決奈達隆 - 西藥

决奈达隆,西药名,即盐酸决奈达隆。常用剂型有片剂等。为抗心律失常药。本品适用于有阵发性或持续性心房颤动病史的窦性心律患者,减少因心房颤动(AF)住院的风险。

成分

本品主要成分為鹽酸決奈達隆。

性狀

鹽酸決奈達隆片:白色薄膜衣異型片,除去薄膜衣後顯白色。

適應症

本品適用於有陣發性或持續性心房顫動病史的竇性心律患者,減少因心房顫動(AF)住院的風險。

規格

鹽酸決奈達隆片:400mg(按C31H44N2O5S計)。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異,請閱讀具體藥物說明書使用,或遵醫囑。鹽酸決奈達隆片:成年人的推薦劑量為每次1片(400mg),每日2次。早餐和晚餐時各服一片。開始服用本品前,必須停用Ⅰ類、Ⅲ類抗心律失常藥物(例如:胺碘酮、氟卡胺、普羅帕酮、奎尼丁、丙吡胺、多非利特、索他洛爾)和CYP3A的強效抑制劑類藥物(例如:酮康唑)[參見禁忌]。

不良反應

1、在【注意事項】部分詳細說明了下列安全性問題:新發心衰或心衰惡化;肝損傷;服用排鉀類利尿劑引起低鉀血癥和低鎂血癥的患者;QT間期延長。2、臨床研究經驗:在5項安慰劑對照研究(即ATHENA、EURIDIS、ADONIS、ERATO和DAFNE)的基礎上,對決奈達隆400mg每日兩次(bid)用於AF或AFL患者的安全性進行了評價。在這些研究中,共計6285名患者進行了隨機分組治療,3282名患者接受了本品400mg每日兩次治療,2875名患者接受了安慰劑治療。在整個研究期間,平均暴露時間為12個月。在ATHENA研究中,最長隨訪期為30個月。在臨床試驗中,決奈達隆組、安慰劑組患者因不良反應而提前停藥的比例分別為11.8%、7.7%。導致本品停藥的最常見不良反應是胃腸道功能紊亂(3.2%vs安慰劑組的1.8%)及QT間期延長(1.5%vs安慰劑組的0.5%)。臨床研究中,決奈達隆400mg每日兩次組最常見的不良反應是腹瀉、噁心、腹痛、嘔吐和乏力。在AF或AFL患者中,用決奈達隆400mg每日兩次治療出現的不良反應要比安慰劑更常見。表1按系統器官分類列出不良反應,並以發生率降序排列。3、上市後臨床應用期間發現了以下不良反應:(1)心臟:新發或加重的心力衰竭,少數伴1:1房室傳導房撲的報道。(2)肝臟:肝損傷(3)血管:血管炎(包括白細胞破碎性血管炎)(4)呼吸系統:間質性肺病(包括肺炎和肺纖維化)。(5)免疫系統:過敏反應(包括血管性水腫)由於這些反應是從人數不確定的人群中自發報告的,因此並不總能可靠地估算出其頻率或證實其與藥物暴露之間的因果關係。

禁忌

1、對本品活性成分或任何成分過敏。2、永久性心房顫動(不打算或無法轉復正常竇性心z血流動力學不穩定的患者,包括靜息或輕微活動IV級心力衰竭以及不穩定的III級心力衰竭)或者近期。二度或三度房室傳導阻滯或病竇綜合徵患者(除z心動過緩(每分鐘心率小於50次)的患者。3、伴隨使用強效CYP3A抑制劑,如酮康唑、伊曲素、克拉黴素、萘法唑酮和利托那韋4、伴隨使用可以延長QT間期以及可能增加尖端扭藥物,如酚噻嗪類抗精神病藥、三環類抗抑鬱藥、某些類抗心律失常藥。5、之前有過與使用胺碘酮有關的肝毒性。6、BazettQTc間期≥500ms或PR間期>280ms。7、重度肝損傷。8、妊娠(X級):孕婦服用本品時可能對胎兒造成本品。如果在妊娠期間使用了本品,或者患者在服用本潛在風險。9、哺乳母親:參見藥物相互作參見孕婦及哺乳期婦女用藥參見孕婦及哺乳期婦女用藥。

