米氮平 - 西藥

米氮平，西药名。为抗抑郁药。用于抑郁症的治疗。该药医保类型为：米氮平片为医保甲类；米氮平口腔崩解片为非医保用药。

成分

本品主要成分為米氮平。

性狀

（1）米氮平片：藍色薄膜衣片，除去薄膜衣後，顯白色。（2）米氮平口腔崩解片：白色片。

適應症

本品用於抑鬱症的發作。對症狀如快感缺乏，精神運動性抑制，睡眠欠佳（早醒），以及體重減輕均有療效。也可用於其它症狀如：對事物喪失興趣，自殺念頭以及情緒波動（早上好，晚上差）。本藥在用藥1-2周後起效。

規格

（1）米氮平片：15mg。（2）米氮平口腔崩解片：15mg。

用法用量

米氮平片： 1、口服，可隨水吞服，不要咀嚼。 2、成人：治療起始劑量為每日一次，每次15mg，而後逐步加大劑量以達最佳療效，有效口服劑量通常為每天15-45mg。 3、有肝腎功能損傷的病人，米氮平的清除能力下降，因而這類病人用藥時，應予以注意。米氮平的半衰期為20-40小時，因而用藥可以一天一次，於睡覺前服下效果更佳。也可分服，早晚各一次。 4、病人應持續服藥，最好在症狀完全消失4-6個月後再停藥。合適的劑量在2-4周內就會有顯著療效。如效果不明顯，可將劑量增加，直至最大劑量，如加量後2-4周內仍無顯著療效，應立即停止用藥。 米氮平口腔崩解片： 口服給藥。藥品在口中會迅速分解，無需隨水吞服。 1、成人：有效劑量通常為每日15-45mg。治療起始劑量應為15或30mg。米氮平在用藥一至二週後起效。當服用藥物適量時，二至四周應有療效。若效果不夠明顯，可將劑量增加直至最大劑量。但若劑量增加二至四周後仍無作用，應停止使用該藥。 2、腎功能損害患者：中重度腎功能損害（肌酐清除率＜40ml/min）患者對米氮平的清除率下降，當為這類患者開具本品處方時應考慮到這一點。 3、肝功能損害患者：肝功能損害患者對米氮平的清除率下降。當為這類患者開具本品處方時應考慮到這一點，特別是重度肝功能損害患者，因為對重度肝功能損害患者尚未進行過研究。 4、米氮平的清除半衰期為20-40小時，因此本品適於每日服用一次（最好在臨睡前服用）。該藥也可分次服用（如早晚各一次，夜間應服用較高劑量）。 5、患者應連續服藥，應充分治療至少6個月，以保證症狀消失。 7、停藥：推薦逐漸停藥，以防止停藥症狀。

臨床應用及指南

1、劉欣，褚文靜透過進行硫酸嗎啡緩釋片聯合米氮平片治療晚期癌痛患者的療效觀察，得出結論硫酸嗎啡緩釋片聯合米氮平片治療晚期癌痛患者療效肯定，能明顯緩解患者疼痛，同時改善癌痛患者抑鬱等精神症狀，提高患者的生活質量，降低用藥劑量，在治療過程中不增加患者不良反應的發生率，值得臨床推廣應用。（甘肅醫藥，2018，37（10）：905-907.） 2、謝正透過進行米氮平片聯合柴胡疏肝散治療抑鬱症的臨床效果研究，得出結論米氮平聯合柴胡疏肝散治療抑鬱症可以改善患者臨床症狀，提高療效及生活質量，且安全可靠。（慢性病學雜誌，2017，18（08）：931-933.） 3、牛永利，郭軍，楊小波等透過進行放鬆治療結合米氮平片對於廣泛性焦慮障礙患者的療效觀察，得出結論放鬆訓練結合米氮平片治療廣泛性焦慮障礙患者能有效緩解焦慮障礙，提高治療療效，減少藥物治療的不良反應，有助於心理健康質量的改善，值得在臨床上推廣應用。（國際精神病學雜誌，2017，44（01）：72-74+78.）

