硫酸羥氯喹片 - 西藥

硫酸羟氯喹片，西药名。为抗疟药。本品用于对潜在严重副作用小的药物应答不满意的以下疾病：类风湿关节炎，青少年慢性关节炎，盘状红斑狼疮和系统性红斑狼疮，以及由阳光引发或加剧的皮肤病变。

成分

本品主要成分為硫酸羥氯喹片。

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色。

適應症

本品用於對潛在嚴重副作用小的藥物應答不滿意的以下疾病：類風溼關節炎，青少年慢性關節炎，盤狀紅斑狼瘡和系統性紅斑狼瘡，以及由陽光引發或加劇的面板病變。

規格

0.1g。

用法用量

口服。1、成年人（包括老年人）：首次劑量為每日0.4g，分次服用。當療效不再進一步改善時，劑量可減至0.2g維持。維持時，若治療反應有所減弱，維持劑量應增加至每日0.4g。應使用最小有效劑量維持，不應超過6.5mg/kg/日（自理想體重而非實際體重算得）或0.4g/日，甚至更小量。2、每次服藥應同時進餐或飲用牛奶。3、羥氯喹具有累積作用，需要幾周才能發揮它有益的作用，而輕微的不良反應可能發生相對較早。如果風溼性疾病治療6個月沒有改善，應終止治療。在治療光敏感疾病時，治療應僅在最大程度暴露於日光下時給予。

臨床應用及指南

1、周峰、陳虎、曾靜透過進行生津潤燥養血顆粒聯合硫酸羥氯喹片治療原發性口腔乾燥綜合徵臨床研究，得出結論生津潤燥養血顆粒聯合硫酸羥氯喹片治療pSS可顯著改善口乾、眼乾症狀，臨床療效確切，安全性高。（新中醫，2019，51（03）：213-216.）2、杜娟透過進行聯用甲氨蝶呤片和硫酸羥氯喹片治療類風溼性關節炎的效果研析，得出結論聯用甲氨蝶呤片和硫酸羥氯喹片治療類風溼性關節炎的效果較為理想。（當代醫藥論叢，2018，16（08）：162-163.）3、陳月來、陳蕙萍透過進行外用重組人表皮生長因子聯合硫酸羥氯喹片治療糜爛型口腔扁平苔蘚的療效觀察研究，得出結論外用重組人表皮生長因子與硫酸羥氯喹片聯合應用治療口腔扁平苔蘚有良好的臨床療效。（口腔醫學，2017，37（07）：632-634.）

