重組人5型腺病毒 - 西藥

重组人5型腺病毒，西药名。常用剂型有注射液。为抗癌辅助药。对常规放疗或放疗加化疗治疗无效，并以5-FU、顺铂化疗方案进行姑息治疗的晚期鼻咽癌患者可试用本品与前述化疗方案联合使用。

成分

本品主要成分為刪除E1B-55kD和E3區基因片段（78.3-85.8mu）的重組人5型腺病毒顆粒。

性狀

重組人5型腺病毒注射液：乳白色混懸液。

適應症

本品對常規放療或放療加化療治療無效，並以5-FU、順鉑化療方案進行姑息治療的晚期鼻咽癌患者可試用本品與前述化療方案聯合使用。

規格

重組人5型腺病毒注射液：5.0×10¹¹vp/0.5ml/支。

用法用量

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。 本品與化療藥物同步使用，直接瘤內注射，每日1次，連續5天，21天為1個週期，最多不超過5個週期。根據腫瘤體積大小以及病灶的多少決定本品注射劑量，具體規定為： 1、只有1個淺表病灶： （1）如病灶最大徑≤5cm，注射本品5.0×10¹¹vp/日（1支）。 （2）如病灶最大徑≤10cm，注射本品1.0×10¹²vp/日（2支）。 （3）如病灶最大徑＞10cm，注射本品1.5×10¹²vp/日（3支）。 2、有2個淺表病灶： （1）如兩病灶最大徑之和≤10cm，分別各注射本品1支，共1.0×10¹²vp/日（2支）。 （2）如兩病灶最大徑之和>10cm，注射本品1.5×10¹²vp/日（3支），各病灶分配量應根據腫瘤病灶的大小，按比例注射。 3、有3個或3個以上淺表病灶： （1）注射本品1.5×10¹²vp/日（3支），各病灶分配量應根據腫瘤病灶的大小，按比例注射。 （2）使用前將本品從－20℃儲存環境取出，室溫下完全融化後，輕輕混勻。一般用生理鹽水將本品稀釋至腫瘤總體積的30%，也可根據具體腫瘤情況適度調整。從腫瘤邊緣皮下進針，將藥液均勻地注入腫瘤邊緣及瘤內。如腫瘤體積≤10cm³，於整個瘤體內放射狀均勻注射；如腫瘤體積>10cm³，將瘤體平分為五個象限，每日向一個象限注射。

不良反應

1、本品的I、II和III期臨床研究資料顯示，在使用過本品的213例受試者中，本品的不良反應為注射區域性反應、非感染性發熱、白細胞粒細胞減少和包括寒顫、頭痛、肌痛、乏力在內的流感樣症狀。流感樣症狀一般持續7～9天后可自行消失，其他不良反應停藥或對症處理後可恢復。I期臨床試驗15例晚期復發難治腫瘤受試者中，男性8例，女性7例，年齡範圍28-75歲，主要不良反應為區域性反應（5/15），按NCI毒性分級，I級（4/5）、Ⅲ級（1/5）；流感樣症狀（3/15），均為I/II級。II期臨床試驗106例晚期復發或難治腫瘤受試者中，男性71例，女性35例，年齡18～78歲，主要不良反應為發熱（19/106），其中，I/II級（18/19）、III級（1/19）；區域性反應（31/106），均為I/II級；流感樣症狀（16/106），均為I/II級。Ⅲ期臨床試驗160例頭頸部鱗癌化療初治受試者中，男性126例，女性34例，年齡24-77歲。接受本品注射的92例受試者中主要不良反應為發熱（42/92），其中，I/II級（37/42）、Ⅲ級（5/42）；區域性反應（26/92），均為I/II級；流感樣症狀（9/92），均為I/II級。另外，本品有可能增加化療藥物對白細胞的抑制作用，但對症處理後可恢復正常。 2、國外類似藥物臨床研究表明，複製型腺病毒區域性瘤內注射聯合5-FU加順鉑治療復發難治性頭頸部腫瘤的37例患者中，53%（20/37）出現區域性注射疼痛，大多數病人為I/II級，持續時間一般小於24小時。有1例病人因為區域性疼痛停止治療。少數病人出現流感樣症狀，包括髮熱34%（12/37），乏力47%（17/37）和/或寒戰24%（9/37）。另外，不能除外與該治療有關的Ⅲ或IV級不良反應有注射部位疼痛16%、粘膜病變8%、暈厥5%、腎功能衰竭5%、面部水腫5%和食慾不振3%。 3、根據國外腺病毒生物治療的文獻報道，5型腺病毒注射後可能的不良反應還有噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛、支氣管炎、胃腸炎、肝炎、膀胱炎和結膜炎，一般為自限性，停藥後可自行恢復。

