拉米夫定替諾福韋片 - 西藥

拉米夫定替诺福韦片，西药名。本品可以与其他抗反转录病毒药物联用，用于治疗18岁以上成人的HIV-1感染。

成分

本品為複方製劑，主要成份為拉米夫定和富馬酸替諾福韋二吡呋酯。

性狀

本品為薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色。

適應症

本品可以與其他抗反轉錄病毒藥物聯用，用於治療18歲以上成人的HIV-1感染。

規格

每片含拉米夫定300mg和富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg。

用法用量

1、本品應該在治療HIV感染方面有經驗的醫生指導下服用，2、成人：推薦劑量為口服，每天一次，一次一片。空腹或與食物同食，當需要停止使用本品中的任一組分或需要調整劑量時，建議使用拉米夫定和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的單方製劑替代本品。3、腎功能損傷患者：由於本品為複方製劑，無法進行劑量調整，因此不推薦腎功能不全（肌酐清除率小於50ml/min）的患者或終未期腎病需要血液透析的患者使用本品。這類患者建議使用拉米夫定和富馬酸替諾福韋二此呋酯的單方製劑替代本品。

不良反應

1、以下不良反應資訊部分源自於拉米夫定片和富馬酸替諾福韋二毗呋酯片臨床研究相關資料。說明書中的其它小節中，也對以下不良反應進行了討論：（1）乳酸酸中毒/伴有脂肪變性的重度肝腫大（參見【注意事項】）。（2）嚴重急性乙肝惡化（參見【注意事項】）。（3）HTV-1和HCV合併感染的患者出現肝功能失代償（參見【注意事項】）。（4）胰腺炎（參見【注意事項）。（5）新發作或惡化的腎損害（參見【注意事項】）。（6）骨影響（參見【注意事項】）。（7）免疫重建綜合徵（參見【注意事項】）。2、臨床試驗經驗：因為臨床試驗是在各種不同條件下進行的，在某種藥物的臨床試驗中所觀察到的不良反應發生率不能直接與另一種藥物臨床試驗中的發生率進行比較，且可能無法反映出實際觀察到的發生率。3、上市後經驗：在拉米夫定替諾福韋片的每個組分獲批後的使用過程中發現了以下不良反應。由於上市後反應是自發性報告，其來源的人群大小未知，所以無法可靠估計其發生頻率或建立其與藥物暴露之間的因果關係。選擇總結這些不良反應是因為它們的嚴重性、報告頻率或與拉米夫定和富馬酸替諾福韋二毗呋酯存在潛在的因果關係。拉米夫定：（1）全身：體內脂肪重新分佈/蓄積（參見【注意事項】）。（2）內分泌和代謝：高血糖一般異常：乏力。（3）血液和淋巴系統：貧血（包括純紅細胞再生障礙性貧血和嚴重貧血在治療中進展）。（4）肝臟和胰腺：乳酸性酸中毒和肝脂肪變性、治療後乙型肝炎惡化（參見【注意事項】）。（5）超敏反應：過敏反應、蕁麻疹。（6）肌肉骨骼：肌無力、磷酸肌酸激酶（CPK）升高、橫紋肌溶解。（7）面板：脫髮、瘙癢。富馬酸替諾福韋二吡呋酯：（1）免疫系統疾病：過敏反應（包括血管性水腫）。（2）代謝和營養疾病；乳酸性酸中毒、低鉀血癥、低磷點症。（3）呼吸、胸腔和縱膈疾病：呼吸困難。（4）胃腸道疾病：胸腺炎、澱粉酶升高、腹痛。（5）膽肝疾病，肝臟脂肪變性、肝炎、肝酶升高（穀草轉氨酶、谷內轉氨酶、Y谷醯轉肽酶最常見）。（6）面板和皮下組織疾病：皮疹。（7）肌肉骨骼和結締組識疾病：橫紋肌溶解證、骨軟化症（表現為骨痛可能導致骨折），肌無力、肌病。（8）腎和泌尿疾病：腎功能不全、急性腎衰、腎衰，急性腎小管壞死、Fancol綜合徵、近嘴腎小管病變、向質性腎炎（包括急性病例）、腎性保崩症、肌酐開高、蛋白尿、多尿。（9）全身性疾病與用藥部位狀況：無力。4、以下不良反應《已在上述身體系統標題下列出），可能由近端督小管病變引起：橫紋肌溶解症、骨軟化症。低鉀血癥。肌無力、肌病、低磷血癥。

