利格列汀二甲雙胍片 - 西藥

利格列汀二甲双胍片,西药名。为降糖药。可作为饮食控制和运动的辅助治疗,适用于适合接受利格列汀和二甲双胍治疗的2型糖尿病成年患者,用以改善这些患者的血糖控制水平。

成分

利格列汀二甲雙胍片(Ⅰ):每片含利格列汀2.5mg與鹽酸二甲雙胍500mg。利格列汀二甲雙胍片(Ⅱ):本品為複方製劑,其組分為利格列汀和鹽酸二甲雙胍。

性狀

利格列汀二甲雙胍片(Ⅰ):為淺黃色橢圓形雙凸薄膜衣片,一側刻有勃林格殷格翰公司標誌,另一側刻有“D2/500”。利格列汀二甲雙胍片(Ⅱ):為淺橙色橢圓形雙凸薄膜衣片,一側刻有勃林格殷格翰公司標誌,另一側刻“D2/B50”。

適應症

本品可作為飲食控制和運動的輔助治療,適用於適合接受利格列汀和二甲雙胍治療的2型糖尿病成年患者,用以改善這些患者的血糖控制水平。

規格

本品為複方製劑,其組分為利格列汀和鹽酸二甲雙胍。

用法用量

利格列汀二甲雙胍片(Ⅰ):1、本品的用藥劑量應根據有效性和耐受性來進行個體化確定,且不能超過最大推薦劑量2.5mg利格列汀/1000mg鹽酸二甲雙胍,每日兩次。本品應每日兩次,隨餐服用。劑量應逐漸遞增以減少由二甲雙胍引起的胃腸道副作用。2、推薦的起始劑量:(1)已使用二甲雙胍治療的患者,起始劑量為2.5mg利格列汀和當前劑量的二甲雙胍,每日兩次隨餐服用。(2)已分別使用利格列汀和二甲雙胍兩種藥物的患者,可換用含相同劑量的兩種藥物的本品。未對之前曾使用過其他口服降糖藥的患者換用本品的安全性和有效性進行專門研究。由於會發生血糖控制上的變化,任何對2型糖尿病治療的變化都應當謹慎進行並加以適當的監測。利格列汀二甲雙胍片(Ⅱ):1、本品的用藥劑量應根據有效性和耐受性來進行個體化確定,且不能超過最大推薦劑量2.5mg利格列汀/1000mg鹽酸二甲雙胍,每日兩次。本品應每日兩次,隨餐服用。劑量應逐漸遞增以減少由二甲雙胍引起的胃腸道副作用。推薦的起始劑量:已使用二甲雙胍治療的患者,起始劑量為2.5mg利格列汀和當前劑量的二甲雙胍,每日兩次隨餐服用。2、已分別使用利格列汀和二甲雙胍兩種藥物的患者,可換用含相同劑量的兩種藥物的本品。未對之前曾使用過其他口服降糖藥的患者患有本品的安全性和有效性進行專門研究。由於會發生血糖控制上的變化,任何對2型糖尿病治療的變化都應當謹慎進行並加以適當的監測