禁忌

1、有同類生物製劑過敏史者。 2、惡性血液系統疾病者。 3、有未經控制的活動性感染者。 4、正在使用抗病毒藥物或大劑量腎上腺糖皮質激素者。 5、免疫缺陷和免疫抑制者。 6、哺乳、妊娠期婦女。

注意事項

1、本品僅限於鼻咽癌高發地區三級甲等醫院使用，且需要在有腫瘤基因/病毒治療經驗的醫生指導下使用。 2、本品為瘤內注射用藥，使用時應考慮穿刺導致腫瘤轉移的可能性。 3、本品為乳白色混懸液，如遇渾濁、沉澱等現象或藥瓶出現裂縫、破損時禁用。本品開啟後應一次用完。 4、本品需–20℃冷藏儲存，取出後應儘快使用，避免反覆凍融或室溫放置過久而導致藥效下降。 5、操作時避免使藥液產生泡沫。如本品與面板或物品表面意外接觸，應立即用75%酒精擦拭，再以清水沖洗。如本品濺入眼睛、口和鼻等粘膜，立即用清水反覆沖洗。 6、注射操作所用注射器、容器等物品需經消毒處理後廢棄。 7、應嚴格按本說明書中的用法用量使用本品，不得隨意增減劑量或改變給藥途徑。 8、孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦及哺乳期婦女禁用本品。 9、兒童用藥：尚無兒童用藥資料，不推薦兒童使用。 10、老年用藥：本品在III期臨床研究中，入組160例受試者，中位年齡51歲（24-77歲），其中60歲以上（含60歲）受試者35例，接受本品注射者20例，主要不良反應為發熱流感樣症狀（5/20）、區域性反應（7/20）和胃腸道反應（11/20）。 11、藥物過量：超劑量使用可能引起高熱和病理性免疫反應。有報道應用腺病毒載體進行基因治療中發生患者死亡事件，經調查認為該死亡是由於病毒治療相對過量而導致的病理性免疫反應所致。

藥物相互作用

本品屬可複製型病毒，勿與抗病毒藥物、免疫抑制劑、大劑量腎上腺糖皮質激素同時使用。

藥理作用

1、本品是利用基因工程技術刪除人5型腺病毒E1B-55kD和E3區部分基因片段而獲得的一種溶瘤性腺病毒，該病毒可在腫瘤細胞中選擇性複製而導致腫瘤細胞的裂解。為研究本品對細胞感染的特異性和敏感度，在體外用等量的本品和野生型5型腺病毒分別感染鼻咽癌（CNE）、子宮頸癌（C33A）和結腸癌（DLD1，HT-29）等4株p53－的腫瘤細胞株，舌癌（Tca-8113）和肺癌（A549）2株p53+的腫瘤細胞株以及人成纖維細胞（FC）和人微血管內皮細胞（MVEC）2種正常人細胞株，劑量設定為2個病毒感染一個細胞，即MOI=2，感染病毒後72小時，收穫細胞培養物，用TCID50的方法測定各種細胞懸液的病毒滴度。結果顯示，與野生型5型腺病毒相比，本品可以選擇性殺傷p53-的腫瘤細胞，而在人體正常細胞中不能有效繁殖，差異大於100倍。 2、體內試驗中，在p53－腫瘤動物模型C33A荷瘤鼠中，注射本品的動物瘤體積和瘤重變化與野生型5型腺病毒注射組相比無顯著差異（p]0.05）。而在p53+的A549荷瘤鼠中，本品所引起的上述指標改變明顯小於野生型5型腺病毒（p＜0.05）。結果顯示，p53－的腫瘤移植動物模型對本品敏感。在C33A和HT-29腫瘤移植模型的主要藥效學試驗中，結果顯示，與對照組相比，給藥後43天各試驗組的相對瘤體積都有不同程度的減少（p0.05），並呈明顯的量效關係。因此，本品對p53－C33A和HT-29腫瘤具有明顯的抑制作用。 綜上所述，本品能在p53功能缺陷的腫瘤細胞中選擇性複製，具有複製依賴性細胞毒作用，在一定劑量範圍內對P53功能缺陷的腫瘤具有明顯的抗腫瘤活性，對正常細胞則無明顯毒性作用。 一般藥理學試驗結果顯示，小鼠皮下注射本品5.0×10¹⁰-2.0×10¹¹TCID₅₀/kg，對受試動物的心血管及呼吸系統均無明顯影響，對受試動物的運動協調和Irwin行為分級試驗均無影響。