禁忌

禁用於先前對本品中任何一種活性物質或賦形劑過敏的患者。

注意事項

1、乳酸性酸中毒/嚴重肝腫大伴脂肪變性：單獨使用核普類以物治療或聯用其它抗反轉錄病毒藥物治療時，曾有發生乳酸性酸中毒和嚴重肝腫大伴脂肪變性的報告，包括出現致死病例。任何患者的臨床或實驗室結果如果提示有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性（可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉氨酶沒有顯著升高），應當暫停本品治療。2、合併感染HTV-1與HBV的患者出現乙型肝炎嚴重急性惡化：治療後肝炎惡化：在開始抗反轉錄病毒治療之前，應對所有HIV1感染患者進行HBY檢測，停用抗HBV治療（包括拉米夫定和富馬酸普諾福韋二吡呋酶）可能與肝炎嚴重急性惡化有關。對合並感染HIBV但停用本品治療的患者，在停止治療後還要持續至少數月的嚴密監測（包括臨床及實驗室隨訪）。如果條件適當，可以准許患者重新開始抗HBV治療。當拉米夫定和富馬酸替若福韋二毗呋酯用於控制HIV感染的聯合治療時，也具有抗HIBY活性，但未有富馬酸替諾福韋二毗呋酯300mg和拉米夫定300mg聯用治療HBY的研究。本品不建議用於治療慢性HBV感染。3、與以干擾素和利巴韋林為基礎的治療方案聯用時有出現肝功能失代償的風險：體外研究顯示利巴韋林可以減少嘧定核昔類似物（如本品組分中拉米夫定）的磷酸化。雖然在HIV-1/ICV合井感染的患者中，利巴韋林與控米夫定聯用時未觀察到藥代動力學或藥效學相互作用（例如，HIV-1/HCV病毒學抑制的喪失）的證據（參見（藥代動力學），但HIV-1/HCV合井感染的思者接受抗反轉錄病毒治療聯合干擾素a（聯用或不聯用利巴韋林）時有發生肝功能失代償（部分甚至致命）。接受干擾素a（聯用或不聯用利巴韋林）聯合拉米夫定治療的惠者均應密切監測治療相關的毒性反應，特別是肝功能失代償。作為處理方法，應選擇停用拉米夫定。如果觀察到毒性加重（包括肝功能失代償），還應考慮減少或停用千擾素a和（或）利已書林。請參閱干擾素和利巴韋林的說明書。4、胰腺炎：對於兒童患者，既往有抗反轉錄病本該苷類藥物暴露史、有胰腺炎病史或有其他發生胰腺炎的危險因素。應謹慎使用拉米夫定（本品的組分之一）。如果臨床體徵、症狀或實驗室的異常提示有胰腺炎發生，應立即停用本品（參見【不良反應】）。5、新出現的或更嚴重的腎功能損害：富馬酸替諾福韋二毗呋酯（本品的組分之）主要透過腎臟清除。使用富馬酸替諾福韋二毗呋脂時，曾有其引起腎功能損害的報告，包括出現急性腎衰和Fanconi綜合徵（腎小管損傷伴嚴重低磷酸血癥）的病例（參見不良反應】）。建議在開始治療前以及使用富馬酸普諾福韋二吡呋酯治療期間臨床上適當時對所有患者進行評估肌酐清除率。對有腎功能不全風險的患者，在富馬酸替諾福韋二吡呋酯開始治療前評估肌醉清除率估算值、血清磷、尿糖和尿蛋白，並在富馬酸替諾福韋二毗呋磨治療期間定期重複評估這些指標。如果目前或近期曾使用過有腎毒性的製劑（例如大劑量或者多劑量非留體類抗炎藥【NSALDs】），應當避免使用本品治療（參見【藥物相互作用】）.具有腎功能不全危險因素、使用富馬酸替諾福韋二此呋酯病情穩定的HIV感染患者，曾有開始給予大劑量或者多劑量NSATDS後報告急性腎衰竭的病例。有些患者需要住院甚至是腎臟替代療法。如果需要，具有腎功能不全風險的患者可以考慮非留體類抗炎藥的替代藥品。