不良反應

1、低血糖症:利格列汀/二甲雙胍,在一項24周的析因設計研究中,在使用利格列汀+二甲雙胍治療的286名受試者中有4名受試者(1.4%),使用二甲雙胍治療的291名受試者中有6名受試者(2.1%),使用安慰劑治療的72名受試者中有1名受試者(1.4%)報告發生低血糖症。低血糖症的不良反應基於低血糖症的所有報告。在一些患者中,無需同時進行血糖測定或者同時進行血糖測定是正常的。因此,不可能最終確定所有這些報告均反映了真正的低血糖症。2、腎功能患者用藥:在133名有重度腎功能損害(估計的GFR<30mL/min)的患者中,比較了利格列汀與安慰劑在52周的時間裡作為原有降糖療法的附加治療。在研究的前12周內,背景降糖療法保持穩定,包括胰島素、磺醯脲類藥物、glinides和吡格列酮。在其餘部分的試驗中,允許調整降糖背景療法的用藥劑量。一般而言,不良事件包括重度低血糖症的發生率與其他利格列汀試驗中所報告的相似。尤其是在背景降糖療法保持穩定的前12周內,由於無症狀性低血糖事件的增多,觀察到的低血糖症的發生率升高(利格列汀63%vs安慰劑49%)。在利格列汀治療組和安慰劑治療組中分別有10名(15%)和11名(17%)患者報告了至少一次經證實的有症狀的低血糖症(伴隨指尖血糖≤54mg/dL)。在相同時間間期內,在利格列汀治療組和安慰劑治療組中分別有3名(4.4%)和3名(4.6%)患者報告了重度低血糖事件(定義為需要其他人協助以便積極給予碳水化合物、胰高血糖素或進行其他搶救措施的事件)。在利格列汀治療組和安慰劑治療組中分別有2名(2.9%)和1名(1.5%)患者報告了被視為危及生命或需要住院治療的事件。與安慰劑相比,由平均eGFR和肌酐清除率進行衡量的腎功能在52周的治療期間未改變。3、實驗室檢查:使用利格列汀+二甲雙胍治療的患者,其實驗室檢查結果的變化與使用安慰劑+二甲雙胍治療的患者相似。沒有發現利格列汀+二甲雙胍組中實驗室檢查值的變化比安慰劑組更頻繁並且比安慰劑組高≥1%。在使用利格列汀進行治療的患者中未發現有臨床意義的生命體徵變化。4、上市後經驗在利格列汀被批准使用後,又鑑定出了以下不良反應。但是由於這些反應是由不確定規模的患者人群自發報告的,通常情況下,不能確切地估計出這些不良反應的發生頻率,也不能明確確定其與藥物暴露之間的因果關係。(1)急性胰腺炎,包括致命性胰腺炎。(2)超敏反應包括速發過敏反應、血管性水腫和剝脫性面板疾病。(3)重度、致殘性關節痛。(4)皮疹。(5)口腔潰瘍、口腔炎。

禁忌

本品禁用於下列情況的患者:1、腎功能損害(例如,男性血肌酐≥1.5mg/dL,女性血肌酐≥1.4mg/dL,或肌酐清除率異常),這可能是由於諸如迴圈衰竭(休克),急性心肌梗死,膿毒症等疾病所引起的。2、急性或慢性代謝性酸中毒,包括糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒應使用胰島素進行治療。3、有利格列汀超敏反應史,例如速發過敏反應、血管性水腫、剝脫性面板疾病、蕁麻疹或支氣管高反應性。4、對二甲雙胍過敏。