注意事項

1、紐約心臟學會IV級或失代償性心力衰竭中的心血管性死亡:MULTAQ禁用於紐約心臟學會Ⅳ級心力衰竭、不穩定的Ⅲ級心力衰竭或近期有失代償需要住院的症狀性心力衰竭患者,因為它使死亡風險加倍。2、永久性心房顫動中的心血管性死亡和心力衰竭:在永久性心房顫動患者中,MULTAQ使心血管性死亡(主要為心律失常)和心力衰竭事件的風險加倍。應用決奈達隆治療的患者,應至少每3個月進行1次心律監測。對正處於心房顫動的患者應給予心臟復律(如果有臨床指徵)或停用MULTAQ。3、永久性心房顫動中的卒中風險增加:在永久性心房顫動患者的一項安慰劑對照研究中,決奈達隆與卒中的風險增加相關,特別是在治療的最初2周。只有接受適當抗血栓治療的竇性心律患者才可開始使用MULTAQ[見藥物相互作用]。4、在治療過程中新出現心衰或者心衰惡化的患者:在上市後監測中,已有在MULTAQ治療期間發生心力衰竭或心力衰竭加重的報告。在永久性心房顫動患者進行的一項安慰劑對照研究中,左心室功能正常和無症狀性心力衰竭病史的患者的心衰發生率增加,有心力衰竭或左心室功能不全病史患者的心衰發生率也增加。如果患者出現心衰的症狀或體徵,如體重增加、體位性水腫或呼吸困難逐漸加重,則應建議患者向內科醫生諮詢。如果出現心力衰竭或心衰加重而需要住院,應停用MULTAQ。5、肝損傷:在上市後監測中,已有應用MULTAQ治療患者出現肝細胞性肝損傷包括需要移植的急性肝衰竭的報道。對於應用MULTAQ治療的患者,建議在出現提示肝損傷的症狀(如食慾減退、噁心、嘔吐、發熱、不適、疲勞、右上象限腹痛、黃疸、黑尿或瘙癢)時立即報告。建議定期檢查肝血清酶(特別在治療開始的前6個月中),但並不知道常規定期監測血清酶能否預防重度肝損傷的出現。如果懷疑肝損傷,立即停用MULTAQ,檢查血清酶、穀草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)和鹼性磷酸酶以及血清膽紅素,以確定是否有肝損傷。如果發現肝損傷,應開始適當的治療,並檢查可能的原因。如果沒有找到對肝損傷的其他解釋,不要重新開始使用MULTAQ。6、服用排鉀利尿劑引起的低鉀血癥和低鎂血癥:與排鉀利尿劑聯合用藥可能會發生低鉀血癥或低鎂血癥。服用本品之前,血鉀水平應在正常範圍內,並在服用本品期間維持血鉀正常。7、QT間期延長:決奈達隆可導致中度(平均約為10ms,但已觀察到更明顯的作用)QTc(Bazett)延長[參見藥理毒理]。如果BazettQTc間期≥500ms,則應停用本品[參見禁忌]。8、在治療開始之後出現血清中肌酐增加:開始給予決奈達隆治療後血肌酐水平約升高0.1mg/dL,這是由於抑制腎小管對肌酐的分泌所致。肌酐升高迅速出現,7天后達到穩態,停藥後降低。在上市後監測中,已有決奈達隆導致肌酐較大幅度升高的報告,也有一些血尿素氮升高的病例報告。在大多數病例中,停藥後這些效應出現逆轉。應定期監測腎功能。9、育齡婦女:未行子宮切除術或卵巢切除術的絕經前婦女,使用本品時必須採取有效的避孕措施。在動物實驗中,與推薦人用劑量相等的決奈達隆劑量會對胎兒造成傷害。應建議育齡婦女根據她們自己的身體狀況和生活方式偏好等選擇適當的避孕措施[參見孕婦及哺乳期婦女用藥]。10、孕婦及哺乳期婦女用藥:(1)孕婦:孕婦服用本品可能對胎兒造成傷害。在動物研究中,推薦人用最高劑量(MRHD)的決奈達隆對大鼠有致畸作用,而MRHD的一半對兔有致畸作用。如果在妊娠期間使用本藥或者患者在服用本藥過程中懷孕,應將對胎兒的潛在危害告知患者(參見禁忌)。以大於或等於MRHD(以mg/m2計)劑量的決奈達隆喂飼妊娠大鼠時,胎仔外部畸形、內臟畸形和骨骼畸形(顱裂、顎裂、短頜、頸動脈、動脈幹部分融合、肝葉異常、部分雙下腔靜脈、短趾畸形、缺趾畸形、並趾畸形以及內翻足和/或外翻足畸形)的比例升高。以MRHD(以mg/m2計)一半劑量(≥20mg/kg)的決奈達隆喂飼兔子時,胎仔骨骼畸形(肋廓和椎骨異常、骨盆不對稱)比例升高。動物實際劑量:大鼠(≥80mg/kg/日);兔(≥20mg/kg)。(2)哺乳期婦女:決奈達隆及其代謝產物經大鼠乳汁排洩。在大鼠圍產期研究中,母鼠攝入決奈達隆與代體重增加略微降低有關。本品是否經人乳排洩尚不明確。因為許多藥物經人乳排洩,並且於餵養嬰兒時可能存在本品所致的嚴重不良反應,所以應同時評估用藥對母親的重要性,來決定停止母乳餵養或停止用藥[參見禁忌]。11、兒童用藥:在18歲以下兒童中的安全性和有效性尚未確立。因此,不推薦將本品用於此類人群。12、老年用藥:本品臨床試驗中入組了4500名≥65歲的AF或AFL患者(其中有2000多名患者的年齡≥75歲)。老年患者和成年患者中本品的有效性和安全性相似。