不良反應

據國外文獻報道：以下不良反應並非在每一種4-氨基喹啉化合物長期使用時都出現，但有報道在一種或多種藥物中發生，因此在使用該類藥物時均應重視。不同化合物的不良反應的型別和發生頻率均不同。1、腸胃道影響：可出現厭食、噁心、嘔吐、腹瀉、腹部痙攣。有肝功能異常，國外文獻甚至有爆發性肝衰竭的個例報道。2、過敏反應：蕁麻疹、血管性水腫和支氣管痙攣國外文獻均有報道。3、心血管系統影響：心肌病罕見報道，僅發生於大劑量應用羥氯喹的患者。當發現有心臟傳導異常（束支傳導阻滯/房室傳導阻滯）及雙側心室肥大時，應懷疑到藥物的慢性毒性。停藥後可能恢復。4、中樞神經系統影響：易怒、神經質、情緒改變、噩夢、精神病、頭痛、頭昏、眩暈、耳鳴、眼球震顫、感音性耳聾、驚厥、共濟失調。以上不良反應雖然罕見，但國外文獻均有報道。5、神經肌肉影響：骨骼肌癱瘓或肌病或神經肌病導致進行性無力和近端肌群萎縮，可合併輕度感覺異常、腱反射減弱和神經傳導異常。6、眼部影響：（1）睫狀體調節障礙可出現視物模糊，此反應劑量依賴性，停藥後可逆轉。（2）角膜：一過性角膜水腫和渾濁、角膜敏感性下降。有或無症狀的角膜改變（視覺模糊，光暈、光過敏）較常見，但為可逆性。角膜沉積最早可在使用藥物3周後出現。但羥氯喹角膜病變和視力不良反應的發生率遠遠低於氯喹。（3）視網膜：黃斑、水腫、萎縮，異常色素沉積（從輕度點狀沉積至瀰漫性），中心凹反射消失，暴露於強光後黃斑恢復時間延長（光應激試驗），黃斑、黃斑旁及周圍視網膜區對紅光的閾值增加。其它眼底改變包括：視盤蒼白和萎縮，視網膜動脈變細，視網膜周圍細顆粒樣色素沉積，以及病變進展期脈絡膜改變（凸出型脈絡膜）。（4）視野缺損：旁中心盲點、中心盲點以及視覺靈敏度下降，罕見的有視野縮窄色視覺異常。最常見的視網膜病視覺症狀有：閱讀和視物障礙（遺漏文字、字母或部分物體）、畏光，遠視覺模糊，中心或周圍視野缺失，眼前閃光和條紋。視網膜病變是劑量依賴性的，常出現在每天服藥數月後（罕見）至數年。視網膜改變的患者可能沒有症狀（有或無視野改變），罕見出現遠視力或視野缺損而不伴有視網膜改變。視網膜病變在停藥後也可能發生進展。在一定數量的患者中，早期視網膜病變（黃斑色素沉積有時合併中心視野缺損）在停藥後可減輕或消退。對紅色視標的旁中心盲點提示早期視網膜功能異常，多於停藥後恢復。僅服用羥氯喹的患者有少數發生視網膜病變。主要為定期眼科檢查發現視網膜色素沉積，部分患者發生視野缺損。國外文獻報道有1例患者在停止羥氯喹治療後1年發生遲髮型視網膜病變導致失明。7、面板影響：頭髮變白、脫髮、瘙癢症、面板粘膜色素變化、光過敏和皮損（蕁麻疹、多形紅斑、苔蘚樣變、斑丘疹、紫癜、離心形環形紅斑、Stevens-Johnson綜合徵、急性泛發性發疹性膿胞病和剝脫性皮炎）。8、血液系統影響：多種血液系統異常，如再生障礙性貧血、粒細胞缺乏、白細胞減少、貧血、血小板減少（在G-6-PD缺陷的患者出現溶血）。9、其他影響：體重下降，倦怠，卟啉病和非光敏感的銀屑病病情惡化。