注意事項

1、乳酸酸中毒:二甲雙胍,乳酸酸中毒是在使用本品治療過程中,由於二甲雙胍蓄積所引起的嚴重的代謝併發症,大約有50%的病例會導致死亡。乳酸酸中毒的發生也可能與一些病理生理條件有關,包括糖尿病以及當發生顯著的組織灌注不足和低氧血癥時。乳酸酸中毒的特點是血乳酸水平升高(>5mmol/L),血pH值降低,電解質紊亂伴隨陰離子間隙增加,以及乳酸/丙酮酸比升高。當二甲雙胍作為乳酸酸中毒的原因時,二甲雙胍的血漿濃度通常>5μg/mL。在使用二甲雙胍的患者中,報告的乳酸酸中毒發生率約為0.03例/1000患者年(大約有0.015例死亡病例/1000患者年)。在臨床試驗中暴露於二甲雙胍的超過20,000患者年的病例中,無乳酸酸中毒報告。報告的乳酸酸中毒主要發生在有嚴重腎功能損害的糖尿病患者中,包括內在的腎臟疾病和腎臟缺血,經常是在多種醫療/手術問題共存,以及同時使用多種藥物的情況下發生。患有需進行藥物監管的充血性心力衰竭的患者,特別是當伴有心臟不穩定或急性衰竭所致的灌注不足和低氧血癥時,會增加發生乳酸酸中毒的風險。乳酸酸中毒風險會隨著腎功能損害的程度和患者的年齡而增加。因此對服用二甲雙胍的患者定期進行腎功能監測,可以顯著降低乳酸酸中毒的風險。特別是在對老年人進行治療時,應仔細監測腎功能。只有當肌酐清除率的測定表明患者的腎功能未降低時,才能開始使用二甲雙胍進行治療。另外,在出現與低氧血癥、脫水或膿毒症相關的任何病情時,應立即停用二甲雙胍。因為受損的肝功能可嚴重限制乳酸清除能力,經臨床或實驗室證據證明患有肝功能損害的患者應避免使用二甲雙胍。在服用二甲雙胍期間,應告誡患者勿過量飲酒,因為酒精會增強二甲雙胍對乳酸代謝的影響。另外,在進行任何的血管造影研究和需限制攝入食物或液體的手術前,應暫時停用二甲雙胍。在使用託吡酯,一種碳酸酐酶抑制劑,預防癲癇和偏頭痛時,可能導致劑量依賴性代謝性酸中毒,並可能增加二甲雙胍誘導的乳酸酸中毒的風險。乳酸酸中毒的發生通常是不易察覺的並伴有非特異性症狀,例如全身不適,肌痛,呼吸窘迫,嗜睡增加,以及非特異性腹部不適。更嚴重的酸中毒可能伴有下列症狀,如體溫降低,低血壓和抵抗性心動過緩。應教會患者能及時識別和報告這些症狀。當發生時應停用本品直至乳酸酸中毒被排除。胃腸道症狀常見於開始使用二甲雙胍進行治療時,在長期使用穩定劑量的二甲雙胍的受試者中較少觀察到。長期使用穩定劑量的二甲雙胍的受試者所報告的胃腸道症狀可能由乳酸酸中毒或其他嚴重疾病所引起。為排除乳酸酸中毒,可測定血清電解質,酮體,血糖,血pH值,乳酸水平,和血中二甲雙胍水平。使用二甲雙胍的患者,其空腹靜脈血漿乳酸水平超過了正常值上限但低於5mmol/L時,不一定表明即將發生乳酸酸中毒而可能是由於其他機制所引起的,如糖尿病控制不佳或肥胖,劇烈的身體活動或者是樣品處理技術問題。任何患有代謝性酸中毒的糖尿病患者,缺乏酮症酸中毒的證據(酮尿和酮血癥)時應懷疑發生了乳酸酸中毒。乳酸酸中毒是臨床急症必須入院治療。服用二甲雙胍發生乳酸酸中毒的患者,應立即停用藥物並及時制定支援性治療措施。可對二甲雙胍進行透析(良好的血流動力學條件下清除可達170mL/min),建議立即進行血液透析以除去蓄積的二甲雙胍,糾正代謝性酸中毒。這些措施通常可使症狀被迅速逆轉並恢復。2、胰腺炎:在服用利格列汀的患者中已有急性胰腺炎(包括致命性胰腺炎)的上市後報告。要格外留心胰腺炎的潛在體徵和症狀。一旦懷疑罹患胰腺炎,應立刻停止服用本品,並進行妥善處理。尚不知曉有胰腺炎既往史的患者,服用本品是否會增加胰腺炎的發病風險。3、腎功能監測:雖然利格列汀經腎臟排洩很少,但眾所周知二甲雙胍是主要透過腎臟進行排洩的。發生二甲雙胍蓄積和乳酸酸中毒的風險會隨腎功能損害的程度而增加。因此,腎功能損害的患者禁用本品。在開始使用本品治療前和開始治療後每年至少評估一次腎功能,以確定腎功能正常。