骨痛持續存在或者加重、四肢痛、骨折和/或肌肉疼痛或者無力可能是近端腎小管病變的表現，應該立即評估風險惠者的腎功能。6、骨骼反應：（1）骨密度（BMD）：HIV-1感染成年患者的臨床試驗中，和對照藥物相比，富馬酸替諾福韋二吡呋酯的BMD下降的程度略高、骨代謝的生化標記物開高，提示骨轉換高於對照藥物。富馬酸替諾福韋二毗呋酯組受試者的血清甲狀旁腺激素水平和1，25維生素D水平也更高（參見【不良反應】）。（2）尚不明確富馬酸替諾褐韋二晚呋酯相關的BMID和生化標記物變化對骨骼長期健康和未來骨折風險的影響。在有病理性骨折病史或者有骨硬化症或骨流失風險的成人，應當考慮評估BMD儘管沒有對補充鈣和維生素D的作用進行研究，但這樣的補充可能對所有患者都有益。如果懷疑有骨異常，應當進行適當的會診。（3）礦化鐵險曾經報道過與使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯有關的骨軟化症病例，與近端腎小管病變有關，表現為骨痛或者四肢痛，並可能造成骨折（參見【不良反應】），近端腎小管病變病例也有關節痛、肌痛或者無力的報告。具有腎功能不全危險的患者，在服用含富馬酸蔣諾福書二吡呋酶的藥物治療期間，骨格或者肌肉症狀持續存在或者惡化，這時應該考慮綜發於近端腎小管病變的低離血癥和骨軟化症（參見【注意事項】）。7、免疫重建炎性綜合徵：接受抗反轉錄病毒聯合治療（包括拉米夫定和富馬酸替若福韋二毗呋陸）的HIV感染患者中，曾經報告過免疫重建綜合徵在抗反轉錄病毒聯合治療的初期，免疫系統應答的心者有可能對頑固性或殘餘的機會性感染（例如鳥結核分枝桿菌感染、鉅細胞病毒，肺孢子菌肺炎（PCP）成結核）產生炎症性應答，對此有必要更進步評價和治療。此外，曾有在免疫重建時發生自身免疫失調（例如格雷夫斯病、多肌炎和格林巴利綜合徵）的報告，然而，發病的時間更多樣化，也可能在開始治療後數個月內發生。8、早期病毒學研究失敗：HIV感染受試者中的臨床試驗證明，與包含兩種核苷進轉錄酶衝製劑和一種非核苷逆轉錄酶抑制劑成一種H蛋白酶抑制制的三聯藥物治行方案相比，某些只包含三種核苷類反轉錄酶抑制劑（NRTT）的藥物治療方案總體上效用性上弱，尤其應考慮到已有期病毒學失敗和高耐藥性的報告。因而應謹慎使用聯核苷治療方案。對使用三聯核苷類方案治療的患者，應仔細監測並考慮改進療法。9、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）孕婦風險概述：從抗逆轉錄病毒妊板（APR）專案中獲得的資料顯示，拉米夫定的總體出生缺陷風險與MtropolftanAtlntn先天缺陷專案（MACOP）參考人群的背景出生缺陷率（2.7％）沒有養異。妊娠家兔在器官發生期間接受拉米夫定經口給藥後（全身暴露量與推薦臨床劑量下的暴露量LAUC相似）可導致胚胎毒性。動物研究結果與人類妊娠登記中心的資料相關性不詳。在孕婦中沒有足夠的、具有良好對照的富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關研究。由於動物生殖研究並不總是能夠預測人類的反應，所以只有在明確需要的情況下才能在懷孕期間使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯。（2）資料：人類資料：拉來夫定：基於妊娠期間使用拉米夫定後產下活產兒的100多例（其中4300多例在妊娠早期用藥）APR前瞻性損告拉米夫定的總體出生缺陷風險與MACOP美國參考人群的背景出生缺陷風險（2.7％）沒有差異。