硫酸氫氯吡格雷片 - 西藥

硫酸氢氯吡格雷片，西药名。为抗凝血药。用于近期心肌梗死患者（从几天到小于35天）、近期缺血性卒中患者（从7天到小于6个月）或确诊外周动脉性疾病的患者及急性冠脉综合征的患者。

成分

本品主要成分為硫酸氫氯吡格雷。

性狀

本品為白色或類白色圓形薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色。

適應症

本品用於以下患者的預防動脈粥樣硬化血栓形成事件：1、近期心肌梗死患者（從幾天到小於35天），近期缺血性卒中患者（從7天到小於6個月）或確診外周動脈性疾病的患者。2、急性冠脈綜合徵的患者：（1）非ST段抬高性急性冠脈綜合徵（包括不穩定性心絞痛或非Q波心肌梗死），包括經皮冠狀動脈介入術後置入支架的患者，與阿司匹林合用。（2）用於ST段抬高性急性冠脈綜合徵患者，與阿司匹林聯合，可合併在溶栓治療中使用。

規格

75mg。

用法用量

1、成人和老年人：氯吡格雷的推薦劑量為75mg，每日一次。口服，與或不與食物同服。（1）對於急性冠脈綜合徵的患者：①非ST段抬高性急性冠脈綜合徵（不穩定性心絞痛或非Q波心肌梗死）患者，應以單次負荷量氯吡格雷300mg開始（合用阿司匹林75mg-325mg/日），然後以75mg每日1次連續服藥。由於服用較高劑量的阿司匹林有較高的出血危險性，故推薦阿司匹林的每日維持劑量不應超過100mg。最佳療程尚未正式確定。臨床試驗資料支援用藥12個月，用藥3個月後表現出最大效果（參見【臨床試驗】）。②ST段抬高性急性心肌梗死：應以負荷量氯吡格雷開始，然後以75mg每日1次，合用阿司匹林，可合用或不合用溶栓劑。對於年齡超過75歲的患者，不使用氯吡格雷負荷劑量。在症狀出現後應儘早開始聯合治療，並至少用藥4周。目前還沒有研究對聯合使用氯吡格雷和阿司匹林超過4周後的獲益進行證實。（2）近期心肌梗死患者（從幾天到小於35天），近期缺血性卒中患者（從7天到小於6個月）或確診外周動脈性疾病的患者：推薦劑量為每天75mg。2、如果漏服：（1）在常規服藥時間的12小時之內漏服：患者應立即補服一次標準劑量，並按照常規服藥時間服用下一次劑量。（2）超過常規服藥時間12小時之後漏服：患者應在下次常規服藥時間服用標準劑量，無需劑量加倍。3、兒童和未成年人：18歲以下患者的安全有效性尚未建立。4、腎功能損傷：對於腎損傷患者的治療經驗有限。（參見【注意事項】）5、肝功能損傷：對於有出血傾向的中度肝損傷患者的治療經驗有限。（參見【注意事項】）

臨床應用及指南

1、孫超透過進行替羅非班與硫酸氫氯吡格雷片、阿司匹林聯合應用在急性心肌梗死介入治療的療效評估研究，得出結論阿司匹林與氯吡格雷聯合替羅非班治療應用於急性心肌梗死介入治療前後，總有效率能夠得到明顯提高。（中國處方藥，2019，17（02）：101-102.）2、付磊透過進行阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片聯合介入治療對冠心病左心功能不全的影響分析研究，得出結論給予冠心病左心功能不全患者阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片聯合治療，能有效改善患者心功能，提高治療效果，值得借鑑。（臨床醫藥文獻電子雜誌，2019，6（05）：146.）3、劉曉銳透過進行燈盞花素注射液聯合硫酸氫氯吡格雷片治療急性腦梗死48例療效觀察研究，得出結論燈盞花素注射液聯合硫酸氫氯吡格雷片治療ACI療效顯著，能有效促進神經功能恢復，改善血液流變學，有利於改善預後。（現代診斷與治療，2018，29（22）：3605-3606.）