預計會發生腎功能損害的患者(如老年人),應更頻繁地評估腎功能,且一旦發現存在腎功能損害應立即停用本品。如果因發生腎功能損害而停用本品,可繼續使用相同的每日總劑量為5mg的利格列汀單藥片劑進行治療。對於腎功能損害的患者不建議對利格列汀的劑量進行調整。4、可能會影響腎功能或二甲雙胍處置的伴隨用藥的使用:應謹慎使用可能會影響腎功能或使血流動力學產生重要變化或干擾二甲雙胍處置的伴隨用藥。放射學研究和外科手術使用血管內碘造影劑的放射學研究(例如靜脈尿路造影,靜脈膽道造影,血管造影,計算機斷層掃描)可導致急性腎功能改變,並且已經被認為與使用二甲雙胍的患者中乳酸酸中毒有關。因此,計劃進行此類研究的患者在研究開始前或研究時應暫時停用本品,並在研究後停用48小時,且只有在證明腎功能正常後方可再行使用。在進行任何手術時,應暫時停用本品(除一些不限制攝入食物和液體的小手術之外),並且直至患者恢復進食同時腎功能評估正常後方可重新使用本品。5、肝功能損害:由於肝功能損害被認為與一些使用二甲雙胍治療發生乳酸酸中毒的病例有關,當有臨床或實驗室證據表明患者患有肝臟疾病時,一般應避免使用本品。6、使用已知導致低血糖症的藥物:二甲雙胍,在一般情況下單用二甲雙胍的患者不會發生低血糖症,但當在熱量攝入不足,劇烈運動沒有補充熱量,或在與其他降糖藥(磺醯脲類藥物和胰島素)或乙醇合併使用時會發生低血糖症。老年人,體弱或營養不良的患者,腎上腺或垂體功能不全或酒精中毒者特別易受降糖作用的影響。老年人及服用β-腎上腺素受體阻斷劑的人所發生的低血糖症難以識別。7、超敏反應:在接受利格列汀治療的患者中已有嚴重超敏反應的報告。這些反應包括速發過敏反應、血管性水腫和剝脫性面板疾病。這些反應發生於開始利格列汀治療後的前3個月內,一些報告出現在第一劑藥物用藥後。如果懷疑出現嚴重超敏反應,應停用本品,評估事件的其他潛在原因,並進行糖尿病的替代治療。在接受其他DPP-4抑制劑治療的患者中有神經性水腫的報道。因為尚不確定這部分患者在接受本品治療時是否也會有神經性水腫的傾向,因此這部分患者應慎用本品。8、維生素B12水平:在為期29周的二甲雙胍臨床對照試驗中,研究發現大約有7%使用二甲雙胍進行治療的患者其血清中維生素B12水平由原來的正常降低到正常水平之下,且無臨床症狀。這些降低可能是由於干擾了來自維生素B12內在因子複合物的維生素B12的吸收,然而,由於臨床試驗的持續時間較短(<1年)很少伴有貧血或神經系統表現。這種風險可能更多地是與患者長期使用二甲雙胍進行治療有關,且在上市後已有血液和神經系統不良反應的報告。當停用二甲雙胍或使用維生素B12補充劑後,維生素B12水平的降低似乎可被迅速逆轉。建議使用本品的患者每年檢測血液學引數,並對任何明顯異常進行適當的觀察和處理。某些個別患者(維生素B12或鈣的攝入或吸收不足者)似乎易於發生維生素B12低於正常水平。可對這些患者每2-3年進行一次血清維生素B12常規檢測。9、酒精攝入:已知酒精可增強二甲雙胍對乳酸代謝的影響。因此應警告患者在服用本品時不要過量攝入酒精。10、重度、致殘性關節痛:上市後已有在服用DPP-4抑制劑的患者中重度、致殘性關節痛的報告。啟動藥物治療後至症狀發作的時間從一天至數年不等。停藥後,患者症狀出現緩解。一部分患者在再次服用相同藥物或不同的DPP-4抑制劑時症狀復發。考慮到DPP-4抑制劑可能引起重度關節疼痛,適當的時候應該停藥。11、孕婦及哺乳期婦女用藥:(1)妊娠期:對於妊娠期婦女使用本品或其單一成分尚無充分良好的對照研究,有一些二甲雙胍的臨床資料表明妊娠期婦女在懷孕的頭三個月使用二甲雙胍不會增加主要畸形的風險。另外,二甲雙胍也不會增加圍產期併發症。然而,由於這些臨床資料不能排除產生危害的可能性,所以在妊娠期間只有當明顯需要時才能使用本品。在器官形成期間,給予臨床暴露相似劑量的本品不會使WistarHan大鼠致畸。