胞減少症患者，在其後的療程中劑量減少0.2mg/m2或與G－CSF同時使用，使用從第6天開始，即在持續5天使用本品後24小時後再用G－CSF。2、注射液配製：用無菌注射用水1ml溶解本品1mg比例溶解本品，按每日1.2mg/m²劑量抽取藥液，用0.9％氯化鈉或5％葡萄糖注射液稀釋後靜脈輸注。3、特殊人群的劑量調整：（1）肝功能不全者：肝功能不全（血漿膽紅素1.5-10mg/dl）患者，血漿清除率降低，但一般不需劑量調整。（2）腎功能不全者：對輕微腎功能不全（CLcr40-60ml/分鐘）一般不需劑量調整，中度腎功能不全（CLcr20-39ml/分鐘）劑量調為0.6mg/m²，沒有足夠資料可證明在嚴重腎功能不全者可否使用。（3）老年人：除非腎功能不全，一般不作劑量調整。（4）過量：目前尚不清楚本品過量的解毒方法，過量的主要併發症是骨髓抑制。

不良反應

1、血液系統：有白細胞減少、血小板減少、貧血等反應。骨髓抑制（主要是中性粒細胞）是本品的劑量限制性毒性，治療期間要監測外周血象，在治療中中性粒細胞恢復至>1500個/mm³，血小板恢復至100000個/mm³，血紅蛋白恢復至9.0g/dl方可繼續使用（必要時可使用G—CSF或輔注成份血）。與其它細胞毒藥物聯合應用時可加重骨髓抑制。2、消化系統：噁心、嘔吐、腹瀉、便秘、腸梗阻、腹痛、口腔炎、厭食。3、面板及附件：脫髮、偶見嚴重的皮炎及搔癢。4、神經肌肉：頭痛、關節痛、肌肉痛、全身痛、感覺異常。5、呼吸系統：可致呼吸困難。雖然尚不能肯定是否會因此而造成死亡，但應引起醫生的重視。6、肝臟：有時出現肝功能異常，氨基轉移酶升高。7、全身：乏力、不適、發熱。8、區域性：靜脈注射時，若藥液漏在血管外區域性可產生區域性刺激、紅腫。9、過敏反應：罕見過敏反應及血管神經性水腫。

禁忌

1、對拓撲替康及本品其他成份有過敏史的病人禁用。2、孕婦、哺乳期婦女禁用。3、患有嚴重骨髓抑制，中性粒細胞<1500個/mm³病人禁用。

注意事項

1、本品必須在對癌症化學治療有經驗的專科醫師的特別觀察下使用，對可能出現的併發症必須具有明確的診斷和適當處理的設施與條件。2、由於可能發生嚴重的骨髓抑制，出現中性粒細胞減少，可導致患者感染甚至死亡，因此，治療期間要監測外周血常規，並密切觀察患者有無感染、出血傾向的臨床症狀，如有異常作減藥、停藥等適當處理。3、本品是一種細胞毒抗癌藥，開啟包裝及注射液的配製應穿隔離衣，戴手套，在垂直層流罩中進行，如不小心沾染在面板上，立即用肥皂和清水清洗，如沾染在黏膜或角膜上，用水徹底沖洗。4、肝功不全（血漿膽紅桑1.5-10mg/dl）的病人，血漿清除率降低，但一般不需調整劑量。5、輕度腎功能不全（肌酐清除率40-60ml/min）的病人一般不需調整劑量，中度腎功能不全（肌酐清除率20-39ml/min）的病人應減少劑量，沒有足夠資料證明嚴重腎功能不全者可否使用。6、孕婦及哺乳期婦女用藥：本品對胎鼠有較強的致畸作用和生殖毒性作用。給予懷孕6-20天家兔注射用鹽酸拓撲替康0.1mg/kg/日（大約相當於mg/m²基礎臨床劑量），可引起其毒性反應、造成胚胎死亡或胎兔體重的減輕。給交配前至懷孕6天鼠注射用鹽酸拓撲替康0.23mg/kg/日（約相當於mg/m²基礎臨床劑量）共14天，可出現胚胎吸收，胎鼠小眼，著床前丟失及母鼠輕度的毒性反應。給懷孕6至17天鼠注射用鹽酸拓撲替康0.1mg/kg/日（mg/m²基礎臨床劑量的半量），可導致胚胎著床後死亡率升高及胎鼠畸形的增加。最常見的畸形部位是眼（眼小，無眼，視網膜玫瑰花樣物形成，視網膜缺損，異位眼窩）、腦（側腦室和第三腦室擴張）、顱骨和椎骨。故孕婦及哺乳期婦女禁用。7、兒童用藥：目前尚無本品在兒童應用的安全性和有效性研究資料。8、老年用藥：老年患者一般不需調整劑量，腎功能不全者除外。9、藥物過量：目前尚無治療本品過量的解毒方法，過量可能出現的主要併發症是骨髓抑制。