在妊娠早期使用含拉來夫定的方案後，活產兒出生缺陷的發生率分別為3.1％（95％CI：2.6％-3.7％）。在南非進行了2項臨床試驗，研究拉米夫定在妊娠婦女體內的藥代動力學，該試驗在以下受試者中進行藥代動力學評估：接受150mg拉米夫定每日兩次且聯用齊多夫定的16例妊振36周女性：接受150m8拉米夫定每日兩次且聯用齊多夫定的10例妊娠38用女性：接受300mng拉米夫定每日兩次且未聯用其他抗逆轉錄病毒藥物的10例妊源38周女性。這些試驗的目的並非提供療效資訊，且不具各提供該資訊的效力。拉米夫定在妊娠婦女體內的藥代動力學特徵與非孕期的成人和產後婦女相似。拉米夫定在母體、新生兒和臍帶血清樣本中的濃度基本相似。在部分受試者中，於胎膜自然破裂後採集羊水樣本，結果證實拉米夫定可透過人體胎監。羊水中拉米夫定的濃度為相應母體血清濃度的2倍，範圍為1.22.5pg/ml（150mg.每日兩次）和2.1-5.2ug/ml（300mg，每日兩次）。動物資料拉來夫定：妊娠大鼠的研究表明，拉米夫定可經胎盤轉移至胎仔體內。妊娠大鼠和家免接受控米夫定經口給藥的生殖研究中，當給藥劑量下的血漿濃度的為推薦日劑量下人體桑露量的35倍時，在大鼠和家兔中沒有觀察到胎仔畸形證據，在與人體相似的暴露量下，於家免中觀察到早期胚胎致死跡象，但當大鼠暴露量為推薦日劑量下人體暴露量的35倍時，並未觀察到該作用。富馬酸普諾福韋二毗呋酯：在大鼠和家兔中進行了生殖研究，根據體表面積比較的劑量最高分別為人的14和19倍，結果顯示沒有證據表明因為替諾福韋造成生育力受損害或對胚胎有傷害。（3）哺乳：拉米夫定：拉米夫定可排洩到人乳中。從接受拉米夫定單療法的20位母親獲得的母乳樣品，每天兩次300mg（相當於本品中劑量的2倍），可以檢測到拉米夫定的濃度。沒有關於拉米夫定對母乳餵養嬰兒和對牛奶生產的影響資訊。富馬酸普諾福韋二毗呋酯：在產後第一週從5個HIV-1感染母親獲得的母乳樣品中顯示，普諾福韋以低水平在人乳中排洩，這種暴露對母乳餵養嬰兒的影響是未知的。富馬酸普諾福韋二吡呋酯對牛奶生產的影響尚不清楚。由於存在以下潛在可能：IHIV傳播（在HIV陰性嬰兒中）：2）形成病毒耐藥性（在HIV陽性嬰兒中）；3）母乳餵養嬰兒的不良反應類似於成年人，因此母親如果服用本品不要使用母乳餵養。10、兒童用藥：由於安全性和有效性的資料不足，本品不推薦用於18週歲以下的兒童和青少年。11、老年用藥：拉米夫定替諾福韋片的臨床試驗沒有入選足夠數量的年滿65歲及以上的受試者，無法判定他們的應答是否與較年輕的受試者的應答不同。一般而言，老年患者肝、腎、心功能下降，併發疾病或合併其他藥物治療的機率增加，服用本品時選擇劑量應當謹慎。12、藥物過量：（1）如果發生藥物過量，必須監測患者是否有毒性反應，井根據需要採用標準支援性治療。（2）拉來夫定對於拉米夫定過量沒有已知的具體治療方法。如果發生過量，應對其進行監測，並根據需採用標準的支援性治療。因為透過（4小時）血液透析、連續非臥床展展透析和自動腹膜進析可除去微量的拉來夫定，但連續血液進析是否會對過最服用拉米夫定有效目前還不清楚。（3）富馬酸普諾福韋二毗呋酯:對於高於治療劑展的富馬酸替若福韋二七呋酯的臨床經驗有限。普諾福韋能夠被血液透析有效清除，本取係數大的為54％室馬酸替諾福韋二吡呋酯300單次給藥後，一次4小時的血液透析大約能清除替諾福韋給藥劑量的10％。