在更高的母體中毒劑量(根據暴露為9倍和23倍的臨床劑量)時,複方製劑中的二甲雙胍成分可使胎兒肋骨和肩胛骨畸形的發生率升高。利格列汀在器官形成期間,當給予妊娠的WistarHan大鼠和喜馬拉雅兔分別高達240mg/kg和150mg/kg劑量的利格列汀時,不產生致畸性。根據暴露,這些劑量代表大鼠的臨床劑量的約943倍和兔臨床劑量的1943倍。從妊娠期的第6天至哺乳期的第21天,當給予根據暴露最大推薦人用劑量49倍的劑量時,在雌性WistarHan大鼠的後代中未發現功能、行為或生殖毒性。利格列汀在經口給藥後可穿過胎盤進入妊娠大鼠和兔的胎仔體內。鹽酸二甲雙胍已在兩個品系的大鼠及兔中對二甲雙胍對胚胎胎仔的影響進行了研究。當劑量高達600mg/kg或200mg/kg時,二甲雙胍分別對SpragueDawley大鼠和WistarHan大鼠無致畸性(分別為體表面積或暴露的2-3倍的臨床劑量)。在較高的母體中毒劑量時(根據暴露,9倍和23倍的臨床劑量),觀察發現WistarHan系大鼠的肋骨和肩胛骨的骨骼畸形的發生率升高。當劑量高達140mg/kg(類似於根據體表面積的臨床劑量)時,二甲雙胍對兔無致畸性。從妊娠期的第6天至哺乳期的第21天,給予雌性SpragueDawley大鼠劑量高達600mg/kg/d(根據體表面積,2倍的最大臨床劑量)的二甲雙胍,對於其後代的產前和產後發育無影響。二甲雙胍可穿過胎盤進入大鼠胎仔和人的胎兒體內。(2)哺乳期:未對本品中的組合成分進行哺乳期動物的研究。在對兩種單一成分進行的研究中,利格列汀和二甲雙胍均可經哺乳期大鼠的乳汁分泌。利格列汀是否經人乳分泌不詳。二甲雙胍在人乳汁中分泌的濃度低。由於哺乳期嬰兒可能存在潛在的低血糖症,應考慮藥物對母親的重要性來決定是停止哺乳還是停用藥物。12、兒童用藥:18歲以下兒童患者使用本品的安全性和有效性尚未確立。13、老年用藥:利格列汀極少經腎臟排洩;然而二甲雙胍則主要經腎臟排洩。考慮到隨著年齡的增長腎功能會降低,所以隨著年齡的增長應謹慎使用本品。利格列汀,15項利格列汀臨床試驗中有4040名2型糖尿病患者接受利格列汀5mg治療;1085(27%)名患者為65歲和65歲以上,而131(3%)名患者為75歲和75歲以上。這些患者中,有2566名入組12項雙盲安慰劑對照研究;591(23%)名患者為65歲和65歲以上,而82(3%)為75歲和75歲以上。研究發現,65歲和65歲以上患者與年輕患者相比,其整體安全性和有效性無差異。因此,對於老年人群不建議進行劑量調整。然而,利格列汀的臨床研究尚未確定老年患者和年輕患者在治療反應上的差異,不能將一些具有更高敏感性的老年患者排除。二甲雙胍,雖然在其他報道的臨床經驗中尚未確定老年患者和年輕患者之間的反應差異,在二甲雙胍對照臨床研究中也未納入足夠數量的老年患者以確定其反應是否與年輕患者之間存在差異。老年患者使用二甲雙胍的起始劑量和維持劑量應保守一些,因為這一人群可能存在潛在的腎功能降低。任何劑量調整都應依據對腎功能的仔細評價。14、藥物過量:在發生本品藥物過量時,聯絡毒物控制中心。根據患者口述的臨床狀況,採用常用的支援措施(例如,從胃腸道中除去未吸收的物質,進行臨床監測並制定支援治療措施)。透過血液透析或腹膜透析不太可能除去利格列汀。但在良好的血流動力學狀況下,二甲雙胍的清除經透析可高達170mL/min。因此對於懷疑使用本品過量的患者,進行血液透析對於除去蓄積的二甲雙胍可能產生一定的效果。(1)利格列汀:在健康受試者的對照臨床試驗中,單劑量高達600mg的利格列汀(相當於日推薦劑量的120倍)未產生劑量相關的臨床藥物不良反應。無人體使用超過600mg劑量的經驗。(2)二甲雙胍:曾發生過二甲雙胍過量,包括攝入的量超過50g。約有10%的病例報告發生了低血糖症,但未建立與二甲雙胍之間的因果關係。約有32%二甲雙胍過量的病例中報告發生了乳酸酸中毒。