不良反應

1、已在42000多例患者中對氯吡格雷的安全性進行了評價，其中9000例患者治療不少於1年。在CAPRIE、CURE、CLARITY和COMMIT中觀察到的臨床相關不良反應將在以下進行討論。在CAPRIE研究中，與阿司匹林325mg/日相比，氯吡格雷75mg/日的耐受性較好。在該研究中，氯吡格雷的總體耐受性與阿司匹林相似，與年齡、性別及種族無關。除臨床研究經驗以外，還有不良反應的自發報告。2、在臨床研究和上市後報告中出血是最常見的不良反應，常在治療的第一個月報告。3、在CAPRIE研究，接受氯吡格雷或阿司匹林治療的患者，出血事件的總體發生率均為9.3%。氯吡格雷嚴重事件發生率與阿司匹林相似。4、在CURE研究中，在外科手術前停藥5天以上的患者，冠狀動脈搭橋術後7天內發生大出血的不多。在搭橋術的5天內繼續接受治療的患者，氯吡格雷+阿司匹林、安慰劑+阿司匹林的事件發生率分別為9.6%、6.3%。5、在CLARITY研究中，與安慰劑+阿司匹林組相比，氯吡格雷+阿司匹林組出血增加。大出血發生率兩組相似。在按基線特徵、溶纖劑型別或有無肝素治療劃分的各亞組中情況一致。6、在COMMIT研究中，顱內出血和非顱內大出血的總體比率較低，且在兩組中較為相似。7、臨床研究及自發報告的不良反應見下表。不良反應的發生頻率定義為：常見（≥1/100，＜1/10）；不常見（≥1/1，000，＜1/100）；罕見（≥1/10，000，＜1/1，000）；非常罕見（＜1/10，000），未知（依據現有資料而不能確定）。在每個器官系統分組中，不良反應按照其嚴重程度遞減排序（詳見說明書）。