藥物相互作用

1、影響腎功能的藥物：因為替諾福韋主要透過腎臟清除，所以拉米夫定替諾福韋片與能夠導致腎功能減低或與腎小管主動清除競爭的藥物合用，能夠使替諾福韋的血清濃度升高和/或使其他經將髒清除的藥物濃度增高，此類藥物包括但不限於西多福韋、阿昔洛韋、伐昔洛韋、更普洛韋、纈更昔洛韋、氨基糖苷類（例如慶大黴素）和大劑量或者多劑量的NSAIDs（參見【注意事項】）。2、HIV-1蛋白酶抑制劑：富馬酸替諾福韋二吡呋酯能夠降低阿扎那韋的AUC和Cmin（參見【藥代動力學】，與拉米夫定普諾福韋片合用時，建議阿扎那韋300mg與利托那書100mg同時給藥，富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應該僅與阿扎那韋聯用（沒有同時聯用利托那韋）。研究顯示洛匹那韋/利托那韋、阿扎那韋聯合利托那韋，地瑞那韋聯合利托那韋，會升高替諾福韋的濃度（參見【藥代動力學】）。接受拉米夫定替諾福韋片治療的患者，如果同時使用洛匹那韋/利托那韋、經利托那韋增強的阿扎那韋，或者經利托那韋增強的地瑞那韋，應該監測富馬酸替諾福韋二吡呋酯的相關不良事件。如果患如患者出現富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關不良事件，應當停用本品。3、丙型肝炎抗病毒藥物：富馬酸替諾福韋二吡呋酯（本品的組分之一）和索磷布韋/維帕他韋或來迪派韋/索磷布韋聯合用藥時，索磷布韋/維帕他韋或來迪派韋/索磷布韋會增加替諾福韋的暴露量（參見【藥代動力學】）。若患者合用本品和索磷布韋/維帕他韋時，應監測富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關的不良反應。若患者合用本品和來迪派韋/索磷布韋時，未使用HV-1蛋白酶抑制劑/利托那韋或HIV-1蛋白酶抑制劑/考比司他藥品組合，應監測富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關的不良反應，若患者合用本品和來迪派韋/索磷布韋時，使用了HIV-1蛋白酶抑制劑/利托那韋求HIV-1蛋白酶抑制劑/考比司他藥品組合，在此方案中替諾福韋濃度增加的安全性未得到確認，應考慮HCV成抗反轉錄病毒治療替代方案。若需要聯合用藥，則應監測富馬酸替諾福韋二吡呋酯的相關不良反應。4、有機陽離子轉送蛋白抑利藥物：拉米夫定（本品的組分之一）主要透過活性有機陽離子在尿中清除。應考慮拉米夫定與其它同時使用的藥物之間相互作用的可能性，尤其是清除的主要途徑都是透過有機陽離子轉運系統（如甲氧苄啶）在腎勝進行主動分泌的藥物（參見[藥代動力學]）。目前尚沒有相關研究資料。5、山梨醇：單劑量的拉米夫定和山梨醇聯合給藥會導致在拉米夫定暴露下山梨醇劑量依賴性減少。如果可能，避免將含有山梨醉的藥物和拉米夫定聯用（【參見藥代動力學】）。

藥理作用

1、拉米夫定是2’-脫氧-3’-硫代胞者左旋對映體，是一個雙脫氧核苷類似物。富馬酸替諾福韋二吡呋酯在體內轉變為普諾福韋，是一磷酸核苷（核苷酸）類似物。拉米夫定和普諾福韋在細胞內酶作用下磷酸化，分別形成拉米夫定三磷酸鹽和替諾福韋二磷酸鹽。2、拉米夫定三磷酸鹽和普諾福韋二磷酸鹽競爭性抑制HIV-1逆轉錄酶（RT），導致DNA鏈的終止。這兩種物質都有抗HIV-1、HIV-2以及乙肝病毒活性。