禁忌

1、存在因任何4-氨基喹啉成分導致的視網膜或視野改變的患者禁用。2、已知對4-氨基喹啉化合物過敏的患者禁用。3、兒童禁用。

注意事項

1、在一些長期大劑量服用4-氨基喹啉的盤狀和系統性紅斑狼瘡或類風溼關節炎的患者中出現了不可逆的視網膜損害。視網膜病變與劑量相關，在每日最大劑量不超過6.5mg/kg體重情況下，發生視網膜損害的風險低。但超過推薦的每日劑量將會大大增加視網膜毒性的風險。2、當決定長期使用本品時，應開始（基線）並定期（每3月）進行眼部檢查（包括視覺靈敏度、裂隙燈檢查、眼底鏡以及視野檢查）。有下列情況的患者，眼部檢查的頻次應該增加：每日劑量超過6.5mg/kg理想體重、腎功能不全、累積用藥量超過200g、老年人以及視覺靈敏度受損。如出現任何視覺靈敏度、視野異常，或視乳頭區（如色素改變、中央凹反射消失）或任何視覺症狀（如眼前閃光和劃線），當上述情況不能用其它原因解釋時應立即停止本藥並密切觀察病變的可能進展。視網膜改變（以及視力障礙）在停藥後也可能進展。3、本品可能引起皮疹，因此對於既往發生藥疹的患者應給予適當觀察。4、在治療類風溼關節炎時，如果在6月內仍無客觀的病情改善（如關節腫脹減輕，活動度增加），應停用該藥。該藥在幼年類風溼患者使用的安全性尚未確定。5、銀屑病的患者使用羥氯喹可能促使銀屑病嚴重發作，卟啉病患者服用後可能導致病情惡化。上述情況應儘量避免使用該藥，只有當醫生判斷患者接受該藥治療的受益大於可能的危害時才能進行處方用藥。6、所有長期使用本品的患者均應定期接受詢問並檢查，包括膝和踝反射，以檢查肌無力的證據。如發生肌無力應停藥。7、早期診斷羥氯喹相關的視網膜病變的方法包括以下幾種：眼底鏡檢查提示清晰的黃斑色素沉積或中央凹反射消失；用小的紅色視標檢查旁中心暗點進行中心視野或視網膜紅色閾值測定。任何眼部症狀，包括眼前閃光或劃線均應考慮為可能的視網膜病變。8、兒童對4氨基喹啉化合物特別敏感。有國外文獻報道在意外服用氯喳後發生致命事件，有時為相對小的劑量。因此，強調父母應將此藥放置於遠離兒童的地方。9、如因藥物過量或過敏導致嚴重中毒症狀，可使用氯化銨（每天8g，分次服用），每週3-4天，至治療停止後數月，酸化尿液可增加4-氨基喹啉從腎臟的排洩的20%-90%。但該方法用於腎功能不全和或代謝性酸中毒患者時必須謹慎10、正在服用可能引起眼或面板不良反應藥物的患者應謹慎使用本品。11、當肝臟或腎臟疾病的患者、或那些正在服用已知可影響這些器官的患者以及患有嚴重胃腸、神經和血液異常的患者也應連慎使用本品。對肝腎功能嚴重受損的患者應進行血漿羥氯喹水平的估測以便調節所用劑量。如出現與原發病無關的嚴重血液異常時應考慮停止該藥。12、儘管骨髓抑制的風險很低，因為貧血、再生障礙貧血、粒性白血球缺乏症、白細胞減少症和血小板減少症都曾有報道，建議進行定期的血細胞計數，如出現異常應停用本品。13、對奎寧敏感的患者，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶有缺陷的患者，應謹慎使用本品。14、患有半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕見的遺傳疾病的患者不應服用本品。15、有開始治療後不久發生視力調節受損的報道。應提醒有關的駕駛和操作機器的人員。如果症狀不能自限，應減少劑量或停止治療。16、孕婦及哺乳期婦女用藥：羥氯喹可透過胎盤。有關羥氯喹在妊娠期的應用資料有限。應該指出的是，治療劑量中的4-氨基喹啉與中樞神經系統損害有關，包括其毒性（聽覺和前庭毒性、先天性耳聾）、視網膜出血和視網膜色素沉著。所以，妊娠期婦女應避免使用羥氯喹，只有經過醫生判斷患者在接收該藥預防和治療的受益大於可能的危害時方可使用。將具有放射活性標記的氯喹靜脈注射至懷孕的CBA小鼠後藥物可快速穿過胎盤，選擇性地聚集在胎鼠眼睛黑色素結構部分，且一直存留在眼部組織中至該藥從身體其它部位排除後5個月。哺乳期婦女應慎用羥氯喹，因為母乳中可分泌有少量的羥氯喹，並且已知嬰兒對4-氨基喹啉的毒性作用非常敏感。17、兒童用藥：目前國內尚未進行系統可靠的兒童用藥的臨床試驗，兒童用藥的有效性、安全性尚未建立，故不推薦兒童使用。18、老年用藥：未進行該項研究且無可靠參考文獻。19、藥物過量：（1）4-氨基喹啉複合物在口服後可快速和完全吸收。如不慎過量服用，或在敏感患者小劑量應用時中毒症狀在30分鐘內即可出現，如頭痛睏倦、視力失常、心血管衰竭、驚厥、甚至突發早期呼吸和心臟驟停。心電圖顯示房性停博、結性心律、心室間傳導時間延長，進行性心動過緩導致心室纖顫和/或心跳停博。主要為對症治療，應透過催吐（在家中，轉運至醫院前）或洗胃儘快排空胃內容物。在服藥後30分鐘內，洗胃後透過胃管匯入至少5倍服藥量的活性碳粉末可抑制藥物的進一步吸收。如患者發生抽搐，應在洗胃前給予控制。如抽搐是因大腦刺激所致，可謹慎使用超短效的巴比妥類藥物，然而，如果因缺氧所致，則需給予氧療，人工通氣，如發生低血壓性休克應使用血管緊張藥物。鑑於呼吸支援的重要性，患者在胃灌洗後如病情需要應進行氣管插管或氣管切開。血液置換可用於減少血中4-氨基喹啉的濃度。（2）急性期存活的患者即使沒有症狀也應嚴密觀察至少6小時。過量服用或對藥物敏感的患者應補充液體和給予幾天足量的氯化銨（成年人每天8g，分次使用）以酸化尿液促進藥物從尿中排出。