禁忌

1、對本品活性物質或本品任一成份過敏。2、嚴重的肝臟損害。3、活動性病理性出血，如消化性潰瘍或顱內出血。4、哺乳。

注意事項

1、出血及血液學異常：（1）由於出血和血液學不良反應的危險性，在治療過程中一旦出現出血的臨床症狀，就應立即考慮進行血細胞計數和/或其它適當的檢查。與其它抗血小板藥物一樣，因創傷、外科手術或其它病理狀態使出血危險性增加的病人和接受阿司匹林、非甾體抗炎藥（NSAIDS）包括Cox-2抑制劑、肝素、血小板糖蛋白IIb/IIIa（GPIIb/IIIa）拮抗劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotoninnorepinephrinereuptakeinhibitors，SNRIs）或溶栓藥物治療的病人應慎用氯吡格雷。病人應密切隨訪，注意出血包括隱性出血的任何體徵，特別是在治療的最初幾周和/或心臟介入治療、外科手術之後。因可能使出血加重，不推薦氯吡格雷與華法林合用。（2）在需要進行擇期手術的患者，如抗血小板治療並非必須，則應在術前7天停用氯吡格雷。在安排任何手術前和服用任何新藥前，病人應告知醫生，他們正在服用氯吡格雷。氯吡格雷延長出血時間，患有出血性疾病（特別是胃腸、眼內疾病）的患者慎用。（3）應告訴患者，當他們服用氯吡格雷（單用或與阿司匹林合用）時止血時間可能比往常長，同時病人應向醫生報告異常出血情況（部位和出血時間）。停藥。（4）應避免中斷治療，如果必須停用氯吡格雷，需儘早恢復用藥。過早停用氯吡格雷可能導致心血管事件的風險增加。2、血栓性血小板減少性紫癜（TTP）：應用氯吡格雷後極少出現血栓性血小板減少性紫癜（TTP），有時在短時間（<2周）用藥後出現。TTP可能威脅病人的生命。其特徵為血小板減少、微血管病性溶血性貧血，伴有神經系統異常表現、腎功能損害或發熱。TTP是一種需要緊急治療的情況，包括進行血漿置換。3、近期缺血性卒中：由於缺乏資料，急性缺血性卒中發作後7天內不推薦使用氯吡格雷。4、獲得性血友病：在應用氯吡格雷後，曾有獲得性血友病病例的報告。在有明確的體外活化部分凝血活酶時間（aPTT）延長伴或不伴出血時，應考慮獲得性血友病。確診的獲得性血友病患者，應由專科醫生管理和治療，應停用氯吡格雷。5、腎功能損害：腎功能損害患者應用氯吡格雷的經驗有限，所以，這些患者應慎用氯吡格雷。6、肝功能損害：對於可能有出血傾向的中度肝臟疾病患者，由於對這類病人使用氯吡格雷的經驗有限，因此這類患者應慎用氯吡格雷。7、細胞色素P4502C19（CYP2C19）：（1）遺傳藥理學：CYP2C19慢代謝者中，服用推薦劑量的氯吡格雷其活性代謝物的血藥濃度減低，抗血小板作用降低。現有檢測患者CYP2C19基因型的方法。（2）由於氯吡格雷部分地透過CYP2C19代謝為其活性代謝物，服用抑制此酶活性的藥物可能降低氯吡格雷轉化為活性代謝物的水平。藥物相互作用的臨床相關意義尚不能確定。不推薦聯合使用強效或中度CYP2C19抑制劑。（3）再次發生缺血性事件的風險較高的近期短暫性缺血事件發作或缺血性卒中的患者，阿司匹林和氯吡格雷聯合用藥沒有顯示出比單用氯吡格雷更有效，然而增加出血的風險。8、與噻吩並吡啶的交叉過敏反應：噻吩並吡啶可能會造成輕度至重度過敏反應，例如皮疹、血管性水腫或血液學不良反應，例如血小板減少和中性粒細胞減少症。因為已有噻吩並吡啶之間發生交叉過敏反應的報道，應就患者對其它噻吩並吡啶（例如噻氯匹定和普拉格雷）的過敏史進行評價（見不良反應）。既往對一種噻吩並吡啶出現過敏反應和/或血液學不良反應的患者，對另一種噻吩並吡啶出現相同或其他不良反應的風險可能增加。建議監測交叉反應。9、輔料：此藥物含有氫化蓖麻油，其可能導致胃部不適和腹瀉。10、服用氯吡格雷後，未見對駕駛或機械操作產生影響。11、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）懷孕期：因尚無臨床上提供的有關用於妊娠期服用氯吡格雷的臨床資料，謹慎起見，應避免給懷孕期婦女使用氯吡格雷。動物實驗無直接或間接的證據表明氯吡格雷對懷孕、胚胎/胎兒的發育、分娩或出生後成長存在有害作用（參見【藥理毒理】）。（2）哺乳期：動物實驗結果表明氯吡格雷和/或其代謝物可從乳汁中排出，但不清楚本藥是否從人的乳汁中分泌。謹慎起見，服用硫酸氫氯吡格雷片治療時期應停止哺乳。（3）生育：在動物實驗中未發現氯吡格雷改變生殖功能。12、兒童用藥：尚無在兒童中使用的經驗。13、老年用藥：參見【用法用量】。14、藥物過量：氯吡格雷的過量使用可能會引起出血時間的延長以及出血併發症。如果發現出血應該進行適當的處理。尚未發現針對氯吡格雷藥理活性的解毒劑。如果需要迅速糾正延長的出血時間，輸注血小板可逆轉氯吡格雷的作用。