藥物相互作用

1、決奈達隆主要透過CYP3A進行代謝,它是CYP3A和CYP2D6的中度抑制劑。因此,決奈達隆的血藥濃度可受CYP3A的抑制劑和誘導劑的影響,而且決奈達隆可與CYP3A和CYP2D6的底物發生藥物相互作用。2、決奈達隆不能明顯抑制CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2C8和CYP2B6。它能夠抑制P-糖蛋白(P-gP)的轉運。可能與β阻滯劑、鈣拮抗劑和地高辛產生藥效學相互作用[參見藥效相互作用]。在臨床試驗中,決奈達隆治療組患者接受的伴隨藥物治療包括:β阻滯劑、地高辛、鈣拮抗劑(包括那些具有降低心率作用的藥物)、他汀類藥物和口服抗凝劑。3、藥效學相互作用:延長QT間期(包括尖端扭轉型室性心動過速)的藥物:因為有引起尖端扭轉型室性心動過速的潛在風險,禁止聯合使用延長QT間期的藥物(如某些吩噻嗪類藥、三環類抗抑鬱藥、某些大環內酯類抗生素以及I類和III類抗心律失常藥物)[參見禁忌]。4、地高辛:地高辛可增強決奈達隆的電生理效應(如降低房室結傳導)。在臨床試驗中,決奈達隆與地高辛合用時可觀察到地高辛水平升高,胃腸道不良反應也有所增加。由於藥代動力學相互作用以及可能存在的藥效學相互作用,應考慮是否需要繼續應用地高辛治療。如果繼續採用地高辛治療,則可將地高辛的劑量減半,並密切監測血藥濃度及毒性。5、鈣離子通道阻滯劑:對竇房結和房室結有抑制作用的鈣離子通道阻滯劑可能加強決奈達隆對傳導的影響。開始時給予低劑量的鈣離子通道阻滯劑,僅在ECG證明耐受良好時增加劑量。6、β阻滯劑:在臨床試驗中,當決奈達隆與β阻滯劑聯合給藥時,心動過緩發生率增加。開始時給予低劑量的β阻滯劑,僅在ECG證明耐受良好時增加劑量。

藥理作用

決奈達隆的作用機制不明。決奈達隆顯示了Vaughan-Williams所有4類抗心律失常藥的特性,但尚不清楚哪個特性對決奈達隆臨床效應的貢獻程度。

毒理作用

1、遺傳毒性:Ames試驗、非程式化DNA合成試驗或人淋巴細胞染色劑畸變試驗、小鼠體內微核試驗,結果均為陰性。轉染的中國倉鼠V79試驗加入S9時結果為陽性。2、生殖毒性:大鼠經口給予決奈達隆≥10mg/kg(根據mg/m2推算,相當於人體最大推薦劑量的0.12倍),可見雌性大鼠發情週期不規律和週期停止的發生率增加;決奈達隆100mg/kg(相當於人體最大推薦劑量的1.2倍),可見黃體、著床和活胎減少,未見對雄性大鼠交配行為或生育力的明顯影響。妊娠大鼠經口給予決奈達隆≥80mg/kg/天(相當於人體最大推薦劑量),可見胎仔外部表觀、內臟和骨骼畸形(顱裂、顎裂、松果體外翻不完全、短頜、頸動脈部分融合、軀體動脈部分融合、肝葉異常、下腔靜脈部分重複、短指、缺指、並指和前和/或後畸形足)的發生率增加。妊娠家兔經口給予決奈達隆≥20mg/kg(試驗的最低劑量,約為人體最大推薦劑量的1/2),可見胎仔骨骼異常(胸廓和椎骨不規則、骨盆不對稱)的發生率增加。大鼠圍產期生殖毒性試驗,可見與母體給藥相關的幼鼠體重增長輕度減少。決奈達隆原形藥及其代謝物可分泌至大鼠乳汁。3、致癌性:小鼠和大鼠經口給予決奈達隆劑量高達70mg/kg/天和300mg/kg/天,給藥2年,可見雄性小鼠(300mg/kg/天,或根據AUC計算為人體最大推薦劑量的5倍)組織細胞性肉瘤、雌性小鼠(300mg/kg/天,或根據AUC計算為人體最大推薦劑量的8倍)乳腺腺癌和雄性大鼠(70mg/kg/天,或根據AUC計算為人體最大推薦劑量的5倍)血管瘤的發生率增加。4、電生理效應:健康受試者口服決奈達隆1600mg每日一次,或800mg每日兩次,共給藥14天,以及1600mg每日兩次,共給藥10天后,研究決奈達隆對12導聯ECG指標(心率、PR和Otc)的影響。在400mg每日兩次給藥組,未見決奈達隆對心率的明顯影響;800mg每日兩次給藥組可見心率中度降低(約為4bpm)。延長PR間期有明顯的劑量依賴效應,在400mg每日兩次給藥組,PR間期增加5ms,在1600mg每日兩次給藥組,PR間期增加高達50ms。延長QTc間期有中度的劑量依賴效應,在400mg每日兩次給藥組,Qtc間期增加10ms,在1600mg每日兩次給藥組QTc間期增加高達25ms。DAFNE是在房撲復發患者中進行的一項劑量-反應研究,評價了決奈達隆在維持竇性心律方面相對於安慰劑的效應。本研究的決奈達隆劑量為400mg、600mg和800mg,每日兩次給藥。在這一小規模研究中,400mg以上劑量並不顯示更有效且耐受性稍差。