藥物相互作用

1、抗酸藥可能減少羥氯喹的吸收，因此建議本品和抗酸藥使用間隔4小時。2、羥氯喹可能增強降血糖藥物的作用，因而聯合用藥時可能需要減少胰島素和降糖藥物的劑量。3、有硫酸羥氯喹增加血漿地高辛水平的報道:接受聯合治療的患者應嚴密監測患者血清地高辛水平。4、儘管還沒有特異的報道，硫酸羥氯喹也可能有氯喹已知的幾種藥物相互作用。包括氨基糖甙類抗菌素可增強其直接阻滯神經肌肉接頭的作用；西米替丁抑制它的代謝從而增加抗瘧疾藥物血漿濃度；拮抗新斯的明和吡啶斯的明的效應；減弱機體對皮內注射人二倍體細胞狂犬疫苗的初次免疫抗體反應。

藥理作用

羥氯喹確切的作用機制尚不完全清楚。可能包括與巰基的相互作用、干擾酶的活性（包括磷酸脂酶、NADH-細胞色素C還原酶、膽鹼酯酶、蛋白酶和水解酶）、和DNA結合、穩定溶酶體膜、抑制前列腺素的形成、抑制多形核細胞的趨化作用和吞噬細胞的作用、干擾單核細胞白介素1的形成和抑制中性粒細胞超氧化物的釋放。

藥代動力學

據國外文獻報道：羥氯喹具有和氯喹相似的藥理作用，藥物動力學和體內代謝過程。口服後，羥氯喹被快速和幾乎全部吸收。在一項研究中，給予健康志願者0.4g單劑量的羥氯喹後，其平均血漿峰濃度在53-208ng/ml範圍，平均水平為105ng/ml，血漿達峰濃度的平均時間為1.83小時。根據給藥後的時間，平均血漿消除半衰期變化如下：血漿達峰濃度後-10、10-48、48-504小時時分別為5.9個小時、26.1個小時和299個小時。母體化合物和代謝廣泛分佈於機體，消除主要透過尿液，在一項研究中，24小時可觀察到3%的給藥劑量。

貯藏方法

遮光，密封儲存。

有效期

36個月

鑑別

1、取本品的細粉適量（約相當於硫酸羥氯喹10mg），置100ml量瓶中，加0.01mol/L鹽酸溶液適量，充分振搖使硫酸羥氯喹溶解，加0.01mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過，量取濾液適量，加0.01mol/L鹽酸溶液製成每1ml中約含10μg的溶液，照分光光度法（中國藥典200年版二部附錄ⅣA）測定，在257、329與343nm的波長處有最大吸收。2、取本品的細粉適量（約相當於硫酸羥氯喹0.1g），加水10ml與2mol/L氫氧化鈉溶液10ml，振搖，用氯仿提取兩次，每次20ml，合併氯仿提取液，用水洗滌後在水浴上蒸乾，殘渣加氯仿2ml溶解，其紅外光吸收圖譜應與按同法處理的對照品圖譜一致。3、取本品的細粉適量（約相當於硫酸羥氯喹0.1g），加水10ml振搖，濾過，濾液顯硫酸鹽的鑑別反應（中國藥典2000年版二部附錄Ⅲ）。

檢查

1、溶出度：取本品，照溶出度測定法（中國藥典2000年版二部附錄XC第一法），以水900ml為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經1小時時，取溶液10ml，濾過，精密量取續濾液適量，加水定量稀釋製成每1ml中約含10μg的溶液，照分光光度法（中國藥典2000年版二部附錄ⅣA），在343nm的波長處測定吸收度；另取硫酸羥氯喹對照品適量，精密稱定，用水溶解並定量稀釋製成每1ml中約含10μg的溶液，同法測定吸收度，計算出每片的溶出量，限度為標示量的80%，應符合規定。2、其他：應符合片劑項下有關的各項規定（中國藥典2000年版二部附錄IA）。

含量測定

1、取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當於硫酸羥氯喹0.2g），置分液漏斗中，加氫氧化鈉試液20ml，用氯仿提取4次，每次25ml，合併氯仿提取液，在水浴上蒸發至約10ml，加冰醋酸40m1，混勻，加溶劑藍19指示液2滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯紫紅色，並將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當於21.70mg的C₁₈H₂₆ClN₃O·H₂SO₄。2、本品含硫酸羥氯喹（C₁₃H₂₆ClN₃O·H₂SO₄）應為標示量的93.0%-107.0%。