藥物相互作用

1、與二甲雙胍的藥物相互作用:陽離子藥物透過腎小管分泌而消除的陽離子藥物(例如,阿米洛利,地高辛,嗎啡,普魯卡因胺,奎尼丁,奎寧,雷尼替丁,氨苯喋啶,甲氧苄啶,或萬古黴素)在理論上可能與二甲雙胍共同競爭腎小管轉運系統而發生相互作用。雖然這種相互作用還停留在理論上(除西咪替丁),對於正在使用經近端腎小管分泌系統排洩的陽離子藥物的患者,建議進行密切監測並對本品和/或干擾藥物的劑量進行調整。2、與利格列汀的藥物相互作用:P-糖蛋白和CYP3A4酶誘導劑利福平可降低利格列汀暴露,表明當與強P-糖蛋白誘導劑或CYP3A4誘導劑聯合應用時,利格列汀的療效可被降低。由於本品是利格列汀和二甲雙胍的固定劑量複合製劑,當有必要與強P-糖蛋白誘導劑或CYP3A4誘導劑合併使用時強烈建議使用替代治療(不含利格列汀)。3、影響血糖控制的藥物:使用某些藥物往往會產生高血糖症並使血糖失去控制。這些藥物包括噻嗪類和其他利尿劑,糖皮質激素,吩噻嗪類,甲狀腺藥物,雌激素,口服避孕藥,苯妥英,煙酸,擬交感神經藥,鈣通道阻斷劑和異煙肼。當給予本品的患者使用這些藥物時,應密切觀察患者以使其血糖能得到適當的控制。當使用本品的患者停用這些藥物時,應密切觀察患者是否有低血糖症。

藥理作用

1、利格列汀:利格列汀是二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑,DPP-4能夠降解腸促胰島素激素樣多肽-1(GLP-1)以及葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)。利格列汀能夠升高活化腸促胰島素激素的濃度,以葡萄糖依賴性的方式刺激胰島素釋放,升高迴圈中的高血糖素水平。這兩種腸促胰島素激素都參與了葡萄糖穩態的生理調節。一天中腸促胰島素分泌維持較低的基礎水平,進餐後立即升高。在葡萄糖水平正常或升高的條件下,GLP-1和GIP能增加胰腺β-細胞胰島素的生物合成和分泌。此外,GLP-1還能減少胰腺α細胞的高血糖素分泌,肝葡萄糖排出量減少。2、二甲雙胍:二甲雙胍是一類改善2型糖尿病患者糖耐量狀況的抗高血糖藥,不僅降低基礎血糖,也降低餐後血糖。可抑制肝糖原的異生,減少小腸吸收葡萄糖,並透過增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用,改善外周組織對胰島素的敏感性。二甲雙胍除特殊情況外,一般不會引起2型糖尿病患者和正常人發生低血糖,也不會導致高胰島素血癥。二甲雙胍治療雖可降低空腹胰島素水平和全天胰島素反應,但通常胰島素分泌沒有變化。