藥物相互作用

1、本品與其他抗腫瘤藥物合用能提高細胞毒性，其提高程度與腫瘤型別、暴露時間、藥物濃度和用藥順序有關。2、本品與其他細胞毒性藥物合用時，可能會加重骨髓抑制情況，因此可考慮適當減少劑量。

藥理作用

1、鹽酸拓撲替康為拓撲異構酶Ⅰ的抑制劑。拓撲異構酶Ⅰ透過誘導DNA單鏈可逆性斷裂，使DNA螺旋鏈鬆解，拓撲替康與拓撲異構薛Ⅰ-DNA複合物結合，從而阻礙斷裂的DNA單鏈重新連線。拓撲替康與拓撲異構酶Ⅰ和DNA形成的三元複合物與複製酶相互作用，造成雙鏈DNA的損傷，而哺乳動物的細胞無法有效修復損傷的DNA雙鏈。其細胞毒作用是在DNA的合成過程中，是S期細胞週期特異性藥物。2、鹽酸拓撲替康具有較強抗腫瘤活性和廣泛的抗瘤譜，臨床前體內抗瘤試驗表明，對L1210及P388白血病、B16黑色素瘤、B16/F10黑色素瘤亞株、Lewis肺癌、ADJ-PC6漿細胞瘤、結腸癌38和51、M5076肉瘤、乳腺癌16/C、Wadison肺癌等多種動物移植性腫瘤模型有明顯抗腫瘤作用。

藥代動力學

本品尚缺乏在中國人進行的藥代動力學研究。1、拓撲替康內酯結構存在可逆的pH依賴性水解過程，其內酯型具有藥理活性作用。pH≤4時，拓撲替康以內酯型存在，而在生理pH條件下，以開環的羥基酸形式為主。2、國外對18例實體瘤患者的一項藥代動力學研究中，採用雙週期交叉設計，患者在第1個療程的第1天，空腹或食用高脂肪食物後口服拓撲替康2.3mg/m²/天，第2天兩組交叉接受進食或空腹方案：第2個療程則第1天空腹口服拓撲替康2.3mg/m²或靜脈給藥1.5mg/m²，第2天交叉接受靜脈或口服給藥；兩個療程的第3-5天均口服給藥。3、結果，拓撲替康的絕對生物利用度平均為42±13%，口服給藥的平均終末半衰期（3.9±1.0小時）長於靜脈給藥（2.7±0.4小時）。空腹與食用高脂肪食物後服藥的AUC比值為0.93±0.23，空腹與進食的峰值血藥濃度分別為（9.2±4.1ng/ml）和（10.6±4.4ng/ml），達峰時間分別為2.0小時和3.1小時。4、本品主要經腎臟排洩，約30%經尿排洩。腎功能不全的病人對本品的血漿清除率下降，半衰期延長；肝功能不全的病人對本品的代謝和毒性與正常人無顯著差異。本品可透過血腦屏障。

貯藏方法

遮光，密封，在冷處（2-10℃）乾燥儲存。

有效期

18個月