毒理作用

1、急性毒性試驗中，小鼠單次皮下注射本品5.0×10¹²TCID₅₀/kg（有效劑量的100倍），注藥後14天內觀察、測量各組小鼠的活動、飲食和體重等毒性反應指標，14天后處死小鼠，肉眼觀察各主要臟器的改變情況。試驗結果顯示，單次注射本品5.0×10¹²TCID₅₀/kg，小鼠的活動、飲食和體重等指標與對照組相比無差異，病理檢查各主要臟器未發現病變，LD₅₀＞5.0×10¹²TCID₅₀/kg。小鼠靜脈注射本品，在1.69×10¹¹TCID₅₀/kg劑量組以上開始出現死亡，雌雄小鼠急性毒性反應無明顯差異，雌鼠的LD₅₀=2.63×10¹¹TCID₅₀/kg，雄鼠的LD₅₀=2.23×10¹¹TCID₅₀/kg，提示本品對受試動物無嚴重急性毒性作用。 2、長期毒性試驗結果顯示，本品低劑量（1.0×10¹¹TCID₅₀/kg）、中劑量（5.0×10¹¹TCID₅₀/kg）和高劑量（1.0×10¹²TCID₅₀/kg）皮下重複注射豚鼠頸部15天，可引起給藥區域性正常組織的炎症反應，停藥後區域性炎症反應可自行消失。中、高劑量可使肝組織與肺組織的部分細胞發生輕度超微結構損傷，停藥2周後，基本恢復正常。本品給藥第16天及第30天中、高劑量組抗體測定均為陽性，抗體滴度測定抗體應答呈劑量-時間依賴關係，隨用藥劑量增加及時間的推移，抗體反應強度呈升高趨勢。未發現其它毒理學損害。豚鼠連續皮下注射本品，出現毒性反應的靶器官為給藥區域性面板及皮下組織，無毒性反應劑量為1.0×10¹¹TCID₅₀/kg。 3、過敏試驗結果顯示，本品在5×10⁹TCID₅₀/kg時不會引起豚鼠的過敏反應。

藥代動力學

1、豚鼠體內試驗中，分為低劑量組（1.0×10¹¹TCID₅₀/kg）、中劑量組（5.0×10¹¹TCID₅₀/kg）、高劑量組（1.0×10¹²TCID₅₀/kg）和對照組（給予等量賦形劑，含10%甘油的PBS）4組，各組劑量設定分別為動物（裸鼠）有效劑量的2、10和20倍（以體重kg計），或5.3、26.7和53.3倍（以體表面積m²計）。對各組豚鼠採用無菌皮下注射給藥，每日1次，連續注射15天。分別在第1次注射後第16天和30天，無菌條件下處死各組的一半動物，取心、肝、脾、肺、腎、腦和頸淋巴結等組織，提取DNA，針對病毒基因設計特異性引物，進行PCR擴增，檢視病毒核酸在以上組織中的分佈情況。結果顯示，給藥區域性（頸部）及頸淋巴結有本品分佈，但無蓄積現象；心、肝、脾、肺、腎及腦組織均未檢測到本品分佈。荷瘤裸鼠體內試驗表明，本品連續5天移植瘤內注射，在停藥後第1，4，10，25天均未發現本品在除被注射腫瘤以外的其他器官分佈。 2、I期臨床研究中，第一例患者只進行1次5.0×10⁷vp瘤內注射，其它患者分為5個不同劑量組：5.0×10⁷vp/日、5.0×10⁹vp/日、5.0×10¹⁰vp/日、5.0×10¹¹vp/日和最大劑量1.5×10¹²vp/日，每日1次，連續5天瘤內注射，從低劑量開始進行爬坡試驗。在第1個療程中的注射前及注射後第1、3、6、12、19、26天，取受試者血液、咽拭子、注射部位拭子、尿和糞DNA進行本品特異性的PCR檢測，均未檢測到本品存在。在注射後第3周，取注射部位組織進行免疫組化檢測，結果顯示本品在注射腫瘤組織中特異性複製，在鄰近的正常組織中則未見本品存在。

貯藏方法

-20℃以下儲存和運輸。

有效期

24個月