毒理作用

1、利格列汀:(1)遺傳毒性:利格列汀Ames試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和體內微核試驗結果均為陰性。生殖毒性:在大鼠生育力與早期胚胎髮育毒性試驗中,利格列汀劑量為10、30、240mg/kg(暴露量約為臨床劑量5mg/天的943倍),未見對早期胚胎髮育、交配、生育力以及受孕的不良影響。在胚胎胎仔發育毒性試驗中,大鼠和兔分別給予利格列汀30和150mg/kg(暴露量分別約為臨床劑量的49和1943倍),未見致畸性。大鼠和兔在引起母體毒性的劑量下,大鼠可見骨化延遲以及胚胎丟失增加(暴露量約為臨床劑量的1000倍),兔中可見胚胎吸收增加以及內臟和骨骼變異(暴露量約為臨床劑量的1943倍)。大鼠圍產期毒性試驗中,在引起母體毒性的劑量(暴露量大於臨床劑量的1000倍)下,可見幼仔體重降低,體格發育與行為發育延遲。在暴露量為臨床劑量的49倍時未見子代的功能、行為及生殖毒性。(2)致癌性:大鼠2年致癌性試驗中,利格列汀劑量為6、18和60mg/kg(高劑量暴露量約為臨床劑量的418倍),未見腫瘤發生率增加。小鼠2年致癌性試驗中,利格列汀劑量為8、25、80mg/kg,雄性動物與雌性動物在劑量分別高達80mg/kg或25mg/kg時(暴露量分別約為臨床劑量的35、270倍)未見腫瘤發生率增加,但雌性小鼠在劑量為80mg/kg(暴露量約為臨床劑量的215倍)時可見淋巴瘤發生率增加。2、二甲雙胍:(1)遺傳毒性:二甲雙胍Ames試驗、小鼠淋巴瘤細胞基因突變試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和小鼠體內微核試驗均呈陰性。生殖毒性:給予二甲雙胍600mg/kg/日,雄性和雌性大鼠的生育能力均未見影響,此劑量按體表面積計算大約相當於人類推薦每日最大用量的3倍。(2)致癌性:大鼠給予二甲雙胍900mg/kg/日104周,小鼠給予二甲雙胍1500mg/kg/日91周,按體表面積計算大約相當於人類所推薦的每日最大用量2000mg的4倍。小鼠和雄性大鼠未見腫瘤發生率增加,900mg/kg/日劑量下雌性大鼠可見良性泌尿系小息肉發生率增加。3、複方研究:大鼠口服給予利格列汀與二甲雙胍13周,劑量為利格列汀/二甲雙胍0/0、0.5/100、2/400、2/800、4/800、4/0、0/800mg/kg。結果:觀察到的利格列汀與二甲雙胍的相互作用是體重降低。NOAEL為0.5/100mg/kg,為人體最大推薦劑量(MRHD)的1.0/1.4倍。大鼠口服給予利格列汀與二甲雙胍胚胎-發育毒性試驗,劑量為利格列汀/二甲雙胍0/0、1/200、2.5/500、2.5/1000、5/1000、0/1000、5/0mg/kg,未見致畸作用,NOAEL為1/200mg/kg,為MRHD的1.5/3.3倍。