不良反應

1、由於患抑鬱症的患者常會表現出一些由疾病本身引起的症狀，因此有時較難區分哪些症狀是因疾病本身所致，哪些症狀是因本品治療所致。 2、在本品隨機、安慰劑對照臨床試驗中，報道最常見的發生率超過5%的不良反應包括：嗜睡、鎮靜、口乾、體重增加、食慾增加、頭暈和疲乏。此外，根據在美國進行的對照臨床試驗結果，最常見的與本品使用有關（發生率為5%或以上）並且不同於安慰劑組患者發生率（本品治療的發生率至少是安慰劑治療的兩倍）的不良事件有：嗜睡、食慾增加、體重增加和頭暈。 3、所有在患者（包括非抑鬱症患者）中進行的隨機、安慰劑對照試驗均對本品的不良反應進行了評價。薈萃分析（meta）包含了20個臨床試驗，計劃的治療持續期最長達12周，有1501名患者（134人年）接受最高60mg/天劑量米氮平的治療，並有850名患者（79人年）接受安慰劑治療。排除這些試驗的擴充套件期以保持與安慰劑治療的可比性。 4、表1為不良反應的分類發生率，在臨床試驗中，與安慰劑組比較，米氮平片治療組中的不良反應率較高，且有統計學意義，並加入了自發報告的不良反應。自發報告中不良反應的頻率是根據這些事件在臨床試驗中的報告率而定。在米氮平隨機、安慰劑對照試驗中未觀察到的，而自發報告的不良反應頻率歸類為“頻率不詳”。 5、在臨床試驗的實驗室評價中，觀察到轉氨酶和γ-谷氨醯轉移酶的短暫升高（但是相關不良事件報告顯示，與安慰劑相比無統計學差異）。 6、兒童人群：在兒童中進行的臨床試驗中經常觀察到下列不良事件：體重增加、蕁麻疹以及高甘油三酯血癥。 7、在美國進行的每天服用劑量為5-60mg的米氮平片的短期安慰劑對照試驗中，發生率≥1%且高於安慰劑組的不良事件見表2。 （1）包括至少1%的米氮平片治療患者報告的事件，但下列事件除外，其在安慰劑組的發生率高於或等於米氮平片組：頭痛、感染、疼痛、胸痛、心悸、心動過速、直立性低血壓、噁心、消化不良、腹瀉、胃腸脹氣、失眠、神經質、性慾下降、肌張力過高、咽炎、鼻炎、流汗、弱視、耳鳴、味覺倒錯。 （2）在美國進行的短期安慰劑對照試驗結果： 導致中斷治療的不良反應 在美國進行的為期六週的臨床對照試驗中，453名服用米氮平片的患者中約有16%的患者因不良事件中斷治療，361名安慰劑治療患者中約有7%的患者因不良反應而中斷治療。最常見（≥1%）的與中斷治療有關的且被認為與藥物相關的不良事件（即造成的患者脫落率至少是安慰劑組兩倍的事件）包括： 在美國進行的為期6周的米氮平片試驗中，導致中斷治療的常見不良事件 （3）分析了在6周安慰劑對照試驗中338名接受本品治療患者和261名接受安慰劑治療患者的心電圖。米氮平治療患者未觀察到QTc≥500msec者，米氮平治療組患者的QTc平均改變為+1.6msec，安慰劑治療組患者的QTc平均改變為–3.1msec。米氮平組患者的心率平均增加3.4次/分鐘，安慰劑用藥患者心率平均增加0.8次/分鐘。這些變化的臨床意義不詳。 （4）本品上市前評價中觀察到的其他不良事件： 在上市前臨床試驗中，共有2796名患者多次服用了米氮平片，且治療情況以及治療持續時間變化很大，包括開放和雙盲試驗、無對照和對照試驗、住院患者和門診患者試驗、固定劑量和劑量調整試驗。臨床研究者採用自己選擇的術語報告與此治療有關的不良事件。因此，如果不首先將相似型別的不良事件歸納入數量更少的標準化事件類別中，將不可能對出現不良事件個體所佔的比例提供有意義的評估。 