藥物相互作用

1、口服抗凝劑：因能增加出血強度，不提倡氯吡格雷與華法林合用（見注意事項）。儘管每天服用75mg氯吡格雷不會改變長期接受華法林治療的患者的S-華法林的藥代動力學或國際標準化比值，由於各自獨立抑制止血過程，華法林與氯吡格雷聯合使用會增加出血風險。2、糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑：應謹慎聯用氯吡格雷和糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑。3、乙醯水楊酸（阿司匹林）：阿司匹林不改變氯吡格雷對由ADP誘導的血小板聚集的抑制作用，但氯吡格雷增強阿司匹林對膠原誘導的血小板聚集的抑制作用。然而，合用阿司匹林500mg，一天服用兩次，使用一天，並不顯著增加氯吡格雷引起的出血時間延長。氯吡格雷與阿司匹林之間可能存在藥效學相互作用，使出血危險性增加，所以，兩藥合用時應注意觀察（見注意事項）。然而，已有氯吡格雷與阿司匹林聯用一年以上者（見藥理特性）。4、肝素：在健康志願者進行的研究顯示，氯吡格雷不改變肝素對凝血的作用，不必改變肝素的劑量。合用肝素不影響氯吡格雷對血小板聚集的抑制作用。氯吡格雷與肝素之間可能存在藥效學相互作用，使出血危險性增加，所以，兩藥合用時應注意觀察（見注意事項）。5、溶栓藥物：在急性心肌梗死的病人中，對氯吡格雷與纖維蛋白特異性或非特異性的溶栓劑和肝素聯合用藥的安全性進行了評價。臨床出血的發生率與溶栓劑、肝素和阿司匹林聯合用藥者相似（見【不良反應】）。6、非甾體抗炎藥（NSAIDs）：一項在健康志願者進行的臨床試驗中，氯吡格雷與萘普生合用使胃腸道隱性出血增加。由於缺少氯吡格雷與其他非甾體抗炎藥相互作用的研究，所以，是否同所有非甾體抗炎藥合用均會增加胃腸道出血的危險性事件尚不清楚。因此，非甾體抗炎藥包括Cox-2抑制劑和氯吡格雷合用時應小心（見注意事項）。7、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）：因為影響血小板啟用，因此，SSRIs和SNRIs與氯吡格雷合用可能增加出血風險。8、其它聯合治療：由於氯吡格雷部分地由CYP2C19代謝為活性代謝物，使用抑制此酶活性的藥物將導致氯吡格雷活性代謝物水平的降低。藥物相互作用的臨床相關意義尚不能確定。不推薦聯合使用強效或中度CYP2C19抑制劑（如奧美拉唑）（參見【注意事項】和【藥代動力學】）。9、質子泵抑制劑（PPI）：（1）奧美拉唑80mg每日一次，與氯吡格雷同服或間隔12小時服用，均使氯吡格雷活性代謝物的血藥濃度下降45%（負荷劑量）和40%（維持劑量）。這種血藥濃度下降可導致血小板聚集抑制率分別降低39%（負荷劑量）和21%（維持劑量）。埃索美拉唑與氯吡格雷可能會產生類似的相互作用。（2）關於藥代動力學（PK）/藥效學（PD）相互作用在主要心血管事件等臨床結局方面的影響，觀察性研究和臨床研究結果存在不一致性。不推薦氯吡格雷與奧美拉唑或埃索美拉唑聯合使用（參見【注意事項】）。（3）泮托拉唑、蘭索拉唑與氯吡格雷聯用後，未觀察到氯吡格雷代謝物的血藥濃度大幅下降。（4）聯合使用泮托拉唑80mg每日一次，氯吡格雷活性代謝物的血漿濃度分別下降了20%（負荷劑量）和14%（維持劑量），並分別伴有15%和11%的平均血小板聚集抑制率的下降。這些結果提示氯吡格雷可以與泮托拉唑聯合給藥。（5）沒有證據顯示其它抑制胃酸分泌藥物如H₂阻滯劑（不包括CYP2C19抑制劑西米替丁）或抗酸劑干擾氯吡格雷抗血小板活性。10、其他藥物：（1）透過其它大量的臨床研究，對氯吡格雷與其它合用藥物的藥效學和藥代動力學相互作用進行研究。氯吡格雷與阿替洛爾、硝苯地平單藥或同時合用時，未出現有臨床意義的藥效學相互作用。此外，氯吡格雷與苯巴比妥、雌二醇合用對氯吡格雷的藥效學活性無顯著影響。（2）氯吡格雷不改變地高辛或茶鹼的藥代動力學。制酸劑不改變氯吡格雷的吸收程度。（3）CAPRIE研究資料表明，苯妥英、甲苯磺丁脲可安全地與氯吡格雷合用。11、除上述明確的藥物相互作用資訊外，對動脈粥樣硬化血栓形成疾病患者常用藥物與氯吡格雷的相互作用進行了研究。然而，在臨床試驗中，患者在服用氯吡格雷的同時接受多種伴隨藥物，包括利尿藥、β阻滯劑、ACEI、鈣拮抗劑、降脂藥、冠狀血管擴張劑、抗糖尿病藥物（包括胰島素）、抗癲癇藥和GPIIb/IIIa受體拮抗劑，未發現有臨床意義的不良相互作用。