毒理作用

1、遺傳毒性：富馬酸替諾福韋二吡呋酯在體外小限淋巴試驗中能導致基因突變，在Ames試驗中結果為陰性。在一項體內小鼠微校試驗中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯對雄性小鼠試驗結果為陰性。拉米夫定在微生物致突變試驗和體外細胞轉化試驗中未顯示致突變活性，但在體外培養人淋巴細胞和小鼠淋巴瘤試驗中顯示出微要的致突變活性。大鼠經口給予拉米夫定2000mg/kg（藥濃度為HIV感染者推薦臨床劑量的35-45倍），未見明顯的遺傳毒性。2、生殖毒性：雄性大鼠在交配前連續28天、雌性大鼠在交配前15天到妊娠第7天連續經口給予相當於人用劑量10倍（以體表面積計算）的富馬酸替諾福韋吡呋酯，結果未見對生殖能力、交配行為和早期胚胎髮育產生影響，但在雌性大鼠中可見發情週期的改變。大鼠經口給予拉米夫定4000g/kg/天（血藥濃度約為人推薦劑量下血藥濃度的47-70倍），其生育力和離乳後仔代的存話、生長、發育未受明顯影響。免經口給子拉米夫定，血藥濃度約為人推薦劑量下血藥濃度的35倍，未表現出明顯的致畸作用。當兔血藥濃度與人推薦劑量下的血藥濃度相近時，可見早期胚胎死亡事升高，但大鼠血藥濃度約為人推薦劑量血藥濃度的35倍時未見此現象。對妊娠大鼠和兔的研究結果顯示，拉米夫定可以穿過胎盤進入胎仔體內。尚無拉米夫定用於妊娠婦女的充分和嚴格對照的臨床研究資料。哺乳期大鼠乳汁中拉米夫定濃度和其在血漿中的濃度相近。3、致癌性：在小鼠和大鼠中進行的富馬酸替諾福韋二吡呋酯長期經口給藥致癌性研究，暴露水平最高大約分別為人體HIV-1感染治療劑量下的16倍（小鼠）和5倍（大鼠）。雌性小鼠在高劑量下（暴露水平比人高16倍）肝臟腺瘤增加。大鼠最高暴露水平是人治療劑量5倍時，未見致癌性。拉米夫定大鼠和小鼠的長期致癌性試驗結果顯示，當暴露水平達到人暴露水平的10倍（小鼠）和158倍（大鼠）時未見明顯的致癌性。4、其它毒性：替諾福韋和富馬酸替諾福韋二吡呋酯在大鼠、犬和猴中進行的毒理試驗，劑量（暴露量）大於或等於6倍的人體暴露水平（以AUC計）時可見骨毒性。在猴中，骨毒性被診斷為骨軟化症，替諾福韋減量或停用後，骨軟化症呈現出可逆性。在大鼠和犬中，骨毒性表現為骨礦物質密度降低。骨毒性的機理尚不明確。在4種動物中發現了腎毒性的證據。在這些動物中，觀察到了不同程度的血清肌酐、尿素氮、糖尿、蛋白尿、磷酸鹽尿、和/或鈣尿增加以及血磷降低。這些毒性是在比人商2-20倍的暴露水平（以AUC計）下觀察到的。腎功能異常，尤其是磷酸鹽尿與骨毒性的相關性尚不明確。拉米夫定劑量最高達到2000mg/kg每日2次給藥6個月，大鼠能夠充分耐受。給藥相關的反應包括輕微的血液學變化（主要是紅細胞引數），臨床生化和尿生化指標變化、盲腸粘膜增生。無毒性反應劑量確定為450mg/kg/天，基於藥物暴露量比較，相當於人用劑量為16.9mg/kg/天。對於犬，雄性1500mg/kg/每日2次和雌性1000mg/kg/每日2次給藥12個月能夠耐受。給藥相關的變化包括所有劑量組的紅細胞計數下降，相關的MCV和MCH增加和高劑量組動物總白細胞、中性和淋巴細胞計數下降，但對骨髓未見細胞毒性。45mg/kg/天被確定為無毒性反應劑量，基於藥物暴露量比較，相當於人用劑量95mg/kg/天，

貯藏方法

遮光，密閉，在乾燥處儲存。

有效期

24個月