在下文中，採用標準不良反應詞彙庫標準編碼（COSTART）術語對不良事件進行分類，其發生率代表了2796名患者在治療期間發生至少一次不良事件比例。需要強調的是，儘管報告的事件是在本品治療期間發生，但未必是本品造成的。不良事件發生率：常見為≥1%，偶見為1%-1‰，罕見為<1‰。 8、以下為上述表格中未列出的不良事件。具有臨床重要性的事件還在【注意事項】中描述。 （1）全身：常見：不適、腹痛、急腹症；偶見：寒戰、發熱、面部水腫、潰瘍、光敏反應、頸強直、頸部疼痛、腹脹；罕見：蜂窩組織炎、胸痛（胸骨下）。 （2）心血管系統：常見：高血壓、血管舒張；偶見：心絞痛、心肌梗死、心動過緩、室性期外收縮、暈厥、偏頭痛、低血壓；罕見：房性心律失常、二聯律、血管性頭痛、肺栓塞、腦缺血、心臟擴大、靜脈炎、左心功能衰竭。 （3）消化系統：常見：嘔吐、厭食；偶見：噯氣、舌炎、膽囊炎、噁心和嘔吐、牙齦出血、口腔炎、結腸炎、肝功能檢查異常；罕見：舌變色、潰瘍性口腔炎、唾液腺肥大、流涎增加、腸梗阻、胰腺炎、口瘡性口腔炎、肝硬化、胃炎、胃腸炎、口腔念珠菌病、舌腫脹。 （4）內分泌系統：罕見：甲狀腺腫、甲狀腺功能減退。 （5）血液和淋巴系統：罕見：淋巴結病、白細胞減少症、瘀點、貧血、血小板減少症、淋巴細胞增多症、全血細胞減少症。 （6）代謝和營養異常：常見：口渴；偶見：脫水、體重減輕；罕見：痛風、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高、傷口癒合異常、酸性磷酸酶升高、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高、糖尿病、低鈉血癥。 （7）肌肉骨骼系統：常見：肌無力、關節痛；偶見：關節炎、腱鞘炎；罕見：病理性骨折、骨質疏鬆性骨折、骨痛、肌炎、肌腱斷裂、關節病、滑囊炎。 （8）神經系統：常見：感覺減退、情感淡漠、抑鬱、運動功能減退、眩暈、顫搐、激越、焦慮、健忘、運動機能亢進、感覺異常；偶見：共濟失調、譫妄、錯覺、人格解體、運動障礙、錐體外系綜合徵、性慾增強、協調能力異常、構音障礙、幻覺、躁狂反應、神經官能症、肌張力障礙、敵對行為、反射增強、情緒不穩定、欣快症、偏執狂樣反應；罕見：失語症、眼球震顫、靜坐不能（精神運動性坐立不安）、木僵、痴呆、複視、藥物依賴、麻痺、癲癇大發作、肌張力減退、肌陣攣、精神病性抑鬱症、停藥綜合徵、5－羥色胺綜合徵。 （9）呼吸系統：常見：咳嗽增多、鼻竇炎；偶見：鼻衄、支氣管炎、哮喘、肺炎；罕見：窒息、喉炎、氣胸、呃逆。 （10）面板：常見：瘙癢、皮疹；偶見：痤瘡、剝脫性皮炎、面板幹、單純皰疹、脫髮；罕見：蕁麻疹、帶狀皰疹、面板增生、脂溢性皮炎、面板潰瘍。 （11）特殊感覺：偶見：眼痛、調節異常、結膜炎、耳聾、角膜結膜炎、流淚障礙、青光眼、聽覺過敏、耳痛；罕見：瞼炎、部分暫時性耳聾、中耳炎、味覺喪失、嗅覺倒錯。 （12）泌尿生殖系統：常見：泌尿道感染；偶見：腎結石、膀胱炎、排尿困難、尿失禁、尿瀦留、陰道炎、血尿、乳房疼痛、閉經、痛經、白帶、陽痿；罕見：多尿、尿道炎、子宮不規則出血、月經過多、異常射精、乳房充血、乳房增大、尿急。 9、本品上市後評價中觀察到的其他不良事件： 報告自上市以來的不良事件，這些事件在時間上與米氮平治療有關（不一定有因果關係），包括4例尖端扭轉型室性心動過速，但是其中的3例有合併用藥。所有患者均康復。 已有嚴重面板反應的病例報告，包括Stevens-Johnson綜合徵、大皰性皮炎、多形紅斑和中毒性表皮壞死。