藥理作用

1、藥效學特性：（1）藥物治療分類：血小板聚集抑制劑，不包括肝素，ATC編號：BO1AC-04。氯吡格雷是前體藥物，其代謝產物之一是血小板聚集抑制劑。氯吡格雷必須透過CYP450酶代謝，生成能抑制血小板聚集的活性代謝物。氯吡格雷的活性代謝產物選擇性地抑制二磷酸腺苷（ADP）與其血小板P2Y12受體的結合及繼發的ADP介導的糖蛋白GPIIb/IIIa複合物的活化，因此可抑制血小板聚集。由於結合不可逆，暴露於氯吡格雷的血小板的剩餘壽命（大約為7-10天）受到影響，而血小板正常功能的恢復速率同血小板的更新一致。透過阻斷釋放的ADP誘導的血小板活化聚集途徑也可抑制除ADP以外的其它激動劑誘導的血小板抑制。（2）由於活性代謝物透過CYP450酶形成，部分CYP450酶是多型性的或受其他藥物抑制，因此不是所有患者都將獲得充分的血小板抑制。（3）氯吡格雷75mg，每日一次重複給藥，從第一天開始明顯抑制ADP誘導的血小板聚集，抑制作用逐步增強並在3-7天達到穩態。在穩態時，每天服用氯吡格雷75mg的平均抑制水平為40%-60%，一般在中止治療後5天內血小板聚集和出血時間逐漸回到基線水平。2、遺傳藥理學：（1）CYP2C19參與活性代謝產物和中間代謝產物2-氧-氯吡格雷的形成。氯吡格雷活性代謝物的藥代動力學和抗血小板作用（後者透過體外測定血小板聚集率來衡量）隨著CYP2C19基因型的不同而有差異。（2）CYP2C19*1等位基因與完整的功能代謝型相對應，而CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因則為功能缺失。CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因在白人中佔慢代謝型等位基因的85%，在亞洲人中佔99%。其他與慢代謝型有關的等位基因包括CYP2C19*4、*5、*6、*7和*8，但這些更少見。慢代謝型患者攜帶兩個如上所述的功能缺失型等位基因。已報告的CYP2C19慢代謝基因型的分佈頻率分別為白人約2%，黑人約4%，中國人約14%。現存檢測患者CYP2C19基因型的方法。（3）在一項40名健康受試者中進行的交叉試驗中，共設4個CYP2C19代謝型受試者組（超快代謝，快代謝，中間代謝，慢代謝），每組各納入10名受試者，評價各組受試者的藥代動力學特徵和抗血小板功能，給藥方案如下：首劑300mg及隨後75mg/天；首劑600mg及隨後150mg/天；兩種方案的給藥時間均共計5天（穩態）。在超快、快和中間代謝型受試者之間沒有觀察到氯吡格雷活性代謝物血藥濃度和平均血小板聚集抑制率（IPA）資料的明顯差異。慢代謝者中的活性代謝物血藥濃度比快代謝者低63%～71%。在以300mg/75mg方案給藥後，慢代謝者中的抗血小板作用降低，其平均IPA（5μMADP）為24%（24小時）和37%（第5天），而快代謝者中的IPA為39%（24小時）和58%（第5天），中間代謝者中的IPA為37%（24小時）和60%（第5天）。