藥代動力學

決奈達隆在體內廣泛代謝,且全身生物利用度低;進餐時給藥可使其生物利用度增加。其消除半衰期為13-19小時。1、吸收由於首過代謝,空腹給藥時決奈達隆的絕對生物利用度很低,約為4%。當高脂肪飲食同時服用決奈達隆時,絕對生物利用度升高至約15%。進餐時服藥後,決奈達隆以及迴圈中主要活性代謝產物(N-脫丁基代謝產物)在3-6小時內達到血藥濃度峰值。400mg每日兩次重複給藥後,在治療的4-8天內達到穩態,平均累積比率的範圍在2.6-4.5之間。主要N-脫丁基代謝產物的穩態Cmax和暴露量與母體化合物的類似。決奈達隆及其N-脫丁基代謝產物的藥代動力學都適度偏離劑量效應關係:劑量增加2倍導致Cmax和AUC約升高2.5-3.0倍。2、分佈決奈達隆及其N-脫丁基代謝產物的體外血漿蛋白結合率>98%並且不可飽和。兩種化合物主要與白蛋白結合。靜脈給藥後的穩態分佈容積約為1400L。3、代謝決奈達隆主要透過CYP3A在體內廣泛代謝。初始代謝途徑包括形成活性N-脫丁基代謝產物的N-脫丁基化反應,形成無活性丙酸代謝產物的氧化脫氨反應以及直接氧化反應。代謝產物進一步代謝生成超過30種的非典型代謝產物。N-脫丁基代謝產物具有藥效學活性,但是強度為決奈達隆的1/10-1/3。4、排洩/消除在口服決奈達隆(以14C標記)的物料平衡研究中,約有6%的標記劑量主要以代謝產物(無原形化合物從尿排出)的形式從尿排出,有84%的標記劑量主要以代謝產物的形式從糞便排出。決奈達隆及其N-脫丁基活性代謝產物在血漿中佔產生的放射性不到15%。靜脈注射給藥後,決奈達隆的血漿清除率範圍在130-150L/h之間。決奈達隆的消除半衰期範圍為13-19小時。5、特殊人群(1)性別:決奈達隆暴露量在女姓中平均比男性高30%。(2)種族:與種族相關的藥代動力學差異未予評估。不過,從交叉研究的比較結果來看,單劑量給CCDS8藥(400mg)後,亞洲(日本人)男性患者的暴露量約比白人男性高2倍。未對決奈達隆在其它種族的藥代動力學進行評估。(3)老年人:在決奈達隆臨床研究的所有受試者中,73%的患者年齡≥65歲,34%的患者年齡≥75歲。與年齡<65歲的患者相比,在年齡≥65歲的患者中,決奈達隆暴露量升高23%。(4)肝損傷:在中度肝損傷的受試者中,決奈達隆平均暴露量比肝功能正常的受試者高1.3倍,而N-脫丁基代謝產物的平均暴露量約降低50%。在中度肝損傷受試者中,藥代動力學資料變化更為明顯。重度肝損傷對決奈達隆的藥代動力學的影響未予評估[參見禁忌]。(5)腎損傷:與決奈達隆的低腎排洩相一致,與腎功能正常的受試者相比,在輕度或中度腎損傷受試者未觀察到藥代動力學差異。與腎功能正常的受試者相比,在重度腎損傷受試者中未觀察到藥代動力學差異。

貯藏方法

貯存溫度為25℃,允許的溫度範圍為15-30℃。

有效期

24個月

免責聲明:

  1. 本站內容僅供參考,不作爲診斷及醫療依據,一切診斷與治療請遵從醫生指導

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