禁忌

1、超敏：對米氮平或本品任何輔料成分有超敏反應者禁用。 2、單胺氧化酶抑制劑：禁止將擬用於治療精神疾病的單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）與本品合併使用或者在停用本品14天內的使用，因發生5-羥色胺綜合徵的風險升高。在擬用於治療精神疾病的MAOIs停藥後14天內同樣禁用本品。 3、同樣，禁止正在接受MAOIs如利奈唑胺或靜脈應用亞甲藍治療的患者使用本品，因為發生5-羥色胺綜合徵的風險升高。

注意事項

1、多數抗抑鬱藥使用時，均有骨髓抑制的現象，表現為粒性白血球減少和粒性白細胞缺乏症，此症狀多發生在用藥後的4-6周內，停藥後多數可恢復正常。在米氮平的臨床研究中極少數病人也曾出現這種可逆性白細胞缺乏症，因此醫生在治療過程中應注意，如病人有發熱、咽喉痛、胃痛及其它感染症狀時應停止用藥，並作周圍血象檢查。 2、對以下病症患者，應注意用藥劑量並定期作仔細檢查： （1）癲癇病及器質性腦組織綜合症：臨床經驗證明使用米氮平治療極少會引起不良反應。 （2）肝腎功能不全者。 （3）有心血管疾病，如傳導阻滯、心絞痛及近期發作的心肌梗塞。這類病症應採取常規預防措施並謹慎服用其它藥物。 （4）低血壓者。 3、和其它抗抑鬱藥一樣，下列病人服用米氮平時應予以注意： （1）排尿困難如前列腺肥大者（儘管米氮平僅有微弱的抗膽鹼能活性，使用時極少引起不良反應）。 （2）急性狹角性青光眼的眼內壓升高（同樣由於米氮平僅有微弱的抗膽鹼能活性，情況很少發生）。 （3）糖尿病患者。 4、如病人出現黃疸應立即中止治療。 5、此外，與其它抗抑鬱藥一樣，下列情況也應加以注意： （1）用抗抑鬱藥物來治療有精神分裂症及其它精神性病的患者，精神病症狀有可能惡化，虛妄的念頭也會加重。 （2）處於躁狂—抑鬱階段病人使用時，可能會引發躁狂症。 （3）考慮到病人有可能自殺，特別是治療的初期，因而米氮平片的處方劑量應予以限制。 （4）雖然抗抑鬱藥物無致癮性，但長期使用突然停藥後，有可能導致噁心、頭痛及不適。 6、對於抗抑鬱藥的不良反應，老年人通常更加敏感，但米氮平的臨床實驗中，未見老年組病人中表現出更多不良反應。然而這方面的臨床經驗還很有限。 7、服用本品可能影響注意力和反應性，因此，應避免從事需較高注意力和反應性要求的操作活動，如駕駛等。 8、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）雖然動物實驗顯示米氮平無致畸胎的毒副作用，但妊娠時使用米氮平是否安全尚無足夠的臨床經驗。因而除非特別需要再考慮使用。育齡期婦女在使用米氮平時，應採取有效的避孕措施。 （2）動物實驗顯示，米氮平在乳汁中只有很少的分泌，但對於人乳中是否有分泌，目前還沒有準確的臨床實驗資料，因此哺乳期婦女不提倡使用。 9、兒童用藥：尚不明確。 10、老年用藥：推薦使用劑量與成人相同，如需加量，應在密切監控下進行，以達安全且滿意的效果。 11、藥物過量：過量的米氮平其臨床安全性還未證實。毒性試驗表明，使用過量的米氮平不會引起顯著的心臟毒性。在臨床實驗中，服用過量的米氮平除了報告有中樞神經系統抑制並伴有方向迷失和鎮靜延長，還有高、低血壓。對過量服藥的病人應及時進行洗胃並給予相應的對症和支援治療。

藥物相互作用

1、米氮平可能會加重酒精對中樞神經系統的抑制作用，因此治療期間禁止飲酒。 2、應避免與單胺氧化酶同時使用或兩者使用時間間隔小於14天。 3、米氮平會加重苯(並)二氮卓類的鎮靜作用，所以此類藥物與米氮平同時使用時應予以注意。