接受600mg/150mg給藥方案的慢代謝型受試者，活性代謝物血藥濃度高於接受300mg/75mg給藥方案。此外，接受600mg/150mg給藥方案的受試者IPA為32%（24小時）和61%（第5天），高於接受300mg/75mg給藥方案的慢代謝型受試者的數值。在接受600mg/150mg的慢代謝型受試者，測定其活性代謝產物血藥濃度和IPA數值，可達到接受300mg/75mg的其他代謝型受試者水平。目前對於慢代謝型患者，尚缺乏臨床終點研究以幫助確定該患者人群的適合劑量及給藥方案。（4）一個包括6項共335例使用氯吡格雷治療的患者在穩態下的Meta分析顯示了與上面相似的結果：與快代謝者相比，中間代謝者活性代謝物暴露降低28%，慢代謝者降低72%；同時血小板聚集抑制（5μmADP）也降低，與快代謝者的IPA差異分別為5.9%和21.4%。（5）尚缺乏前瞻性、隨機、對照試驗結果以評價CYP2C19基因型對接受氯吡格雷治療的患者臨床結局的影響。但是有一些回顧性分析結果評價攜帶不同基因型患者接受氯吡格雷治療後臨床結局的變化：CURE（n=2721），CHARISMA（n=2428），CLARITY-TIMI28（n=227），TRITON-TIMI38（n=1477），ACTIVE-A（n=601）；還有一些已發表的佇列研究。（6）在TRITON-TIMI38和3項佇列研究（Collet，Sibbing，Giusti）中，在合併中間代謝和慢代謝型患者的分析中，觀察到心血管事件（死亡、心肌梗死和腦卒中）或支架血栓形成的發生率高於快代謝型患者。（7）在CHARISMA和一項佇列研究（Simon）中，只在慢代謝型患者中觀察到事件發生率高於快代謝型患者。（8）在CURE、CLARITY、ACTIVEA和一項佇列研究（Trenk）中，不同CYP2C19代謝型患者中未觀察到心血管事件發生率升高。（9）這些分析的受試者數量可能不足以檢測出慢代謝型患者的臨床終點差異。

毒理作用

1、在大鼠和狒狒進行的臨床前研究中，最常見的反應為肝臟變化。這些肝臟變化是由於藥品對肝代謝酶影響的結果，給藥劑量為人體服用75mg/天氯吡格雷獲得暴露量的25倍。人體接受治療劑量的氯吡格雷對肝臟代謝酶沒有作用。2、大鼠和狒狒服用非常高劑量氯吡格雷，對胃耐受性有影響（胃炎、胃潰瘍和/或嘔吐）。3、以每天高達77mg/kg的劑量，小鼠服用78周，大鼠服用104周的氯吡格雷沒有發現致癌的證據。此劑量的血藥濃度較人類的推薦劑量（每天75mg）大25倍。4、經過一系列體內和體外試驗證實氯吡格雷無基因毒性作用。5、氯吡格雷對雌性大鼠和雄性大鼠的生育能力沒有影響，對大鼠和兔子均無致畸作用。哺乳大鼠服用氯吡格雷可輕微延緩幼仔的發育。藥代動力學研究表明氯吡格雷和/或其代謝物從乳汁中排洩。因此，不排除氯吡格雷有直接（輕微毒性）或間接（味道不好）作用。