貯藏方法

密閉,不超過25℃儲存。請置於兒童不可觸及處。

有效期

36個月

附註

藥代動力學:健康受試者生物等效性研究的結果表明使用本品2.5mg/500mg、2.5mg/850mg和2.5mg/1000mg複方片劑,與聯合使用相應劑量的利格列汀和二甲雙胍單藥片劑存在生物等效。隨餐服用利格列汀2.5mg/鹽酸二甲雙胍1000mg固定劑量複方片劑未導致利格列汀的整體暴露產生變化。二甲雙胍的AUC無變化,但是二甲雙胍的血藥濃度平均峰值在隨餐服用時降低了18%。研究發現,在進食的情況下二甲雙胍的達峰時間推遲了2小時。這些變化不太可能具有臨床意義。1、吸收:利格列汀,利格列汀的絕對生物利用度約為30%。口服給藥後,利格列汀在較長的終末半衰期下(>100小時)其血藥濃度至少以雙相的方式降低,這與利格列汀和DPP-4的結合達到飽和有關。然而,長時間的消除不利於藥物的蓄積。利格列汀蓄積的有效半衰期由多劑量口服的利格列汀5mg決定,約為12小時。在每日給藥一次後,利格列汀5mg在第三劑時達到穩態血藥濃度,穩態時的Cmax和AUC與第一劑相比增加了1.3倍。在1-10mg的劑量範圍內,利格列汀的血漿AUC以不與劑量成比例的方式增加。利格列汀的藥代動力學在健康受試者和2型糖尿病患者中相似。二甲雙胍,鹽酸二甲雙胍500mg片劑在空腹狀態下的絕對生物利用度約為50%-60%。對單劑量口服二甲雙胍片劑500mg至1500mg,850mg至2550mg進行的研究表明隨著劑量的增加沒有與劑量成比例性,這是由於吸收的減少而不是消除的變化。2、分佈:利格列汀,健康受試者靜脈單劑量注射5mg利格列汀,達穩態時平均表觀分佈容積約為1110L,表明利格列汀廣泛分佈到組織中。利格列汀的血漿蛋白結合以濃度依賴性方式降低,從1nmol/L時約為99%降至≥30nmol/L時的75%至89%,表明隨著利格列汀濃度的增加,與DPP-4的結合已達到飽和。在高濃度時,DPP-4已完全飽和,70%-80%的利格列汀仍與血紅蛋白結合,而有20%-30%未在血漿中結合。血漿結合在腎或肝功能損害的患者中沒有變化。二甲雙胍,鹽酸二甲雙胍速釋片850mg單劑量口服給藥後,二甲雙胍的表觀分佈容積(V/F)平均為654±358L。與磺醯脲類藥物有超過90%與蛋白結合相比,二甲雙胍與血漿蛋白的結合可忽略不計。二甲雙胍最可能隨時間分佈到紅細胞中。在常用的臨床劑量和二甲雙胍片的給藥時間表下,二甲雙胍在24-48小時內達到穩態血藥濃度,且通常<1mcg/mL。在二甲雙胍的對照臨床試驗中,即使在最大劑量時二甲雙胍的最大血藥濃度不超過5mcg/mL。3、代謝:利格列汀,口服給藥後,大部分(約90%)利格列汀以原形排出,表明存在一小部分經次要途徑代謝排出。一小部分利格列汀在吸收後被代謝成為無藥理活性的代謝物,顯示了相對於利格列汀13.3%的穩態暴露。二甲雙胍健康受試者靜脈單劑量給藥研究表明,二甲雙胍從尿液中以原形排出,不經過肝臟代謝(在人體中未鑑別出代謝物)也不經膽汁排洩。4、排洩:利格列汀,健康受試者在[14C]利格列汀口服給藥後,在給藥後4天內,大約有85%的放射性成分透過肝腸系統(80%)或尿液(5%)消除。穩態時腎清除率約為70mL/min。二甲雙胍腎清除率約比肌酐清除率高3.5倍,表明腎小管分泌是二甲雙胍消除的主要途徑。口服給藥後,吸收的藥物大約有90%在24小時內經腎臟消除,血漿消除半衰期約6.2小時。在血液中消除半衰期約17.6小時,表明在紅細胞集塊中可能存在分佈。5、特殊人群:腎功能損害,尚未開展腎功能損害的患者在本品給藥後對利格列汀和二甲雙胍的藥代動力學表徵的研究。因為腎功能損害的患者禁用二甲雙胍,本品也禁用於腎功能損害的患者(如血肌酐≥1.5mg/dL[男性]或≥1.4mg/dL[女性],或肌酐清除率異常)。利格列汀,在穩態條件下,利格列汀在輕度腎功能損害的患者中的暴露與健康受試者相當。中度腎功能損害的患者在穩態條件下,與健康受試者相比,利格列汀的平均暴露增加(AUCτ,ss增加71%,Cmax增加46%)。這種增加與延長蓄積半衰期、終末半衰期或增加蓄積因子無關。經腎臟排洩的利格列汀低於給藥劑量的5%,不會受到腎功能降低的影響。重度腎功能損害的2型糖尿病患者,其穩態的暴露約比腎功能正常的2型糖尿病患者高40%(AUC增加42%,Cmax增加35%)。在兩組2型糖尿病患者中,經腎臟排洩的藥物均低於給藥劑量的7%。二甲雙胍,腎功能降低的患者(根據測定的肌酐清除率),二甲雙胍在血漿和血液中的半衰期延長,腎清除率與肌酐清除率成比例下降。6、肝功能損害:尚未開展肝功能損害的患者在本品給藥後對利格列汀和二甲雙胍的藥代動力學表徵的研究。然而,單用二甲雙胍的肝功能損害的患者與一些乳酸酸中毒的發生有關。因此,不建議肝功能損害的患者使用本品。利格列汀,輕度肝功能損害患者(Child-Pugh分級為A級)與健康受試者相比,利格列汀的穩態暴露(AUCτ,ss)約低25%,Cmax,ss約低36%。中度肝功能損害患者(Child-Pugh分級為B級)與健康受試者相比,利格列汀的AUCss約低14%,Cmax,ss約低8%。重度肝功能損害患者(Child-Pugh分級為C級)與健康受試者相比,根據AUC0-24利格列汀的暴露與健康受試者相當,Cmax較健康受試者約低23%。肝功能損害患者藥代動力學引數的減小不會導致DPP-4抑制的減少。鹽酸二甲雙胍,未對肝功能損害患者進行二甲雙胍的藥代動力學研究。

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