藥理作用

1、米氮平具有四環結構，屬於哌嗪-氮卓類化合物。本品治療嚴重抑鬱症的作用機制尚不清楚，臨床前試驗顯示本品可增強中樞去甲腎上腺素和5-羥色胺活性，這可能與本品為中樞突觸前抑制性α₂腎上腺素受體拮抗劑相關。 2、米氮平是5-HT₂和5-HT₃受體的強拮抗劑，但對5-HT_1A和5-HT_1B受體沒有明顯的親和力。同時，米氮平是H₁受體的強效拮抗劑，這可能與其明顯的鎮靜作用有關；米氮平對α₁腎上腺素受體具有中等強度的拮抗作用，這可能與其使用中報道的偶發性直立性低血壓有關；米氮平對M受體具有中等強度拮抗作用，這可能與其相對低的抗膽鹼副作用發生率有關。

毒理作用

1、遺傳毒性：Ames試驗、體外中國倉鼠V79細胞基因突變試驗、體外培養家兔淋巴細胞姊妹染色體交換試驗、大鼠骨髓微核試驗和HeLa細胞程式外DNA合成試驗結果均為陰性。 2、生殖毒性： （1）大鼠給予米氮平達100mg/kg劑量（以mg/m2計，為人最大推薦劑量的20倍）,未發現對交配、妊娠的影響，但劑量為人最大推薦劑量的3倍或以上劑量時，動物的動情期中斷，20倍劑量時，發生著床前丟失。 （2）妊娠大鼠和家孕兔劑量分別達100mg/kg和40mg/kg（以mg/m2計，分別為人最大推薦劑量的20和17倍）時未發現有致畸作用。但給予米氮平的妊娠大鼠的著床後丟失增加，哺乳期前3天幼仔死亡增加（死亡的原因尚不清楚），幼仔出生體重降低，這些作用發生在人最大推薦劑量20倍劑量時，3倍劑量時未出現。 3、致癌性： （1）採用摻食法進行了大鼠給藥2、20和60mg/kg/天、小鼠2、20和20mg/kg/天的致癌性研究（以mg/m²計，大、小鼠最大劑量分別約為人推薦最大劑量的12和20倍）。結果顯示，高劑量組雄性小鼠的肝細胞腺瘤和癌的發生率增加；中、高劑量組雌性大鼠肝細胞腺瘤，及高劑量組雄性大鼠肝細胞腺瘤和甲狀腺濾泡腺瘤/囊腺瘤及癌的發生率增加。這些資料提示上述作用可能是由非基因毒性機制介導，其與人的相關性尚不清楚。 （2）小鼠研究中使用的劑量可能不夠高，沒有充分反映出米氮平潛在致癌性特點。

藥代動力學

米氮平片： 1、根據國外文獻報道，口服米氮平片後，活性組份米氮平得到迅速有效的吸收(生物利用度為50%)，大約2小時後血藥濃度達到峰值，其與血漿蛋白的結合率為85%，平均半衰期為20-40小時：偶見長達65小時；在年輕人中也偶見較短的半衰期。由米氮平的半衰期可見，服藥方式可定為每天一次。血藥濃度在服藥後3-4天達到穩定狀態，此後將無體內集聚現象發生。在推薦劑量範圍內，其藥代動力學曲線呈線性。在體內米氮平被廣泛代謝並在幾天內隨糞便和尿液排出，主要的生物代謝反應為去甲基化和氧化反應,隨後發生結合反應。其去甲基後的代謝物仍有藥效活力，並與原形物有著相似的代謝動力學。 2、肝腎功能不全者其清除效果降低。 米氮平口腔崩解片： 口服後在胃腸道吸收快，T_max為2小時，生物利用度為50%，食物對吸收稍有影響，3-5天達穩態血濃度，蛋白結合率為85%，在肝臟代謝形成去甲基米氮平，其活性低於母體3-4倍。米氮平對細胞色素P450酶系統無作用，代謝後85%從尿中排出，15%從糞便排洩，4%以原形從尿中排出。t_1/2約為20-40小時，肝功能不良者可延長t_1/240%，腎功能不全者可降低藥物清除率。肝、腎功能不良者服用時應進行監護。

貯藏方法

30℃下避光、乾燥儲存。

有效期

36個月