藥代動力學

1、吸收：每天單次和多次口服75mg，氯吡格雷吸收迅速。原型化合物的氯吡格雷平均血漿濃度在給藥後大約45分鐘達到高峰（單次口服75mg後大約為2.2-2.5ng/mL）。根據尿液中氯吡格雷代謝物排洩量計算，至少有50%藥物被吸收。2、分佈：體外試驗顯示，氯吡格雷及其主要迴圈代謝物（無活性）與人血漿蛋白呈可逆性結合（分別為98％和94％），在很廣的濃度範圍內為非飽和狀態。3、代謝：氯吡格雷主要由肝臟代謝。氯吡格雷的體內和體外代謝透過兩條主要代謝途徑進行：一條途徑由酯酶介導，透過水解作用代謝為無活性的酸衍生物（85%的迴圈代謝物），另一條途徑由多種細胞色素P450介導。氯吡格雷首先被代謝為2-氧基-氯吡格雷中間代謝物。2-氧基-氯吡格雷中間代謝物隨後被代謝形成活性代謝物，即氯吡格雷硫醇衍生物。在體外，該代謝途徑由CYP3A4、CYP2C19、CYP1A2和CYP2B6介導。在體外被分離的活性硫醇衍生物迅速且不可逆地與血小板受體相結合，從而抑制血小板聚集。單次300mg氯吡格雷負荷劑量給藥後活性代謝產物的Cmax是75mg維持劑量給藥4天后的二倍。Cmax約出現於給藥後30至60分鐘。4、消除：人體口服¹⁴C標記的氯吡格雷以後，在120小時內約50%由尿液排出，約46%由糞便排出。單劑量口服氯吡格雷75mg後，氯吡格雷半衰期為6小時，活性代謝產物的半衰期約為30分鐘。單次和重複給藥後，迴圈中非活性代謝產物（無活性）的消除半衰期為8小時。5、特殊人群：（1）氯吡格雷活性代謝物在這些特殊人群中的藥代動力學尚不清楚。（2）腎功能損傷：氯吡格雷75mg每日一次，重複給藥後，嚴重腎損害病人（肌酐清除率5-15ml/min）與健康受試者相比，對ADP誘導的血小板聚集的抑制較低（25%），但出血時間的延長與每天服用氯吡格雷75mg的健康志願者相同。而且，所有病人的臨床耐受性良好。（3）肝功能損傷：重度肝功能損傷患者在每日口服氯吡格雷75mg，重複10天后，對ADP誘導的血小板聚集的抑制作用與在健康受試者中觀察到的相似。兩組中平均出血時間延長程度也相似。（4）種族：表現為CYP2C19中間代謝型和慢代謝者的基因型隨種族/族裔的不同而各異（參見遺傳藥理學）。根據現有的文獻報道，評估CYP2C19基因型提示臨床終點事件的臨床意義，在亞洲人群中可參考的資料很有限。

貯藏方法

遮光、密封，在乾燥處儲存。

有效期

36個月

鑑別

1、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。2、取本品細粉適量（約相當於氯吡格雷15mg），精密稱定，置100ml量瓶中，加鹽酸溶液（9→1000）適量，超聲使硫酸氫氯吡格雷溶解，放冷，用鹽酸溶液（9-1000）稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液，照紫外-可見分光光度法（通則0401）測定，在270nm與277nm的波長處有最大吸收。

檢查

1、有關物質：取含量測定項下的細粉適量（約相當於氯吡格雷75mg），精密稱定，置200m量瓶中，加甲醇5ml，超聲使硫酸氫氯吡格雷溶解，用流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液；另取硫酸氫氯吡格雷對照品10mg、氯吡格雷雜質I對照品20mg與氯吡格雷雜質Ⅲ對照品40mg，精密稱定，置同一100ml量瓶中，加甲醇溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml，置100m1量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照含量測定項下的色譜條件，精密量取對照品溶液和供試品溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液中如有雜質峰，按外標法以峰面積計算，氯吡格雷雜質Ⅰ不得過氯吡格雷標示量的0.5%，氯吡格雷雜質Ⅲ不得過氯吡格雷標示量的1.0%；其他單個雜質及雜質總和以硫酸氫氯吡格雷為對照品、以氯吡格雷峰面積計算，並將結果乘以0.766，其他單個雜質不得過氯吡格雷標示量的0.2%；雜質總和不得過氯吡格雷標示量的1.5%（均除氯吡格雷雜質Ⅱ外）。2、溶出度：取本品，照溶出度與釋放度測定法（通則0931第二法），以pH2.0鹽酸緩衝液（取0.2mol/L氯化鉀溶液250ml，加0.2mol/L鹽酸溶液65.0ml，加水稀釋至1000ml）1000ml為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經30分鐘時，取溶液，濾過，精密量取續濾液適量，用溶出介質定量稀釋製成每1ml中約含氯吡格雷25μg的溶液；另取硫酸氫氯吡格雷對照品，精密稱定，加甲醇20m使溶解，用溶出介質稀釋製成每1ml中約含氯吡格雷25μg的溶液。取上述兩種溶液照紫外-可見分光光度法（通則0401），在240nm的波長處分別測定吸光度，計算每片的溶出量。限度為標示量的80%，應符合規定。3、含量均勻度（25mg規格）：取本品1片，置100ml量瓶中，加0.1mol/L鹽酸溶液適量，超聲並振搖處理5分鐘，使硫酸氫氯吡格雷溶解，用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液；另取硫酸氫氯吡格雷對照品，精密稱定，加0.1mol/L鹽酸溶液溶解並稀釋製成每1ml中約含氯吡格雷250μg的溶液。取上述兩種溶液，照紫外-可見分光光度法（通則0401），在270nm的波長處分別測定吸光度，計算每片的含量，應符合規定（通則0941）。4、其他：應符合片劑項下有關的各項規定（通則0101）。

含量測定

照高效液相色譜法（通則0512）測定。1、色譜條件與系統適用性試驗：以卵粘蛋白鍵合矽膠為填充劑的手性色譜柱（ULTRONES-OVM）；以乙腈-0.01mol/L的磷酸二氫鉀溶液（20:80）為流動相；檢測波長為220nm。取硫酸氫氯吡格雷對照品與氯吡格雷雜質Ⅱ對照品適量，加甲醇適量使溶解，用流動相稀釋製成每1ml中含硫酸氫氯吡格雷2.5μg與氯吡格雷雜質Ⅱ5μg的混合溶液，搖勻，作為系統適用性溶液，取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。氯吡格雷雜質Ⅱ的兩個光學異構體峰與氯吡格雷峰的相對保留時間分別約為0.8與1.2；氯吡格雷峰與氯吡格雷雜質Ⅱ的第一個光學異構體峰的分離度應大於2.0。2、測定法：取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當於氯吡格雷75mg），置100ml量瓶中，加甲醇50ml，超聲約5分鐘使硫酸氫氯吡格溶解，放冷，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液5ml，置50ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取10μl注人液相色譜儀，記錄色譜圖；另取硫酸氫氯吡格雷對照品，精密稱定，加甲醇適量使溶解並用流動相定量稀釋製成每1ml中約含氯吡格雷0.1mg的溶液，同法測定。按外標法以峰面積計算，並將結果乘以0.766，即得。3、本品含硫酸氫氯吡格雷按氯吡格雷（C₁₆H₁₆ClNO₂S）計算，應為標示量的93.5%-105.0%。